| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced or metastatic renal cell cancer (mRCC) |
| Carcinoma a cellule renali localmente avanzato o metastatico (mRCC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or Spreading Renal cell cancer |
| Carcinoma a cellule renali avanzato o diffuso |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038407 |
| E.1.2 | Term | Renal cell cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Objective: To compare the progression-free survival (PFS) of pembrolizumab plus epacadostat versus standard of care (SOC) (sunitinib or pazopanib);
Objective: To compare the overall survival (OS) of pembrolizumab plus epacadostat versus SOC. |
Obiettivo: confrontare la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival - PFS) della combinazione di pembrolizumab pi¿ epacadostat rispetto alla terapia standard (standard of care - SOC) (sunitinib o pazopanib);
Obiettivo: confrontare la sopravvivenza globale (overall survival - OS) della combinazione di pembrolizumab pi¿ epacadostat rispetto alla SOC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Objective: To compare the objective response rate (ORR) of pembrolizumab plus epacadostat versus SOC;
Objective: To compare the duration of response (DOR) of pembrolizumab plus epacadostat versus SOC;
Objective: To compare the safety and tolerability of pembrolizumab plus epacadostat versus SOC;
Objective: To compare change from baseline in the Health Related Quality of Life (HRQoL) outcomes of pembrolizumab plus epacadostat versus SOC. |
Obiettivo: confrontare il tasso di risposta obiettiva (objective response rate - ORR) della combinazione di pembrolizumab pi¿ epacadostat rispetto alla SOC;
Obiettivo: confrontare la durata della risposta (duration of response - DOR) della combinazione di pembrolizumab pi¿ epacadostat rispetto alla SOC;
Obiettivo: confrontare la sicurezza e la tollerabilit¿ della combinazione di pembrolizumab pi¿ epacadostat rispetto alla SOC;
Obiettivo: confrontare il cambiamento rispetto al basale dei risultati relativi alla valutazione qualit¿ della vita correlata alla salute (Health Related Quality of Life - HRQoL) verificatosi con la combinazione pembrolizumab pi¿ epacadostat rispetto alla SOC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologic confirmation of locally advanced or metastatic RCC (Stage IV per American Joint Committee on Cancer) with a clear cell component with or without sarcomatoid features.
2. Must not have received any prior systemic therapy for their mRCC.
3. Have measurable disease per RECIST 1.1 as determined by the site. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
4. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. The tumor tissue must have been obtained prior to randomization and after the latest systemic treatment for RCC.
5. Have a Karnofsky performance status of = 70 within 14 days prior to randomization.
6. Male/female participants who are at least 18 years of age on the day of signing the informed consent.
7. A male participant must agree to use contraception, during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat and up to 180 days after last dose of SOC agents and refrain from donating sperm during this period.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the participant.
8. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a) Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat and up to 180 days after last dose of SOC agents. Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the participant.
9. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial
10. Have adequate organ function. Specimens must be collected within 14 days prior to randomization. |
1. Presenta una conferma istologica di RCC metastatico o localmente avanzato (stadio IV secondo l’American Joint Committee on Cancer [Comitato Americano Congiunto sul Cancro]) con una componente a cellule chiare, con o senza variante sarcomatoide.
2. Non deve aver ricevuto terapie sistemiche precedenti per l’mRCC.
3. Presenta una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, come determinato dal centro. Le lesioni tumorali situate in una zona sottoposta precedentemente a radiazioni sono considerate misurabili se in esse è stata dimostrata progressione.
4. Ha fornito campioni di tessuto tumorale archiviato o biopsia incisionale o escissionale ottenuta ex-novo da una lesione tumorale non precedentemente irradiata. Il tessuto tumorale deve essere stato ottenuto prima della randomizzazione e dopo l’ultimo trattamento sistemico per l’RCC.
5. Presenta uno stato di validità di Karnofsky =70 nei 14 giorni precedenti alla randomizzazione. (vedere Appendice 10 del protocollo).
6. Soggetti di sesso maschile/femminile che hanno almeno 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
7. Un partecipante di sesso maschile deve acconsentire ad utilizzare metodi contraccettivi, come indicato nell’Appendice 2 del protocollo, durante il periodo di trattamento, per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab ed epacadostat e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose di farmaci del SOC; durante tale periodo, deve astenersi dal donare lo sperma.
Nota: l’astinenza è accettabile se si tratta dello stile di vita abituale e del metodo contraccettivo preferito dal partecipante.
8. Un partecipante di sesso femminile è idoneo alla partecipazione qualora non sia in stato di gravidanza (vedere Appendice 2 del protocollo), non stia allattando al seno e soddisfatti almeno una delle condizioni che seguono:
a) non è una donna in età fertile (woman of childbearing potential, WOCBP) come definito nell’Appendice 2
OPPURE
b) è una WOCBP che accetta di attenersi alla guida contraccettiva di cui all’Appendice 2 durante il periodo di trattamento, per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab ed epacadostat e fino a 180 giorni dopo l’ultima dose di farmaci del SOC. Nota: l’astinenza è accettabile se si tratta dello stile di vita abituale e del metodo contraccettivo preferito dal partecipante.
9. Il partecipante (o il rappresentante legalmente accettabile, se pertinente) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
10. Presenta una funzionalità d’organo adeguata secondo la definizione della tabella seguente. I campioni devono essere raccolti nei 14 giorni precedenti alla randomizzazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a history of severe hypersensitivity reaction (eg, generalized rash/erythema, hypotension, bronchospasm, angioedema or anaphylaxis) to study treatments or their excipients.
2. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study treatment . Corticosteroid use as premedication for IV contrast prophylaxis is permitted.
3. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered systemic treatment .
4. Has a known additional malignancy that has progressed or has required active systemic treatment in the last 3 years. Note: participants with curatively treated basal cell carcinoma of the skin, superficial
bladder cancer, squamous cell carcinoma of the skin, curatively resected in situ cervical cancer and curatively resected in situ breast cancer are not excluded.
5. Has known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable (ie, without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging ) (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable, and have not required steroids for at least 14 days before first dose of study treatment.
6. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
7. Has an active infection requiring systemic therapy.
8. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
9. Has a known history of or is positive for active Hepatitis B (HBsAg reactive) or has active Hepatitis C (HCV RNA). Note: Testing must be performed to determine eligibility.
10. Has any history of serotonin syndrome after receiving serotonergic drugs.
11. Has a history of a gastrointestinal condition or procedure that in the opinion of the Investigator may affect oral drug absorption.
12. Has a history of any of the following cardiovascular conditions within 12 months prior to randomization: myocardial infarction, unstable angina pectoris, cardiac angioplasty or stenting, coronary/peripheral artery bypass graft, Class III or IV congestive heart failure per New York Heart Association (NYHA), cerebrovascular accident or transient ischemic attack, or NYHA Class III or IV congestive heart failure (CHF). Medically controlled arrhythmia stable on medication is permitted.
13. Has a history of deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 6 months of screening.
14. Poorly controlled hypertension (defined as systolic BP = 150 mm Hg or diastolic BP = 90 mm Hg). Initiation or adjustment of antihypertensive medication(s) is permitted prior to randomization.
15. Has a history or presence of an abnormal electrocardiogram (ECG) that, in the Investigator's opinion, is clinically meaningful. Screening QTc interval > 480 msec is excluded (corrected by Fridericia or Bazett
formula). In the event that a single QTc is > 480 msec, the participant may enroll if the average QTc for 3 ECGs is < 480 msec.
16. WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before the first dose of study treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
17. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat and up to 180 days after last dose of chemotherapeutic agents. |
1. Anamnesi con reaz di ipersensibilità grave (eruzione cutanea/eritema generalizzati, ipotensione, broncospasmo, angioedema o anafilassi) ai trattam dello stu o loro eccipienti
2. Diagnosi di immunodeficienza o riceve terap steroidea sistemica cronica (dosi superiori a 10mg al dì di un equiv del prednisone) o qualsiasi altra forma di terap immunosoppress nei 7 gg precedenti alla 1a dose di trattam dello stu. L’uso dei corticosteroidi come premedicazione nella profilassi per reaz allergiche ai mezzi di contrasto e.v. è consentito
3. Malattia autoimmune in fase attiva che ha richiesto un trattam sistemico negli ultimi 2 anni (con impiego di farmaci modificanti la malattia, di corticosteroidi o di farmaci immunosoppressori). La terap sostitutiva (terap sostitutiva con tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici in caso di insuff surrenalica o ipofisaria) non è considerata un trattam sistemico
4. Ulteriore neoplasia maligna nota che ha avuto una progress o che ha richiesto un trattam sistemico attivo negli ultimi 3 anni. Nota: non sono esclusi i partecip affetti da carcinoma cutaneo basocellulare, tumore vescicale superficiale e carcinoma cutaneo squamocellulare trattati in modo curativo, nonché da carcinoma cervicale in situ e carcinoma mammario in situ resecati in modo curativo
5. Metastasi attive note al SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecip con metastasi cerebrali precedentem trattate possono partecipare a condiz che siano radiograficam stabili (ossia, senza evidenza di progressione per almeno 4 sett alla valutaz ripetuta con diagnostica per immagini [si noti che la valutaz ripetuta con diagnostica per immagini deve essere effettuata durante lo screening dello studio]), clinicamente stabili e che non abbiano necessitato di trattam con steroidi per almeno 14gg prima della prima dose di trattam dello stu
6. Anamnesi con polmonite (non infettiva) che ha richiesto uso di steroidi o polmonite in corso.
7. Infez attiva che richiede una terap sistemica
8. Anamnesi con nota infez da virus HIV. Il test per HIV non è necessario, a meno che non venga richiesto dall’autorità sanitaria locale
9. Anamnesi con nota epatite B attiva o risulta positivo a un’epatite B attiva (è HBsAg reattivo) o presenta epatite C attiva (HCV-RNA). Nota: l’esecuz dei test è obbligatoria ai fini della determinaz dell’idoneità
a) Allo screening, l’HBV-DNA non deve essere rilevabile e l’HBsAg deve essere negativo.
b) Test anticorpi anti-epatite C consentito ai fini dello screening nei Paesi in cui l’HCV-RNA non fa parte del SOC.I partecip positivi agli anticorpi anti-HCV saranno esclusi
c) I partecip che hanno ricevuto un trattam definitivo per l’HCV sono ammessi se l’HCV-RNA non è rilevabile allo screening
10. Ogni episodio di sindrome da serotonina successivo all’assunz di farmaci serotoninergici
11. Presenta in anamnesi una condiz o una procedura gastrointestinale che, a giudizio dello sperim, potrebbe influire sull’assorbim del farmaco assunto per via orale
12. Presenta in anamnesi qualsiasi condiz cardiovascolare tra le seguenti verificatasi nei 12 mesi precedenti alla randomizzaz: infarto del miocardio, angina pectoris instabile, angioplastica coronarica o imp di stent coronarico, innesto di bypass aortocoronarico/periferico, insuff cardiaca di classe III o IV secondo la classificaz della NYHA, ictus cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio oppure insuff cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la NYHA (vedere App 11). È ammessa l’aritmia stabile trattata farmacologicam, controllata dal punto di vista medico
13. Anamnesi con trombosi venosa profonda o con embolia polmonare entro 6 mesi dallo screening
14. Ipertensione scarsamente controllata (press art sist =150 mmHg o diast =90 mmHg). L’inizio o l’adeguam di un trattam antipertensivo è ammesso prima della randomizzaz
15. Anamnesi o presenta ECG anomalo, che lo sperim giudica significativo, escluso il riscontro allo screening di un intervallo QTc >480 msec (corretto mediante formula di Fridericia o Bazett). Nel caso in cui un singolo QTc sia >480 msec, il partecip può essere arruolato se il QTc medio di 3 ECG è <480 msec
16. Le WOCBP che hanno ottenuto un risultato positivo al test di gravidanza sulle urine nelle 72 ore precedenti alla prima dose di trattam dello stu. In caso di test sulle urine positivo o la cui negatività non possa essere confermata, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero
Nota: se sono trascorse 72 ore tra il test di gravidanza dello screening e la 1a dose di trattam dello stu, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (su urina o siero) che deve risultare negativo per consentire alla partecipe di iniziare a ricevere il trattam dello stu
17. È incinta o allatta al seno o prevede di concepire o generare figli nell’arco della durata stimata dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120gg dopo l’ultima dose di pembrolizumab ed epacadostat e fino a 180gg dopo l’ultima dose di farmaci chemioterapici |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-Free Survival (PFS) (defined as the time from randomization until the first documented disease progression per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1) by blinded independent central review (BICR), or death due to any cause, whichever occurs first);
2. Overall Survival (OS) (defined as the time from randomization to death due to any cause). |
1. Sopravvivenza senza progressione (PFS) definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la prima progressione di malattia documentata mediante valutazione centralizzata indipendente in cieco (blinded independent central review -BICR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST 1.1), oppure il decesso per qualsiasi causa, a seconda dell’evento che si verifica per primo;
2. Sopravvivenza complessiva (OS) definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS at Interim analysis 1 (IA1), IA2;
OS at IA2, IA3 and Final analysis. |
PFS alla prima analisi ad interim (IA1) e alla seconda (IA2);
OS alla seconda analisi ad interim (IA2), alla terza (IA3) e all'analisi finale. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Response Rate (ORR) (defined as the proportion of participants who have a best response of complete response (CR) or partial response (PR) as measured per RECIST 1.1 by BICR);
2. Duration of Response (DOR) (defined as the time from the earliest date of qualifying response, until earliest date of disease progression (per RECIST 1.1 by BICR) or death due to any cause, whichever occurs first);
3. Safety and tolerability of the treatment regimens as measured by the following:
- Number of participants experiencing adverse events (AEs),
- Number of participants discontinuing study treatment due to AEs;
4. Time to deterioration (TTD) from baseline based on the Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index¿15 (FKSI-15) and based on subset of items designated in disease-related symptoms (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index¿Disease-Related Symptoms [FKSI-DRS]);
5. Changes in longitudinal score from baseline to 42 weeks as measured by the European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) global health status/quality of life scale.
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1. ORR definito come la percentuale di partecipanti che presenta una risposta completa (CR) o risposta parziale (PR), misurata mediante BIRC secondo i criteri RECIST 1.1.;
2. DOR definita come il tempo che intercorre tra la data della prima risposta verificata e la data della prima progressione della malattia (mediante BIRC, secondo i criteri RECIST 1.1),oppure la data di decesso per qualunque causa, a seconda di quale evento si verifica prima;
3. La sicurezza e la tollerabilit¿ dei regimi di trattamento misurate in base al:
- numero di partecipanti per i quali si verificano eventi avversi (AE),
- numero di partecipanti che interrompono il trattamento dello studio a causa di AE;
4. Tempo di peggioramento (Time to deterioration - TTD) a partire dal basale sulla base dell¿indice di valutazione funzionale della terapia antitumorale per i sintomi renali¿15 (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index¿15 - FKSI-15) e sulla base di un sottogruppo di elementi indentificati come sintomi correlati con la malattia (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index¿Disease-Related Symptoms [FKSI-DRS]);
5. Cambiamenti del punteggio longitudinale a partire dal basale fino a 42 settimane misurati mediante la scala dello stato di salute globale/qualit¿ della vita del questionario sulla qualit¿ della vita a 30 voci (Quality of Life Questionnaire Core 30 -QLQ-C30) dell¿European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR at IA1;
DOR at Final analysis;
Safety and tolerability (through out the study);
Health Related Quality of Life (HRQoL) at Final Analysis.
|
ORR alla prima analisi ad interim (IA1);
DOR all'analisi finale;
Sicurezza e tollerabilit¿ (durante lo studio);
Health Related Quality of Life (HRQoL) all'analisi finale.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Norway |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The overall study ends when the last participant completes the last study-related phone-call or visit, withdraws from the study or is lost to follow-up (ie, the participant is unable to be contacted by the
investigator). |
Complessivamente lo studio terminer¿ quando l¿ultimo paziente completer¿ l¿ ultima visita / contatto telefonico inerente lo studio, o sar¿ discontinuato o perso ( ovvero non sar¿ possibile contattarlo da parte del medico dello studio). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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