| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced or metastatic renal cell cancer (mRCC) |
| Carcinoma renal metastásico (CRm) o localmente avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or Spreading Renal cell cancer |
| Células de cáncer renal avanzado o en progresión |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038407 |
| E.1.2 | Term | Renal cell cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000072939 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Objective: To compare the progression-free survival (PFS) of pembrolizumab plus epacadostat versus standard of care (SOC) (sunitinib or pazopanib)
Objective: To compare the overall survival (OS) of pembrolizumab plus epacadostat versus SOC |
Objetivo: Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) obtenida con pembrolizumab más epacadostat y con el tratamiento de referencia (sunitinib o pazopanib).
Objetivo: Comparar la supervivencia global (SG) obtenida con pembrolizumab más epacadostat y con el tratamiento de referencia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Objective: To compare the objective response rate (ORR) of pembrolizumab plus epacadostat versus SOC
Objective: To compare the duration of response (DOR) of pembrolizumab plus epacadostat versus SOC
Objective: To compare the safety and tolerability of pembrolizumab plus epacadostat versus SOC
Objective: To compare change from baseline in the Health Related Quality of Life (HRQoL) outcomes of pembrolizumab plus epacadostat versus SOC |
Objetivo: Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) obtenida con pembrolizumab más epacadostat y con el tratamiento de referencia.
Objetivo: Comparar la duración de la respuesta (DR) obtenida con pembrolizumab más epacadostat y con el tratamiento de referencia.
Objetivo: Comparar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab más epacadostat y la del tratamiento de referencia.
Objetivo: Comparar la variación con respecto al momento basal de los resultados de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) logrados con pembrolizumab más epacadostat en comparación con el tratamiento de referencia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologic confirmation of locally advanced or metastatic RCC (Stage IV per American Joint Committee on Cancer) with a clear cell component with or without sarcomatoid features.
2. Must not have received any prior systemic therapy for their mRCC.
3. Have measurable disease per RECIST 1.1 as determined by the site. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
4. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. The tumor tissue must have been obtained prior to randomization and after the latest systemic treatment for RCC.
5. Have a Karnofsky performance status of ≥ 70 within 14 days prior to randomization.
6. Male/female participants who are at least 18 years of age on the day of signing the informed consent.
7. A male participant must agree to use contraception, during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat and up to 180 days after last dose of SOC agents and refrain from donating sperm during this period.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the participant.
8. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a) Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat and up to 180 days after last dose of SOC agents. Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the participant.
9. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial
10. Have adequate organ function. Specimens must be collected within 14 days prior to randomization. |
1. Tiene confirmación histológica del CR localmente avanzado o metastásico (estadio IV según el American Joint Committee on Cancer) con un componente de células claras, con o sin rasgos sarcomatoides.
2. No podrá haber recibido ningún tratamiento sistémico previo para el CRm.
3. Tiene enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del centro. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
4. Ha facilitado una muestra de tejido tumoral de archivo o se ha sometido a una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. El tejido tumoral deberá haberse obtenido antes de la aleatorización y después del último tratamiento sistémico para el CR.
5. Tiene un estado funcional del ECOG ≥ 70 en los 14 días previos a la aleatorización.
6. Varones o mujeres de al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
7. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 2 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat, así como hasta 180 días después de la última dosis de los fármacos del tratamiento de referencia; también deberán abstenerse de donar semen durante este periodo.
Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del participante.
8. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a) No es una mujer en edad fértil (MEF).
O
b) Es una MEF que se compromete a seguir las normas sobre métodos anticonceptivos que se detallan en el apéndice 2 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat, así como hasta 180 días después de la última dosis de los fármacos del tratamiento de referencia. Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido de la participante.
9. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
10. Presenta una función orgánica adecuada . Las muestras deberán obtenerse en los 14 días previos a la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a history of severe hypersensitivity reaction (eg, generalized rash/erythema, hypotension, bronchospasm, angioedema or anaphylaxis) to study treatments or their excipients.
2. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study treatment . Corticosteroid use as premedication for IV contrast prophylaxis is permitted.
3. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered systemic treatment .
4. Has a known additional malignancy that has progressed or has required active systemic treatment in the last 3 years. Note: participants with curatively treated basal cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, squamous cell carcinoma of the skin, curatively resected in situ cervical cancer and curatively resected in situ breast cancer are not excluded.
5. Has known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable (without evidence of progression by imaging for at least 4 weeks prior to the first dose of study treatment), clinically stable, and have not required steroids for at least 14 days before first dose of study treatment.
6. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
7. Has an active infection requiring systemic therapy.
8. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
9. Has a known history of or is positive for active Hepatitis B (HBsAg reactive) or has active Hepatitis C (HCV RNA). Note: Testing must be performed to determine eligibility.
10. Has any history of serotonin syndrome after receiving serotonergic drugs.
11. Has a history of a gastrointestinal condition or procedure that in the opinion of the Investigator may affect oral drug absorption.
12. Has a history of any of the following cardiovascular conditions within 12 months prior to randomization: myocardial infarction, unstable angina pectoris, cardiac angioplasty or stenting, coronary/peripheral artery bypass graft, Class III or IV congestive heart failure per New York Heart Association (NYHA), cerebrovascular accident or transient ischemic attack, or NYHA Class III or IV congestive heart failure (CHF). Medically controlled arrhythmia stable on medication is permitted.
13. Has a history of deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 6 months of screening.
14. Poorly controlled hypertension (defined as systolic BP ≥ 150 mm Hg or diastolic BP ≥ 90 mm Hg). Initiation or adjustment of antihypertensive medication(s) is permitted prior to randomization.
15. Has a history or presence of an abnormal electrocardiogram (ECG) that, in the Investigator's opinion, is clinically meaningful. Screening QTc interval > 480 msec is excluded (corrected by Fridericia or Bazett formula). In the event that a single QTc is > 480 msec, the participant may enroll if the average QTc for 3 ECGs is < 480 msec.
16. WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before the first dose of study treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
17. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat and up to 180 days after last dose of chemotherapeutic agents. |
1. Tiene antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave (por ejemplo, exantema/eritema generalizado, hipotensión, broncoespasmo, angioedema o anafilaxia) a los tratamientos del estudio o sus excipientes.
2. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de un equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para profilaxis del contraste IV.
3. Presenta una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
4. Presenta otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o ha necesitado tratamiento sistémico activo en los tres últimos años. Nota: no se excluirá a los participantes con carcinoma basocelular de piel tratado con intención curativa, cáncer de vejiga superficial, carcinoma espinocelular de piel, cáncer de cuello uterino in situ extirpado curativamente y cáncer de mama in situ resecado curativamente.
5. Tiene de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Podrán participar sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente siempre que se encuentren radiológicamente estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio), estén clínicamente estables y no hayan necesitado esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
7. Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
8. Tienen antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
9. Tiene antecedentes o presencia activa de hepatitis B (HBsAg positivo) o C (ARN del VHC). Nota: Deberán realizarse análisis para determinar la elegibilidad.
10. Tiene antecedentes de síndrome serotoninérgico tras haber recibido fármacos serotoninérgicos.
11. Tiene antecedentes de un trastorno o procedimiento gastrointestinal que, en opinión del investigador, podría afectar a la absorción oral de fármacos.
12. Tiene antecedentes de alguna de las siguientes enfermedades cardiovasculares en los 12 meses previos a la aleatorización: infarto de miocardio, angina de pecho inestable, angioplastia cardíaca o implantación de endoprótesis, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la New York Heart Association (NYHA), accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase III o IV de la NYHA (véase el apéndice 11). Se permite la existencia de una arritmia médicamente controlada y estable con medicación.
13. Tiene antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los seis meses previos a la selección.
14. Presenta hipertensión mal controlada (definida como una presión sistólica ≥ 150 mm Hg o una presión diastólica ≥ 90 mm Hg). Se permite el inicio o el ajuste de los antihipertensivos antes de la aleatorización.
15. Tiene antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anómalo que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye un intervalo QT de selección > 480 ms (corregido mediante la fórmula de Fredericia o Bazett). En caso de que un solo intervalo QTc sea > 480 ms, el participante podrá ser incluido si el intervalo QTc promedio de tres ECG es < 480 ms.
16. Mujer en edad fértil que da positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
17. Está embarazada o dando el pecho, o tiene intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat y hasta 180 días después de la última dosis de los quimioterápicos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-Free Survival (PFS) (defined as the time from randomization until the first documented disease progression per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1) by blinded independent central review (BICR), or death due to any cause, whichever occurs first)
2. Overall Survival (OS) (defined as the time from randomization to death due to any cause) |
1. Objetivo: Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) La SSP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), según una revisión centralizada independiente y enmascarada (RCIE), o hasta la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
2. Comparar la supervivencia global (SG) La SG se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS at Interim analysis 1 (IA1), IA2; OS at IA2,, IA3 and Final analysis |
| Supervivencia sin progresión en el análisis intermedio 1 , 2 supervivencia global en el análisis intermdio 2, 3 y final |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Response Rate (ORR) (defined as the proportion of participants who have a best response of complete response (CR) or partial response (PR) as measured per RECIST 1.1 by BICR)
2. Duration of Response (DOR) (defined as the time from the earliest date of qualifying response, until earliest date of disease progression (per RECIST 1.1 by BICR) or death due to any cause, whichever occurs first)
3. Safety and tolerability of the treatment regimens as measured by the following:
o Number of participants experiencing adverse events (AEs)
o Number of participants discontinuing study treatment due to AEs
4. Time to deterioration (TTD) from baseline based on the Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index–15 (FKSI-15) and based on subset of items designated in disease-related symptoms (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index–Disease-Related Symptoms [FKSI-DRS])
5. Changes in longitudinal score from baseline to 42 weeks as measured by the European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) global health status/quality of life scale |
1. Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) La TRO se define como la proporción de participantes cuya mejor respuesta sea una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP), determinada conforme a los criterios RECIST 1.1 mediante una RCIE.
2. Comparar la duración de la respuesta (DR) la DR se define como el tiempo transcurrido entre la primera fecha de respuesta válida y la primera fecha de progresión de la enfermedad (conforme a los criterios RECIST 1.1 mediante una RCIE) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
3. Seguridad y tolerabilidad de las pautas de tratamiento determinadas mediante lo siguiente:
- Número de participantes que presentan acontecimientos adversos (AA).
- Número de participantes que suspenden el tratamiento del estudio debido a algún AA.
4. Tiempo hasta el deterioro (THD) con respecto al momento basal según el Índice de síntomas renales de la Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-15 (FKSI-15) y según el subgrupo de apartados designados en los síntomas relacionados con la enfermedad (Índice de síntomas renales de la Evaluación funcional del tratamiento del cáncer – Síntomas relacionados con la enfermedad [FKSI DRS]).
5. Variaciones de la puntuación longitudinal entre el período basal y la semana 42 determinadas mediante la escala del estado de salud general/calidad de vida del cuestionario sobre calidad de vida QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| ORR at IA1, DOR at Final analysis, Safety and tolerability (through out the study), Health Related Quality of Life (HRQoL) at Final Analysis |
| Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) IA1 en el Análisis Final , duración de respuesta (DR), seguridad y tolerabilidad (a lo largo del estudio), Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CdVRS) en el Análisis Final. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The overall study ends when the last participant completes the last study-related phone-call or visit, withdraws from the study or is lost to follow-up (ie, the participant is unable to be contacted by the investigator). |
| El ensayo en su conjunto finalizará cuando el último sujeto complete la última visita o llamada telefónica relacionada con el estudio, se retire del ensayo o se pierda para el seguimiento (es, decir, cuando el investigador no pueda ponerse en contacto con el sujeto). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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