| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| The study aims to evaluate the activity of cisplatin based neoadjuvant chemotherapy compared with the combination of durvalumab and tremelimumab to T2-T4a bladder cancer patients according to the pro-inflammatory signature. |
| El estudio tiene como objetivo evaluar la actividad de la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino en comparación con la combinación de durvalumab y tremelimumab con pacientes con cáncer de vejiga T2-T4a según la firma proinflamatoria. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| The study aims to evaluate the activity of cisplatin based neoadjuvant chemotherapy |
| El estudio tiene como objetivo evaluar la actividad de la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005003 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the antitumor activity measured as pT0 rate of durvalumab plus tremelimumab in comparison with the activity shown by standard chemo-based approach in selected patients with locally advanced urothelial bladder tumors with a pro-inflammatory composite biomarker selection. |
| Evaluar la actividad antitumoral medida como tasa pT0 de durvalumab más tremelimumab en comparación con la actividad mostrada por el abordaje estándar basado en la quimioterapia en pacientes seleccionados con urotelio localmente avanzado tumores de vejiga con una selección de biomarcadores compuestos proinflamatorios. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the antitumor activity measured as pT0 rate of standard chemo-based approach in selected patients with locally advanced urothelial tumors lacking a pro-inflammatory composite biomarker.
- To assess the difference in Objective Response Rate according to RECIST v1.1 criteria.
- To assess the difference in Disease Free Survival of durvalumab plus tremelimumab in comparison with standard chemo-based approach in selected patients with locally advanced urothelial bladder cancer tumors with a pro-inflammatory composite biomarker selection.
- To assess the difference in Overall Survival of durvalumab plus tremelimumab in comparison with standard chemo-based approach in selected patients with locally advanced urothelial bladder cancer tumors with a pro-inflammatory composite biomarker selection.
- To compare the toxicity among patients treated with durvalumab plus tremelimumab in comparison with those treated with standard chemo-based approach. |
- Evaluar la actividad antitumoral medida como tasa pT0 del abordaje estándar basado en la quimioterapia en pacientes seleccionados con tumores uroteliales localmente avanzados
- Evaluar la diferencia en la tasa de respuesta objetiva según los criterios RECIST v1.1 de durvalumab más tremelimumab en comparación con el abordaje estándar basado en la quimioterapia.
- Evaluar la diferencia en la supervivencia sin enfermedad de durvalumab más tremelimumab en comparación con el abordaje estándar basado en la quimioterapia.
- Evaluar la diferencia en la supervivencia global de durvalumab más tremelimumab en comparación con el abordaje estándar.
- Comparar la toxicidad entre pacientes tratados con durvalumab más tremelimumab en comparación con aquellos tratados con abordaje estándar basado en la quimioterapia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
- To evaluate candidate biomarkers of response to durvalumab in combination with tremelimumab in peripheral blood and tumor biopsy specimens that may prospectively identify subjects most likely to respond to treatment.
- To assess the changes in biomarker expression in pre-treatment and post-treatment tumor samples of patients treated with combination immunotherapy vs. combination chemotherapy. |
- Evaluar biomarcadores candidatos de la respuesta a durvalumab en combinación con tremelimumab en sangre periférica y muestras de biopsia tumoral que pueden identificar prospectivamente a los sujetos con mayor probabilidad de responder al tratamiento.
- Evaluar los cambios en la expresión de biomarcadores en muestras tumorales antes y después del tratamiento de pacientes tratados con inmunoterapia combinada versus quimioterapia combinada. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1 Male and female subjects; age ≥ 18 years at the time of study entry.
2 Subjects must provide written informed consent prior to performance of any protocol-related procedures, including screening evaluations and must be willing to comply with treatment and follow up. Informed consent may be obtained prior to start of the 28-day screening window.
3 Subjects must have histologic documentation of transitional cell carcinoma of the urothelium (including the urinary bladder, ureter, urethra and renal pelvis) of the urinary tract (cystoscopy and biopsy or positive cytology).
4 Patients must have confirmed cT2-T4 N0-1 M0 (TNM classification).
5 Archival tumour samples for biomarker research in formalin-fixed and paraffin-embedded blocks.
6 Body weight >30kg
7 ECOG performance status of 0 or 1.
8 Life expectancy of at least 12 weeks
9 Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L); Platelets ≥100,000/mm3 (≥ 100 GI/L); Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
10 Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 x upper limit of normal unless liver metastases are present, in which case it must be ≤5x ULN; Total bilirubin ≤ 1.5 × the upper limit of normal. For subjects with Gilbert’s disease ≤ 3 mg/dL (≤ 51.3 μmol/L).
11 Calculated CrCl or 24-hour urine CrCl>40 mL/min or Calculated creatinine clearance CL>40 mL/min by the Cockcroft-Gault formula (Cockcroft and Gault 1976) or by 24-hour urine collection for determination of creatinine clearance
12 Fasting serum triglycerides ≤ 2.5 × upper limit of normal AND total cholesterol ≤ 300 mg/dL (≤ 7.75 mmol/L). Lipid-lowering medication is allowed.
13 HbA1c ≤ 8%.
14 Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. |
1 Sujetos masculinos y femeninos ≥ 18 años en el momento del ingreso al estudio.
2 Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección, y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. El consentimiento informado puede obtenerse antes del inicio de la ventana de detección de 28 días.
3 Los sujetos deben tener documentación histológica del carcinoma de células transicionales del urotelio (incluidas la vejiga urinaria, el uréter, la uretra y la pelvis renal) del tracto urinario (cistoscopia y biopsia o citología positiva).
4 Los pacientes deben haber confirmado cT2-T4 N0-1 M0 (clasificación TNM).
5 muestras tumorales de archivo para la investigación de biomarcadores en bloques fijados con formalina y embebidos en parafina.
6 Peso corporal> 30kg
7 Estado de funcionamiento del ECOG de 0 o 1.
8 Esperanza de vida de al menos 12 semanas
9 Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L); Plaquetas ≥100,000/mm3 (≥ 100 GI/L); Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
10. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5 x límite superior de la normal a menos que existan metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x LSN; Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad. Para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 mg / dL (≤ 51,3 μmol / L).
11 Aclaramiento de Creatinina calculado o urinario de 24 horas> 40 ml / min o depuración de creatinina calculada CL> 40 ml / min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinación de aclaramiento de creatinina
12 Triglicéridos séricos en ayunas ≤ 2.5 × límite superior de colesterol normal Y total ≤ 300 mg / dL (≤ 7.75 mmol / L). Se permite la medicación hipolipemiante.
13 HbA1c ≤ 8%.
14 Evidencia de estado posmenopáusico o prueba negativa de embarazo en orina o suero para mujeres premenopáusicas. Las mujeres se considerarán postmenopáusicas si han sido amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1 Histology of pure adenocarcinoma, pure squamous cell carcinoma, or predominant small cell carcinoma or sarcomatoid features in the tumor sample.
2 Evidence of any metastatic lesion outside the primary tumour site identified in the radiological evaluation.
3 Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab or tremelimumab. . The following are exceptions to this criterion: -Intranasal,- Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or equivalent -Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication).
4 Previous therapy with PD-1, PD-L1 or CTLA-4 inhibitors, including durvalumab and tremelimumab.
5 Any concurrent chemotherapy, IMT, or biologic or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormones for non-cancer-related conditions (eg, insulin for diabetes and hormone replacement therapy) is acceptable.
6 History of severe allergic reactions to any unknown allergens or any components of the study drug formulations.
7 Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease diverticulitis , systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome.
8 Major surgery within 4 weeks of study randomization.
9 Prior high-dose chemotherapy requiring hematopoietic stem cell rescue.
10 Prior radiation therapy to >25% of the bone marrow.
11 Current treatment on another clinical trial.
12 Diagnosis of any second malignancy within the last 3 years, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the cervix.
13 Any of the following within the 12 months prior to starting study treatment: myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, congestive heart failure, cerebrovascular accident including transient ischemic attack, or pulmonary embolus.
14 Mean QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF)
15 Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria
16 Hypertension that cannot be controlled by medications
17 Current treatment with therapeutic doses of Coumadin (low dose Coumadin up to 2 mg PO daily for deep vein thrombosis prophylaxis is allowed).
18 History of active primary immunodeficiency
19 Active infection including tuberculosis, hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis C, or human immunodeficiency virus (positive HIV 1/2 antibodies). Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [anti-HBc] and absence of HBsAg) are eligible. Patients positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
20 Known positive for human immunodeficiency virus (HIV), chronic or active hepatitis B or C or active hepatitis A.
21 Receipt of live, attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of investigational products (NOTE: Subjects, if enrolled, should not receive live vaccine during the study and 30 days after the last dose of investigational products).
22 Pregnancy or breastfeeding.
23 Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that would impart, in the judgment of the investigator, excess risk associated with study participation or study drug administration, or which, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
24 Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent
25 History of leptomeningeal carcinomatosis |
1 Histología de adenocarcinoma puro, carcinoma de células escamosas puro o carcinoma de células pequeñas predominante o características sarcomatoides en la muestra tumoral.
2 Evidencia de cualquier lesión metastásica fuera del sitio del tumor primario identificado en la evaluación radiológica.
3 Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Las siguientes son excepciones a este criterio: - Intranasal, - Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan 10 mg / día de prednisona o equivalentes - Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. Ej., Premedicación con CT scan).
4 Terapia previa con inhibidores de PD-1, PD-L1 o CTLA-4, incluidos durvalumab y tremelimumab.
5 Cualquier quimioterapia concurrente, IMT o terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso concurrente de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer es aceptable.
6 Historia de reacciones alérgicas severas a cualquier alergeno desconocido o cualquier componente de las formulaciones de los medicamentos del estudio.
7 Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o documentados.
8 Cirugía mayor dentro de las 4 semanas de la aleatorización del estudio.
9 Alta dosis de quimioterapia que requiere rescate de células madre hematopoyéticas.
10 Radioterapia previa a> 25% de la médula ósea.
11 Tratamiento actual en otro ensayo clínico.
12 Diagnóstico de cualquier segunda neoplasia maligna en los últimos 3 años, a excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino.
13 Cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses previos al inicio del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina grave / inestable, bypass de arteria coronaria / periférica, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular incluyendo ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar
14 Intervalo medio QT corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF)
15 Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de la terapia anticancerosa previa, con la excepción de la alopecia, el vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
16 Hipertensión que no puede controlarse con medicamentos
17 Tratamiento actual con dosis terapéuticas de Coumadin (se permite la administración de dosis bajas de Coumadin de hasta 2 mg por vía oral para la profilaxis de la trombosis venosa profunda).
18 Historia de la inmunodeficiencia primaria activa
19 Infección activa, incluida la tuberculosis, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos contra el VIH 1/2). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
20 No es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis B o C crónica o activa o la hepatitis A activa.
21 Recepción de vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis de productos en investigación (NOTA: los sujetos, si están inscritos, no deberían recibir la vacuna viva durante el estudio y 30 días después de la última dosis de los productos en investigación).
22 Embarazo o lactancia.
23 Otra condición médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que impartiría, a juicio del investigador, un exceso de riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que, a juicio del investigador, haría al paciente inapropiado para entrar en este estudio.
24 Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, pero no se limita a, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades / situaciones sociales psiquiátricas eso limitaría el cumplimiento del requisito del estudio, aumentaría sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometería la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
25 Historia de la carcinomatosis leptomeníngea |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - No evidence of residual disease based on pathological review of the surgical specimen |
| - Ausencia de enfermedad residual basada en la revisión patológica de la muestra quirúrgica |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the cystectomy |
| En la cistectomia |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- pT0 rate
- Percentage of patients in whom a complete response (CR) or a partial response (PR) according to RECIST criteria is confirmed
- Disease Free Survival measured from the start of treatment with durvalumab and tremelimumab or cisplatin-based chemotherapy until the documentation of disease recurrence according to RECIST v1.1 or death due to any cause, whichever occurs first
- OS will be measured as the time from the start of treatment with the combination of durvalumab and tremelimumab or cisplatin-based chemotherapy until death due to any cause.
- Safety will be assessed on the basis of the reports of adverse events, the frequency of discontinuation of treatment due to adverse events, analytical or ECG assessments |
- Tasa de pT0
- Porcentaje de pacientes en los que se confirma una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) según los criterios RECIST
- Supervivencia sin enfermedad medida desde el inicio del tratamiento con durvalumab y tremelimumab o quimioterapia basada en cisplatino hasta la documentación de la recurrencia de la enfermedad de acuerdo con RECIST v1.1 o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero
- La supervivencia global se medirá como el tiempo desde el inicio del tratamiento con la combinación de durvalumab y tremelimumab o quimioterapia basada en cisplatino hasta la muerte por cualquier causa.
- La seguridad se evaluará sobre la base de los informes de eventos adversos, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos, evaluaciones analíticas o de ECG. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- At cystectomy
- At 12 weeks of treatment
- every 12 weeks
- every 12 weeks
- every 4 weeks |
- Tras cistectomia
- Tras 12 semanas de tratamiento
- cada 12 semanas
- cada 12 semanas
- cada 4 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 48 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 48 |
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