| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Plasma cell myeloma |
| Mieloma plasmacellulare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Plasma cell myeloma |
| Mieloma plasmacellulare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10035226 |
| E.1.2 | Term | Plasma cell myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the benefit of isatuximab (I) in combination with bortezomib (V), lenalidomide (R) and dexamethasone (d) in the prolongation of progression free survival (PFS) as compared with bortezomib, lenalidomide and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) not eligible for transplant. |
| Dimostrare il beneficio di isatuximab (I) in combinazione con bortezomib (V), lenalidomide (R) e desametasone (d) nel prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a bortezomib, lenalidomide e desametasone in pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) non idonei al trapianto. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate in both randomized arms: very good partial response (VGPR) or better rate as defined by the International Myeloma Working Group (IMWG) criteria, minimal residual disease (MRD) negativity rate in patients with complete response (CR) or VGPR, CR rate per IMWG criteria, time to progression (TTP) and overall by MRD status, PFS in MRD negative patients, duration of response (DOR) and overall by MRD status, time to first response (TT1R), time to best response (TTBR), PFS on next line of therapy (PFS2), overall survival (OS), overall response rate (ORR) per IMWG criteria (including crossover arm), safety (including crossover arm), and to assess disease-specific and generic health-related quality of life (HRQL)
- To determine the pharmacokinetic (PK) profile of isatuximab in combination with bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (excluding crossover arm)
- To evaluate the immunogenicity of isatuximab in patients receiving isatuximab (including crossover arm) |
-Valutare in entrambi bracci randomizzati: Risposta parziale molto buona(VGPR) o tasso di risp. migliore secondo criteri IMWG;Tasso di negativizzaz malattia minima residua (MRD) nei paz. con Risp. Completa(CR) o VGPR;tasso di CR secondo criteri IMWG; tempo alla progressione(TTP) globale e in base allo stato MRD;sopravvivenza libera da progressione(PFS) inpaz. MRD-neg;durata della risp.(DOR) globale in base allo stato MRD;tempo alla prima risp.(TT1R);tempo alla migliore risp.(TTBR);PFS nella linea terapeutica successiva(PFS2);sopravvivenza globale(OS);tasso di risp. globale(ORR) secondo criteri IMWG(incluso braccio cross-over);sicurezza (incluso braccio cross-over);qualità della vita correlata alla salute(HRQL)generica e specifica della malattia
-determ. il profilo di farmacocinetica(PK) di isatuximab in combinazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (escluso braccio cross-over);
-immunogenicità di isatuximab nei pazienti che ricevono isatuximab (incluso braccio cross-over) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Symptomatic multiple myeloma (International Myeloma Working Group (IMWG) criteria).
-Newly diagnosed multiple myeloma not eligible for transplant due to age (= 65 years) or patients < 65 years with comorbidities impacting possibility of transplant .
-Evidence of measurable disease.
-Written informed consent. |
Mieloma multiplo sintomatico (secondo la definizione dei criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG)).
- Pazienti di recente diagnosi non idonei al trapianto per età =65 anni oppure pazienti con età <65 anni con comorbidità che influenzano la possibilità di trapianto
-Evidenza di malattia misurabile.
-Consenso Informato scritto |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Age < 18 years.
-Prior treatment for multiple myeloma.
-Asymptomatic multiple myeloma.
-Any other prior or ongoing disease/health conditions incompatible with the study objectives.
-Organ function values not met.
-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ( PS) > 2.
-Hypersensitivity to the study medications.
-Pregnant, breastfeeding, or woman of child bearing potential unwilling to use recommended contraception methods.
-Male participants who disagree to follow the study contraceptive counseling. |
-Età <18 anni.
-Precedente terapia per myeloma multiplo.
-Mieloma multiplo asintomatico.
- Qualsiasi altra malattia o condizione clinica, precedenti o in corso, incompatibili con gli obiettivi dello studio
-Valori di funzione degli organi non soddisfatti
- ECOG PS >2
-Ipersensibilità ai farmaci in studio
- Donne in gravidanza, in fase di allattamento al seno, donne potenzialmente fertili non disposte a prevenire la gravidanza mediante l’uso dei metodi contraccettivi raccomandati
- Partecipanti di sesso maschile che non accettano di seguire le raccomandazioni per la contraccezione
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival (PFS): PFS defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of progression disease (PD) as determined by the independent review committee (IRC) or the date of death from any cause, whichever occurs first |
| L’endpoint primario è la PFS, definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data della prima documentazione di PD (come determinato dall’IRC) o alla data del decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale circostanza si verifichi per prima. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to approximately 60 months after the first patient in (FPI) or scheduled assessment |
| Approssimativamente fino a 60 mesi dopo il primo paziente in (FPI) o valutazione prevista |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Very good partial response (VGPR) or better rate: Proportion of patients with stringent complete response (sCR), CR and VGPR as assessed by the IRC using the International Myeloma Working Group (IMWG) criteria
2) Minimal residual disease (MRD) negativity rate: Proportion of patients for whom MRD measurement is negative
3) Complete response rate (CR): Proportion of patients with CR/sCR as assessed by the IRC using the IMWG criteria
4) Overall response rate (ORR): Proportion of patients with best overall response (BOR) recorded as sCR, CR, VGPR, or partial response (PR) as assessed by the IRC using the IMWG criteria
5) Time to progression (TTP): Defined as the time from randomization to date of first documentation of PD as assessed by the IRC using the IMWG criteria
6) Duration of response (DOR): Defined as the time from date of first IRC determined response to date of first IRC PD or death, whichever occurs first for patients achieving sCR, CR, VGPR, or PR
7) Time to first response (TT1R). Time from randomization to the first IRC determined response (PR or better) that is subsequently confirmed.
8) Time to best response (TTBR). Defined as the time from randomization to the date of first occurrence of IRC determined best response (PR or better) that is subsequently confirmed
9) PFS on next line of therapy (PFS2): Defined as the time from randomization to the date of first documentation of disease progression (as assessed by investigator) after initiation of further anti-myeloma treatment, or death from any cause, whichever occurs first.
10) PFS in MRD negative patients: Defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of PD or the date of death from any cause, whichever comes first in MRD negative patients.
11) Overall survival (OS): Defined as the time from the date of randomization to death from any cause
12) Adverse Events: Treatment-emergent adverse events/serious adverse events (TEAEs/SAEs) including infusion associated reactions (IARs), second primary malignancies, laboratory parameters, vital signs, weight, ECOG PS, and findings from physical examination
13) Assessment of PK parameter - Ctrough: Isatuximab: Pre-dose plasma isatuximab concentration (Ctrough)
14) Assessment of PK parameter - AUC: Isatuximab: Cumulative area under the plasma isatuximab concentration versus time curve (AUC)
15) Assessment of PK parameter - CL: satuximab: Clearance (CL) for linear non-specific elimination pathway
16) Immunogenicity: Levels of isatuximab anti-drug antibodies
17) Patient reported outcome (PRO): QLQ-C30: Disease-specific HRQL will be assessed using the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) core quality of life questionnaire (QLQ C30)
18) PRO: QLQ-MY20: Disease- and treatment-related quality of life will be assessed using the EORTC myeloma module (QLQ MY20) questionnaire
19) PRO: EQ-5D-5L: Health state utility and health status will be assessed using the European Quality of Life Group questionnaire with 5 dimensions and 5 levels per dimension (EQ 5D 5L) |
1) VGPR o tasso di risposta migliore, definito come la quota di pazienti con risposta completa stringente (sCR), CR e VGPR secondo la valutazione dell'IRC utilizzando i criteri dell'IMWG ( International Myeloma Working Group)
2) Tasso di negatività della MRD definito come la quota di pazienti per i quali la MRD è negativa
3) Tasso di CR, definito come la quota di pazienti con CR/sCR secondo la valutazione dell’IRC utilizzando i criteri dell’IMWG
4) ORR, definito come la quota di pazienti con migliore risposta globale (BOR) registrata come sCR, CR, VGPR o risposta parziale (PR) secondo la valutazione dell¿IRC utilizzando i criteri dell'IMWG
5) TTP, definito come l'intervallo di tempo dalla data della randomizzazione alla data della prima documentazione di PD (come stabilito dall'IRC utilizzando i criteri dell'IMWG)
6) DOR: definita come l’intervallo di tempo dalla data della prima risposta determinata dall'IRC alla data della prima PD determinata dall'IRC o al decesso, a seconda di quale circostanza si verifichi per prima. La durata della risposta sarà determinata solo per i pazienti che hanno raggiunto sCR, CR, VGPR o PR
7) TT1R, definito come il tempo dalla randomizzazione fino alla prima risposta (risposta parziale [PR] o migliore) determinata dal Comitato esaminatore indipendente (IRC), che viene successivamente confermata.
8) TTBR, definito come il tempo dalla randomizzazione fino alla data di prima occorrenza della risposta migliore (risposta parziale [PR] o migliore) determinata dal Comitato esaminatore indipendente (IRC) che sia successivamente confermata.
9) PFS2 definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla data della prima documentazione di progressione di malattia (così come valutata dallo sperimentatore) dopo l’inizio di un ulteriore trattamento antimieloma o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale circostanza si verifichi per prima
10) PFS definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data della prima documentazione di PD o alla data del decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale circostanza si verifichi per prima nei pazienti MRD-negativi
11) OS, definita come il tempo dalla data di randomizzazione al decesso per qualsiasi causa
12) Eventi avversi: eventi avversi emergenti dal trattamento/eventi avversi seri (TEAE/ SAE) (comprese le IAR e le seconde malignità primarie), parametri di laboratorio, segni vitali, peso, ECOG PS e valutazioni dell’esame obiettivo.
13) Valutazione dei parametri farmacocinetici (PK) - Ctrough: Concentrazione Plasmatica Pre-Dose di Isatuximab (Ctrough)
14) Valutazione dei parametri farmacocinetici (PK) - AUC: Isatuximab: Area sottesa alla curva Concentrazione Plasmatica di Isatuximab/Tempo
15) Valutazione dei parametri PK - CL: Isatuximab: Clearance (CL) per via di eliminazione lineare non-specifica
16) Immunogenicità: livelli di anticorpi anti-isatuximab
17) Esiti riferiti dal paziente (PRO): QLQ-C30: Sarà valutata l'HRQL specifica per la patologia utilizzando il questionario base sulla qualità della vita (QLQ-C30) dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC)
18) PRO: QLQ-MY20: La qualità di vita correlata alla malattia ed al trattamento sarà valutata utilizzando il modulo del questionario EORTC sulla qualità della vita per il mieloma (QLQ-MY20)
19) PRO: EQ-5D-5L: La componente relativa allo stato di salute e lo stato di salute saranno valutati utilizzando il questionario del Gruppo europeo per la qualità della vita con 5 dimensioni e 5 livelli per dimensione (EQ-5D-5L) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 10), 16), 17), 18), 19): Up to approximately 60 months after the FPI or scheduled assessment
9), 11): At 4 years after cutoff for primary PFS analysis
12): Up to 30 days after end of treatment (EOT) visit
13): Cycle 1 Day 8/Day 15/Day 29 (pre-dose) and Day 1 (pre-dose) of Cycle 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10 (Duration of each cycle for Cycles 1-4: 6 weeks; Duration of each cycle for Cycles 5-10: 4 weeks)
14) Cycle 1 Day 1 to Day 29
15) Cycle 1 Day 1 to Cycle 10 Day 1 (Duration of each cycle for Cycles 1-4: 6 weeks; Duration of each cycle for Cycles 5-10: 4 weeks) |
1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 10), 16), 17), 18), 19): Fino a circa 60 mesi dopo il FPI o valutazione pianificata
9), 11): A 4 anni dopo il cutoff per l'analisi primaria del PFS
12) Fino a 30 giorni dopo la visita di fine trattamento (EOT)
13) Ciclo 1 Giorno 8/giorno 15/ Giorno 29 (pre-dose) e Giorno 1 (pre-dose) dei cicli 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10 (Durata di ciascun ciclo per i cicli 1-4: 6 settimane; Durata di ciascun ciclo per i cicli 5-10: 4 settimane)
14) Ciclo 1 Giorno 1 fino a Giorno 29
15) Ciclo 1 Giorno 1 fino a Ciclo 10 Giorno 1 (Durata di ciascun ciclo per Cicli 1-4: 6 settimane; Durata di ciascun ciclo per Cicli 5-10: 4 settimane) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient health related outcome questionnaires |
| Risultati dei Questionari relativi allo stato di salute dei pazienti |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| China |
| Japan |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Lithuania |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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