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Clinical trials

The European Union Clinical Trials Register allows you to search for protocol and results information on:
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  • clinical trials conducted outside the EU / EEA that are linked to European paediatric-medicine development.
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    The EU Clinical Trials Register currently displays   36391   clinical trials with a EudraCT protocol, of which   5995   are clinical trials conducted with subjects less than 18 years old.
    The register also displays information on   18700   older paediatric trials (in scope of Article 45 of the Paediatric Regulation (EC) No 1901/2006).
     
    Examples: Cancer AND drug name. Pneumonia AND sponsor name.
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    Summary
    EudraCT Number:2017-002245-29
    Sponsor's Protocol Code Number:BB2121-MM-001
    National Competent Authority:Spain - AEMPS
    Clinical Trial Type:EEA CTA
    Trial Status:Ongoing
    Date on which this record was first entered in the EudraCT database:2017-12-21
    Trial results
    Index
    A. PROTOCOL INFORMATION
    B. SPONSOR INFORMATION
    C. APPLICANT IDENTIFICATION
    D. IMP IDENTIFICATION
    D.8 INFORMATION ON PLACEBO
    E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
    F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
    G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
    N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
    P. END OF TRIAL
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    A. Protocol Information
    A.1Member State ConcernedSpain - AEMPS
    A.2EudraCT number2017-002245-29
    A.3Full title of the trial
    A phase 2, multicenter study to determine the efficacy and safety of bb2121 in subjects with relapsed and refractory multiple myeloma
    ESTUDIO MULTICÉNTRICO, FASE II PARA DETERMINAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE BB2121 EN PACIENTES CON MIELOMA MÚLTIPLE EN RECAIDA Y REFRACTARIO
    A.3.1Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language
    A study to assess the safety of bb2121 in people who have Myeloma that is not responsive after treatment or who had Myeloma which has returned after a period of treatment.
    Estudio para evaluar la seguridad de bb2121 en personas que tienen un mieloma que no ha respondido al tratamiento o que han tenido un mieloma que ha reaparecido después de un periodo de tratamiento
    A.4.1Sponsor's protocol code numberBB2121-MM-001
    A.7Trial is part of a Paediatric Investigation Plan No
    A.8EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan
    B. Sponsor Information
    B.Sponsor: 1
    B.1.1Name of SponsorCelgene Corporation
    B.1.3.4CountryUnited States
    B.3.1 and B.3.2Status of the sponsorCommercial
    B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
    B.4.1Name of organisation providing supportCelgene Corporation
    B.4.2CountryUnited States
    B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
    B.5.1Name of organisationCelgene Corporation
    B.5.2Functional name of contact pointClinicalTrialDisclosure
    B.5.3 Address:
    B.5.3.1Street Address9225 Indian Creek Parkway, Suite 900
    B.5.3.2Town/ cityOverland Park, Kansas
    B.5.3.3Post code66210
    B.5.3.4CountryUnited States
    B.5.4Telephone number+1888260 1599
    B.5.5Fax number+1913266 0394
    B.5.6E-mailClinicalTrialDisclosure@celgene.com
    D. IMP Identification
    D.IMP: 1
    D.1.2 and D.1.3IMP RoleTest
    D.2 Status of the IMP to be used in the clinical trial
    D.2.1IMP to be used in the trial has a marketing authorisation No
    D.2.5The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community Yes
    D.2.5.1Orphan drug designation numberEU/3/17/1863
    D.3 Description of the IMP
    D.3.1Product nameAutologous T lymphocyte-enriched population of cells transduced with a lentiviral vector
    D.3.2Product code bb2121
    D.3.4Pharmaceutical form Solution for infusion
    D.3.4.1Specific paediatric formulation No
    D.3.7Routes of administration for this IMPIntravenous use
    D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
    D.3.8INN - Proposed INNAutologous CD3+ T Cells Expressing BCMA Chimeric Antigen Receptor
    D.3.9.2Current sponsor codebb2121
    D.3.10 Strength
    D.3.10.1Concentration unit Other
    D.3.10.2Concentration typeequal
    D.3.10.3Concentration number1
    D.3.11 The IMP contains an:
    D.3.11.1Active substance of chemical origin No
    D.3.11.2Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP) No
    The IMP is a:
    D.3.11.3Advanced Therapy IMP (ATIMP) Yes
    D.3.11.3.1Somatic cell therapy medicinal product No
    D.3.11.3.2Gene therapy medical product Yes
    D.3.11.3.3Tissue Engineered Product No
    D.3.11.3.4Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device) No
    D.3.11.3.5Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product Yes
    D.3.11.3.5.1CAT classification and reference numberEMA/758319/2016
    D.3.11.4Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy No
    D.3.11.5Radiopharmaceutical medicinal product No
    D.3.11.6Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum) Yes
    D.3.11.7Plasma derived medicinal product No
    D.3.11.8Extractive medicinal product No
    D.3.11.9Recombinant medicinal product Yes
    D.3.11.10Medicinal product containing genetically modified organisms Yes
    D.3.11.11Herbal medicinal product No
    D.3.11.12Homeopathic medicinal product No
    D.3.11.13Another type of medicinal product No
    D.8 Information on Placebo
    E. General Information on the Trial
    E.1 Medical condition or disease under investigation
    E.1.1Medical condition(s) being investigated
    Relapsed and Refractory Multiple Myeloma
    Mieloma múltiple recidivante y refractario
    E.1.1.1Medical condition in easily understood language
    Cancer of the bone marrow that recurs or is resistant to treatment
    Cáncer de la médula ósea que reaparece o es resistente al tratamiento
    E.1.1.2Therapeutic area Diseases [C] - Cancer [C04]
    MedDRA Classification
    E.1.2 Medical condition or disease under investigation
    E.1.2Version 20.0
    E.1.2Level LLT
    E.1.2Classification code 10067095
    E.1.2Term Multiple myeloma progression
    E.1.2System Organ Class 100000004864
    E.1.2 Medical condition or disease under investigation
    E.1.2Version 16.1
    E.1.2Level HLT
    E.1.2Classification code 10028229
    E.1.2Term Multiple myelomas
    E.1.2System Organ Class 100000004851
    E.1.3Condition being studied is a rare disease Yes
    E.2 Objective of the trial
    E.2.1Main objective of the trial
    To evaluate the efficacy, defined as overall response rate (ORR), of bb2121 in subjects with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM)
    Evaluar la eficacia, definida como la tasa de respuesta global (TRG), de bb2121 en sujetos con mieloma múltiple recidivante y refractario (MMRR)
    E.2.2Secondary objectives of the trial
    - Assess the safety of bb2121 in subjects with RRMM
    - Assess additional efficacy outcomes, including complete response (CR) rate, time to response (TTR), duration of response (DOR), progression-free survival (PFS), time to progression (TTP) and overall survival (OS)
    - Characterize the expansion of chimeric antigen receptor (CAR)+ Tcells in the peripheral blood and bone marrow by vector copy number(VCN)
    - Evaluate cytokine induction in the blood of subjects after infusion of bb2121
    - Evaluate the percentage of BCMA+ cells and levels of BCMA surface expression in bone marrow, and circulating soluble BCMA
    - Evaluate the development of an anti-CAR antibody response
    - Evaluate the proportion of subjects who attain MRD negative status by EuroFlow and/or NGS
    - Describe changes in health-related quality of life using European Organization for Research and Treatment of Cancer questionnaires[EORTC-QLQ-C30, EQ-5D-5L] and the European Quality of Life Multiple Myeloma Module(EORTC-QLQ-MY20)
    Evaluar los resultados de eficacia adicionales, como la tasa de respuesta completa (RC), el tiempo hasta la respuesta (THR), la duración de respuesta (DDR), la supervivencia libre de progresión (SLP), el tiempo hasta la progresión (THP) y la supervivencia global (SG), Evaluar la seguridad de bb2121 en sujetos con MMRR, Caracterizar la expansión de linfocitos T con receptores de antígenos quiméricos (CAR+) en la sangre periférica y en la médula ósea según el número de copias del vector (NCV), Evaluar la inducción de citocinas en la sangre de los sujetos tras la perfusión de bb2121, Evaluar el porcentaje de células que expresan el antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA+), los niveles de expresión de BCMA en superficie en la médula ósea y el nivel de BCMA soluble circulante , Evaluar el desarrollo de una respuesta de anticuerpos frente a CAR.
    E.2.3Trial contains a sub-study No
    E.3Principal inclusion criteria
    Eligibility is determined prior to leukapheresis. Subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study:
    1. Subject is ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF).
    2. Documented diagnosis of multiple myeloma
    - Must have received at least 3 prior MM treatment regimens. Note: induction with or without hematopoietic stem cell transplant and with or without maintenance therapy is considered a single regimen.
    - Must have undergone at least 2 consecutive cycles of treatment for each regimen, unless PD was the best response to the regimen.
    - Must have received a proteasome inhibitor, an immunomodulatory agent and an anti-CD38 antibody.
    - Must be refractory to the last treatment regimen. Refractory is defined as documented progressive disease during or within 60 days (measured from the last dose) of completing treatment with the last anti-myeloma drug regimen before study entry.
    3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1.
    4. Subjects must have measurable disease, including at least one of the criteria below:
    - Serum M-protein greater or equal to 1.0 g/dL
    - Urine M-protein greater or equal to 200 mg/24 h
    - Serum free light chain (FLC) assay: involved FLC level greater or equal to 10 mg/dL (100 mg/L) provided serum FLC ratio is abnormal
    - Bone marrow plasma cells > 30% of total bone marrow cells
    5. Recovery to Grade 1 or baseline of any non-hematologic toxicities due to prior treatments, excluding alopecia and Grade 2 neuropathy.
    6. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
    7. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements within this protocol as well as agrees to continued follow-up for up to 15 years as mandated by the regulatory guidelines for gene therapy trials.
    8. Females of childbearing potential (FCBP (see note 1 below)) must:
    - Have a negative pregnancy test as verified by the Investigator, one negative serum beta human chorionic gonadotropin [β-hCG] pregnancy test result at screening, prior to LD chemotherapy. This applies even if the subject practices true abstinence* from heterosexual contact.
    - Either commit to true abstinence* from heterosexual contact or agree to use, and be able to comply with, effective measures of contraception without interruption, from screening through 1 year following last bb2121 infusion. Contraception methods must include 1 highly effective and 1 additional effective (barrier) method of contraception from screening until at least 12 months following bb2121 infusion and until CAR T cells are no longer present by qPCR on two consecutive tests, whichever occurs last.
    - Agree to abstain from breastfeeding during study participation and for at least 1-year post-bb2121 infusion and until CAR T cells are no longer present by qPCR on two consecutive tests, whichever occurs last.

    Note 1: A female of childbearing potential is a female who: 1) has achieved menarche at some point, 2) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 3) has not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months (ie, has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months).

    Male subjects must:
    - Practice true abstinence* or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, even if he has undergone a successful vasectomy. Subjects will be followed from screening until at least 1 year following last bb2121 infusion and until CAR T cells are no longer present by qPCR on two consecutive tests, whichever occurs last.

    * True abstinence is acceptable when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
    La idoneidad para participar se determina antes de la leucocitaféresis. Para ser incluidos en el estudio, los sujetos deben satisfacer los siguientes criterios:
    1. Tener ≥ 18 años en el momento de firmar el documento de consentimiento informado (DCI).
    2. Tener un diagnóstico confirmado de mieloma múltiple.
    - Deben haber recibido, como mínimo, tres tratamientos previos para el MM. Nota: la inducción, con o sin trasplante de células madre hematopoyéticas y con o sin terapia de mantenimiento, se considera un único tratamiento.
    - Deben haber recibido, como mínimo, dos ciclos consecutivos de terapia en cada tratamiento, salvo que la progresión de la enfermedad haya sido la mejor respuesta al tratamiento.
    - Deben haber recibido un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38.
    - Deben haber presentado resistencia al último tratamiento. Por «resistencia» se entiende la progresión confirmada de la enfermedad en los 60 días siguientes (desde la última dosis) a la finalización de la terapia con el último tratamiento farmacológico para el mieloma antes de la incorporación al estudio.
    3. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
    4. Tener enfermedad mensurable, incluido al menos uno de los siguientes criterios:
    - Proteína M en suero mayor o igual a 1,0 g/dl
    - Proteína M en orina mayor o igual a 200 mg/24 horas
    - Ensayo de cadenas ligeras libres (CLL) en suero: nivel de CLL implicadas mayor o igual a 10 mg/dl (100 mg/l), siempre y cuando el cociente sérico de CLL sea anormal
    - Células plasmáticas de la médula ósea > 30 % del total de las células de la médula ósea
    5. Recuperación al grado 1 o al valor basal de todas las reacciones adversas no hemáticas causadas por tratamientos previos, incluida la alopecia y la neuropatía de grado 2.
    6. Comprender y firmar voluntariamente un DCI antes de someterse a cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
    7. Ser capaz y estar dispuesto a cumplir el calendario de visitas del estudio y los demás requisitos recogidos en este protocolo, así como aceptar someterse a un seguimiento continuado durante un plazo de hasta 15 años conforme a lo dispuesto en las directrices reglamentarias para los ensayos con terapias génicas.
    8. Las mujeres en edad fértil (MEF [véase la nota 1 más abajo]) deben:
    - Obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo verificado por el investigador, un resultado negativo en la prueba de embarazo de la gonadotropina coriónica humana β (hCG-β) en la selección, antes de recibir dosis bajas de quimioterapia. Esto es aplicable incluso si la paciente practica una abstinencia real* de relaciones sexuales heterosexuales.
    - Comprometerse a practicar una abstinencia real* de relaciones sexuales heterosexuales o aceptar usar (y ser capaz de hacerlo) métodos anticonceptivos eficaces de forma ininterrumpida desde la selección hasta que haya transcurrido un año desde la última infusión de bb2121. Los métodos anticonceptivos deben incluir un método anticonceptivo de gran eficacia y un método adicional eficaz (barrera) desde la selección hasta que hayan transcurrido, como mínimo, doce meses desde la última infusión de bb2121 y hasta que los linfocitos T CAR ya no estén presentes en su organismo, verificado mediante dos PCR cuantitativas, lo que ocurra más tarde.
    - Abstenerse de dar el pecho durante su participación en el estudio y, como mínimo, durante el año siguiente a la infusión de bb2121 y hasta que los linfocitos T CAR ya no estén presentes en su organismo, verificado mediante dos PCR cuantitativas, lo que ocurra más tarde.

    Nota 1: una mujer en edad fértil es una mujer que: 1) ha tenido la primera menstruación en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral o 3) no ha permanecido posmenopáusica de forma natural (la amenorrea secundaria a los tratamientos antineoplásicos no descarta la posibilidad de embarazo) durante 24 meses consecutivos como mínimo (es decir, ha menstruado en algún momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

    Los sujetos varones deben:
    - Practicar la abstinencia real* o aceptar usar un preservativo durante las relaciones sexuales con mujeres embarazadas o en edad fértil mientras participan en el estudio, incluso si se han sometido a una vasectomía con éxito. Se realizará un seguimiento de los sujetos desde la selección hasta que haya transcurrido, como mínimo, un año desde la última infusión de bb2121 y hasta que los linfocitos T CAR ya no estén presentes en su organismo, verificado mediante dos PCR cuantitativas, lo que ocurra más tarde.
    * La abstinencia real se considera aceptable si es coherente con el estilo de vida habitual preferido por el sujeto. La abstinencia periódica, (p. ej., métodos de Ogino, ovulación, sintotérmico o posovulación) y el coito interrumpido no se consideran métodos anticonceptivos aceptables.
    E.4Principal exclusion criteria
    The presence of any of the following will exclude a subject from enrollment:
    1. Subjects with known central nervous system involvement with myeloma.
    2. History or presence of clinically relevant central nervous system (CNS) pathology such as epilepsy, seizure, paresis, aphasia, stroke, subarachnoid hemorrhage or other CNS bleed, severe brain injuries, dementia, Parkinson's disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, or psychosis. (Note: this criterion does not apply to subjects undergoing retreatment unless Grade 4 neurotoxicity was observed following prior treatment with bb2121).
    3. Subjects with plasma cell leukemia, Waldenstrom's macroglobulinemia, POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes), or clinically significant amyloidosis.
    4. Subjects with solitary plasmacytomas or non-secretory myeloma without other evidence of measurable disease.
    5. Inadequate hepatic function defined by AST and/or ALT > 2.5 × upper limit of normal (ULN) and total bilirubin > 1.5 × ULN (unless due to Gilbert’s syndrome and direct bilirubin is ≤ 1.5 x ULN).
    6. Inadequate renal function defined by CrCl ≤ 45 ml/min using Cockcroft-Gault equation.
    7. International ratio (INR) or partial thromboplastin time (PTT) > 1.5 × ULN, or history of Grade ≥2 hemorrhage within 30 days, or subject requires ongoing treatment with chronic, therapeutic dosing of anti-coagulants (eg, warfarin, low molecular weight heparin, or Factor Xa inhibitors).
    8. Inadequate bone marrow function defined by absolute neutrophil count (ANC) < 1000 cells/mm3 in the absence of growth factor support (filgrastim within 7 days or peg-filgrastim within 14 days of screening) and platelet count < 50,000 mm3 in the absence of transfusion support (platelet transfusion within 7 days of screening).
    9. Echocardiogram or MUGA with left ventricular ejection fraction < 45%.
    10. Inadequate pulmonary function as defined as oxygen saturation (Sa02) < 92 % on room air.
    11. Ongoing treatment with chronic immunosuppressants (eg, cyclosporine or systemic steroids at any dose). Intermittent topical, inhaled or intranasal corticosteroids are allowed.
    12. Previous history of an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation or treatment with any gene therapy-based therapeutic for cancer or investigational cellular therapy for cancer or BCMA targeted therapy.
    13. Evidence of human immunodeficiency virus (HIV) infection.
    14. Seropositive for and with evidence of active viral infection with hepatitis B virus (HBV)
    - Subjects who are hepatitis B surface antigen (HBsAg) negative and HBV viral DNA negative are eligible
    - Subjects who had hepatitis B but have received an antiviral treatment and show non-detectable viral DNA for 6 months are eligible
    - Subjects who are seropositive because of hepatitis B virus vaccine are eligible
    - Subjects with known HBV infection should have undetectable HBV viral load and be maintained on anti-viral therapy to prevent HBV reactivation.
    15. Seropositive for and with active viral infection with hepatitis C virus (HCV)
    - Subjects who had hepatitis C but have received an antiviral treatment and show no detectable HCV viral RNA for 6 months are eligible.
    16. Subjects with a history of class III or IV congestive heart failure (CHF) or severe non-ischemic cardiomyopathy, unstable or poorly controlled angina, myocardial infarction, or ventricular arrhythmia within the previous 6 months prior to starting study treatment.
    17. Subjects with second malignancies in addition to myeloma if the second malignancy has required therapy in the last 3 years or is not in complete remission; exceptions to this criterion include successfully treated non-metastatic basal cell or squamous cell skin carcinoma, carcinoma in situ of the cervix, carcinoma in situ of the breast, or incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the TNM [tumor nodes, metastasis clinical staging system]) or prostate cancer that is curative.
    18. Subjects who are pregnant, or who intend to become pregnant during participation in the study.
    19. Subject with known hypersensitivity to any component of bb2121 product.
    20. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
    21. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
    22. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study.
    La presencia de alguno de los siguientes factores excluirá al sujeto de la participación en el estudio: 1. Afectación conocida del sistema nervioso central por el mieloma. 2. Antecedentes o presencia de una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, ictus, hemorragia subaracnoidea u otro sangrado en el SNC, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, trastorno mental orgánico o psicosis. (Nota: este criterio no se aplica a los sujetos que estén repitiendo el tratamiento, a menos que se haya observado neurotoxicidad de grado 4 tras el tratamiento anterior con bb2121). 3. Leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatía, visceromegalia, endocrinopatía, proteína M y alteraciones cutáneas) o amiloidosis clínicamente significativa. 4. Plasmocitomas únicos o mieloma no secretor sin otros indicios de enfermedad mensurable. 5. Insuficiencia hepática, definida como una AST y/o ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y una bilirrubina total > 1,5 veces el LSN (a menos que se deban al síndrome de Gilbert y la bilirrubina directa sea ≤ 1,5 veces el LSN). 6. Insuficiencia renal, definida como un ClCr ≤ 45 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault. 7. Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (TTP) > 1,5 veces el LSN, o antecedentes de hemorragia de grado ≥ 2 en los 30 días previos, o necesidad de tratamiento continuado con administración terapéutica crónica de anticoagulantes (p. ej., warfarina, heparina de bajo peso molecular o inhibidores del factor Xa). 8. Insuficiencia medular, definida con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000 células/mm3 en ausencia de un tratamiento con factor de crecimiento (filgrastim en los 7 días o pegfilgrastim en los 14 días anteriores a la selección) y cifra de plaquetas < 50 000 mm3 en ausencia de una transfusión (transfusión de plaquetas en los 7 días anteriores a la selección).9. Ecocardiografía o MUGA con fracción de expulsión del ventrículo izquierdo < 45 %.10. Insuficiencia pulmonar definida como una saturación de oxígeno (SaO2) < 92 % con aire ambiental. 11. Tratamiento continuado con inmunodepresores crónicos (p. ej., ciclosporina o corticoesteroides sistémicos en cualquier dosis). Están permitidos los corticoesteroides tópicos, inhalados o intranasales intermitentes. 12. Antecedentes de alotrasplante de células madre hematopoyéticas o tratamiento con cualquier medicamento antineoplásico basado en la genoterapia o terapia antineoplásica celular en investigación o terapia dirigida contra el BCMA. 13. Signos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 14. Seropositividad y signos de infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB).
    - Son aptos para participar los sujetos con resultado negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (AgHBs) y para el ADN vírico del VHB.
    - Son aptos para participar los sujetos que hayan padecido hepatitis B pero hayan recibido tratamiento antivírico y no presenten ADN vírico detectable durante 6 meses.
    - Son aptos para participar los sujetos que presenten seropositividad debido a la vacuna contra el virus de la hepatitis B.
    - Los sujetos con infección conocida por el VHB deben tener una carga vírica del VHB indetectable y recibir un tratamiento antivírico sostenido para evitar la reactivación del VHB. 15. Seropositividad e infección vírica activa por el virus de la hepatitis C (VHC).
    - Son aptos para participar los sujetos que hayan padecido hepatitis C pero hayan recibido tratamiento antivírico y no presenten ARN vírico detectable durante 6 meses. 16. Antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) de clase III o IV o cardiomiopatía no isquémica grave, angina inestable o mal controlada, infarto de miocardio o arritmia ventricular en los 6 meses anteriores al inicio de la administración del tratamiento del estudio. 17. Neoplasias malignas secundarias, además del mieloma, si la segunda neoplasia maligna ha requerido tratamiento en los 3 últimos años o no ha remitido por completo; las excepciones a este criterio son el carcinoma cutáneo basocelular o epidermoide no metastásico tratado satisfactoriamente, el carcinoma cervicouterino localizado, el carcinoma de mama localizado o el hallazgo histológico fortuito de cáncer de próstata (T1a o T1b de acuerdo con el sistema de estadificación clínica TNM [tumor, ganglios y metástasis]) o cáncer de próstata curable. 18. Mujeres embarazadas o que tengan intención de quedarse embarazadas durante su participación en el estudio. 19. Hipersensibilidad conocida a algún componente del producto de bb2121. 20. Cualquier afección médica, anomalía en los análisis clínicos o enfermedad psiquiátrica significativas que impediría que el sujeto participase en el estudio.
    E.5 End points
    E.5.1Primary end point(s)
    Overall Response Rate (ORR):
    Percentage of subjects who achieved partial response (PR) or better according to IMWG Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma (Kumar, 2016) as assessed by an independent response committee (IRC)
    Tasa de respuesta global (TRG):
    Porcentaje de sujetos que obtengan una respuesta parcial (RP) o mejor, de conformidad con los criterios de respuesta uniforme para el mieloma múltiple del IMWG (Kumar, 2016) evaluados por un comité independiente de evaluación de la respuesta (CIEV)
    E.5.1.1Timepoint(s) of evaluation of this end point
    When all bb2121 treated subjects have completed a
    minimum of 6 months of post bb2121 infusion follow up. An updated analysis will be performed following a minimum of 24 months of post bb2121 infusion follow up and additional ad hoc analyses will be performed as appropriate.
    Cuando todos los sujetos tratados con bb2121 hayan finalizado un
    seguimiento mínimo de 6 meses tras la infusión de bb2121. Se realizará un análisis actualizado al finalizar un seguimiento mínimo de 24 meses tras la infusión de bb2121 y análisis especiales adicionales como corresponda.
    E.5.2Secondary end point(s)
    *Key Secondary
    - Complete Response (CR) Rate:
    Percentage of subjects who achieved CR or sCR according to IMWG Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma (Kumar, 2016) as assessed by an IRC

    *Other Secondary
    - Time to Response: Time from first bb2121 infusion to first documentation of response
    - Duration of Response (DOR): Time from first response to disease progression or death from any cause, whichever occurs first
    - Progression-free Survival (PFS): Time from first bb2121 infusion to first documentation of progressive disease (PD), or death due to any cause, whichever occurs first
    - Time to Progression (TTP): Time from first bb2121 infusion to first documentation of PD
    - Overall Survival (OS): Time from first bb2121 infusion to time of death due to any cause
    - Safety: Type, frequency, and severity of adverse events (AEs), adverse events of special interest (AESI), serious adverse events (SAEs), cytokine release syndrome, neurotoxicity, infection and laboratory abnormalities
    - PK: Maximum peak in bb2121 chimeric antigen receptor (CAR) T CD3+ cells (Cmax), time to peak of bb2121 CAR T CD3+ cells (Tmax), area under the curve of CAR T CD3+ cells (AUC), including maximum expansion and duration of persistence of bb2121 CD3+ cells
    - Biomarker: Evaluate cytokine induction in the blood of subjects after infusion of bb2121
    - Biomarker: Evaluate the percentage and level of expression of BCMA+ plasma cells in the bone marrow by flow cytometry, as well as the level of circulating soluble BCMA
    - Immunogenicity: Evaluate the development of an anti-CAR antibody response
    - Minimal Residual Disease (MRD): Proportion of MRD evaluable subjects that are MRD negative (defined at a minimum of 1 in 105 nucleated cells) using flow cytometry (EuroFlow) and/or next generation sequencing (NGS)
    - Health Related Quality of Life (HRQoL): Subject-reported outcomes as measured by EORTC-QLQC30, EQ-5D-5L and EORTC-QLQ-MY20.
    * Criterios secundarios clave
    - Tasa de respuesta completa (RC):
    Porcentaje de sujetos que obtuvieron una RC o RCr de conformidad con los criterios de respuesta uniforme para el mieloma múltiple del IMWG (Kumar, 2016) evaluados por un CIEV

    * Otros criterios secundarios
    - Tiempo hasta la respuesta: Tiempo transcurrido desde la primera infusión de bb2121 hasta que se verifica por primera vez una respuesta
    - Duración de la respuesta (DR): Tiempo transcurrido desde la primera respuesta hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero
    - Supervivencia sin progresión (SSP): Tiempo transcurrido desde la primera infusión de bb2121 hasta que se verifica por primera vez la progresión de la enfermedad (PE) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero
    - Tiempo hasta la progresión (ThP): Tiempo transcurrido desde la primera infusión de bb2121 hasta que se verifica por primera vez la PE
    - Supervivencia global (SG): Tiempo transcurrido desde la primera infusión de bb2121 hasta el momento de la muerte por cualquier causa
    - Seguridad: Tipo, frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos de especial interés (AAEI), acontecimientos adversos graves (AAG), síndrome de liberación de citocinas, neurotoxicidad, infección y anomalías en los análisis clínicos
    - FC: Concentración máxima de linfocitos T CD3+ con receptor de antígeno quimérico (CAR) bb2121 (Cmáx), tiempo hasta la concentración máxima de linfocitos T CAR CD3+ bb2121 (Tmáx), área bajo la curva de los linfocitos T CAR CD3+ (ABC), incluidas la expansión máxima y la duración de la persistencia de los linfocitos CD3+ bb2121
    - Biomarcador: Evaluar la inducción de citocinas en la sangre de los sujetos tras la infusión de bb2121
    - Biomarcador: Evaluar el porcentaje y el nivel de expresión de las células plasmáticas BCMA+ en la médula ósea mediante una citometría de flujo, así como la concentración de BCMA soluble circulante
    - Inmunogenia: Evaluar la aparición de una respuesta de anticuerpos anti-CAR
    - Enfermedad mínima residual (EMR): Proporción de sujetos evaluables para la EMR sin EMR (definida como un mínimo de 1 de 105 células nucleadas) mediante una citometría de flujo (EuroFlow) y/o secuenciación de nueva generación (NGS)
    - Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS): Los resultados comunicados por el sujeto se evalúan mediante los cuestionarios EORTC-QLQC30, EQ-5D-5L y EORTC-QLQ-MY20.
    E.5.2.1Timepoint(s) of evaluation of this end point
    When all bb2121 treated subjects have completed a minimum of 6 months of post bb2121 infusion follow up. An updated analysis will be performed following a minimum of 24 months of post bb2121 infusion follow up and additional ad hoc analyses will be performed as appropriate.
    Cuando todos los sujetos tratados con bb2121 hayan finalizado un seguimiento mínimo de 6 meses tras la infusión de bb2121. Se realizará un análisis actualizado al finalizar un seguimiento mínimo de 24 meses tras la infusión de bb2121 y análisis especiales adicionales como corresponda.
    E.6 and E.7 Scope of the trial
    E.6Scope of the trial
    E.6.1Diagnosis No
    E.6.2Prophylaxis No
    E.6.3Therapy Yes
    E.6.4Safety Yes
    E.6.5Efficacy Yes
    E.6.6Pharmacokinetic Yes
    E.6.7Pharmacodynamic Yes
    E.6.8Bioequivalence No
    E.6.9Dose response No
    E.6.10Pharmacogenetic No
    E.6.11Pharmacogenomic Yes
    E.6.12Pharmacoeconomic Yes
    E.6.13Others No
    E.7Trial type and phase
    E.7.1Human pharmacology (Phase I) No
    E.7.1.1First administration to humans No
    E.7.1.2Bioequivalence study No
    E.7.1.3Other No
    E.7.1.3.1Other trial type description
    E.7.2Therapeutic exploratory (Phase II) Yes
    E.7.3Therapeutic confirmatory (Phase III) No
    E.7.4Therapeutic use (Phase IV) No
    E.8 Design of the trial
    E.8.1Controlled No
    E.8.1.1Randomised No
    E.8.1.2Open Yes
    E.8.1.3Single blind No
    E.8.1.4Double blind No
    E.8.1.5Parallel group No
    E.8.1.6Cross over No
    E.8.1.7Other No
    E.8.2 Comparator of controlled trial
    E.8.2.1Other medicinal product(s) No
    E.8.2.2Placebo No
    E.8.2.3Other No
    E.8.2.4Number of treatment arms in the trial1
    E.8.3 The trial involves single site in the Member State concerned No
    E.8.4 The trial involves multiple sites in the Member State concerned Yes
    E.8.4.1Number of sites anticipated in Member State concerned2
    E.8.5The trial involves multiple Member States Yes
    E.8.5.1Number of sites anticipated in the EEA9
    E.8.6 Trial involving sites outside the EEA
    E.8.6.1Trial being conducted both within and outside the EEA Yes
    E.8.6.2Trial being conducted completely outside of the EEA No
    E.8.6.3If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned
    Belgium
    Canada
    France
    Germany
    Italy
    Spain
    United States
    E.8.7Trial has a data monitoring committee Yes
    E.8.8 Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial
    The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last
    subject to complete the post-treatment follow-up, or the date of receipt
    of the last data point from the last subject that is required for primary,
    secondary and/or exploratory analysis, as pre-specified in the protocol,
    whichever is the later date.
    El final del ensayo se define como la fecha de la última visita del último sujeto en finalizar el seguimiento postratamiento, o como la fecha de recepción del último dato del último sujeto necesario para el análisis principal, secundario y/o explorador, de la forma previamente especificada en el protocolo, lo que sea posterior.
    E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial
    E.8.9.1In the Member State concerned years4
    E.8.9.1In the Member State concerned months0
    E.8.9.1In the Member State concerned days0
    E.8.9.2In all countries concerned by the trial years4
    E.8.9.2In all countries concerned by the trial months0
    E.8.9.2In all countries concerned by the trial days0
    F. Population of Trial Subjects
    F.1 Age Range
    F.1.1Trial has subjects under 18 No
    F.1.1.1In Utero No
    F.1.1.2Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks) No
    F.1.1.3Newborns (0-27 days) No
    F.1.1.4Infants and toddlers (28 days-23 months) No
    F.1.1.5Children (2-11years) No
    F.1.1.6Adolescents (12-17 years) No
    F.1.2Adults (18-64 years) Yes
    F.1.2.1Number of subjects for this age range: 56
    F.1.3Elderly (>=65 years) Yes
    F.1.3.1Number of subjects for this age range: 38
    F.2 Gender
    F.2.1Female Yes
    F.2.2Male Yes
    F.3 Group of trial subjects
    F.3.1Healthy volunteers No
    F.3.2Patients Yes
    F.3.3Specific vulnerable populations Yes
    F.3.3.1Women of childbearing potential not using contraception No
    F.3.3.2Women of child-bearing potential using contraception Yes
    F.3.3.3Pregnant women No
    F.3.3.4Nursing women No
    F.3.3.5Emergency situation No
    F.3.3.6Subjects incapable of giving consent personally No
    F.3.3.7Others No
    F.4 Planned number of subjects to be included
    F.4.1In the member state10
    F.4.2 For a multinational trial
    F.4.2.1In the EEA 45
    F.4.2.2In the whole clinical trial 94
    F.5 Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)
    Because this protocol involves gene transfer, long-term follow-up for lentiviral vector safety will be followed under a separate LTFU protocol, for up to 15 years after bb2121 infusion. Subjects will be followed on the current protocol for myeloma response and disease status for a minimum of 24-months post bb2121 infusion or until documented PD, whichever is longer (or minimum of 6 months for subjects retreated with a second bb2121 infusion). Further details are provided in the protocol.
    Seguim a largo plazo para comprobar la seguridad del vector lentivírico conforme a un protocolo de SLP independiente durante un plazo de hasta 15 años tras la infusión de bb2121. Seguim. de los pacientes en el protocolo actual para determinar la respuesta del mieloma y el estado de la enfermedad durante 24 meses mínimo tras la infusión de bb2121o hasta que se verifique la PE, el plazo que sea mayor (o de un mínimo de 6 meses en el caso de los pacientes que reciban una segunda infusión de bb2121)
    G. Investigator Networks to be involved in the Trial
    N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned
    N.Competent Authority Decision Authorised
    N.Date of Competent Authority Decision2018-01-30
    N.Ethics Committee Opinion of the trial applicationFavourable
    N.Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion
    N.Date of Ethics Committee Opinion2018-01-29
    P. End of Trial
    P.End of Trial StatusOngoing
    EU Clinical Trials Register Service Desk: https://servicedesk.ema.europa.eu
    European Medicines Agency © 1995-2020 | Domenico Scarlattilaan 6, 1083 HS Amsterdam, The Netherlands
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