| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anaemia associated with chronic kidney disease |
| Anemia associata a malattia cronica renale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Anaemia associated with chronic kidney disease |
| Anemia associata a malattia cronica renale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Physiological processes [G07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10002272 |
| E.1.2 | Term | Anemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of daprodustat to placebo on mean change in Hgb levels |
| Confrontare l’efficacia di daprodustat rispetto al placebo sulle variazioni medie dei livelli di Hgb. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the proportion of participants achieving increases in Hgb when treated with daprodustat versus placebo.
To compare daprodustat to placebo for health related quality-of-life |
- Confrontare la percentuale di partecipanti che ottiene aumenti nell’Hgb quando trattata con daprodustat rispetto al placebo.
- Confrontare daprodustat con il placebo in merito alla qualità della vita correlata alla salute.
- Confrontare la sicurezza e la tollerabilità di daprodustat rispetto al placebo.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age
1. = 18 years of age at the time of signing the informed consent.
Type of Participant and Disease Characteristics
2. CKD: Have CKD, confirmed at screening: Kidney Disease Outcomes Quality
Initiative (KDOQI) CKD stages 3, 4, or 5 defined by Estimated glomerular
filtration rate (eGFR) using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI formula [Levey, 2009].
3. Hgb: Stable HemoCue Hgb from 8.5 to 10.5 at screening visit (Week -4) and
from 8.5 to 10.0 g/dL at randomization (Day 1) (Section 9.1 of the study protocol).
4. IV Iron: Participants may receive up to one IV iron dose within the 8 weeks prior to screening and NO IV iron use between screening visit and randomization (Day 1).
5. Oral Iron: If needed, participant may be on stable maintenance oral iron
supplementation. The type of iron and dose must not be changed for the 4 weeks
prior to screening (Week -4), through the screening period, and until randomization (Day 1).
Sex
6. Male and female participants are eligible. A female participant is eligible to
participate if she is not pregnant (see Section 12.4), not breastfeeding, and at leastone of the following conditions applies:
¿ Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Section
12.4 (Appendix 4) of the study protocol, or
¿ A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in
Appendix 4 of the study protocol during the treatment period and for at least 4 weeks after the last dose of study treatment.
Informed Consent
7. Capable of giving signed informed consent as described in Section 12.2
Appendix 2 of the study protocol which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. |
1. Almeno 18 anni al momento della firma del consenso
Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia
2. CKD: essere affetti da CKD, confermata allo screening: Stadio 3, 4 o 5 della KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) definiti dal tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) utilizzando la formula CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration).
3. Hgb: valore di Hgb determinato con HemoCue da 8.5 a 10.5 g/dL alla visita di screening (Settimana -4) e da 8.5 a 10.0 g/dL alla randomizzazione (Giorno 1) (sezione 9.1 del protocollo).
4. Ferro per via endovenosa (IV): i pazienti possono ricevere fino a una dose di ferro IV entro le 8 settimane precedenti lo screening e NON devono utilizzare ferro IV tra la visita di screening e la randomizzazione (Giorno 1).
5. Ferro per via orale: se necessario, il paziente può fare uso di integrazione con ferro stabile o di mantenimento. Il tipo di ferro e la dose non devono essere modificati nelle 4 settimane precedenti lo screening (Settimana -4), durante il periodo di screening, e fino alla randomizzazione (Giorno 1).
6. Sono eleggibili maschi e femmine. Le donne sono eleggibili se non sono in gravidanza (si veda la sezione 12.4 del protocollo) o in allattamento, e se almeno una delle condizioni indicate di seguito risulta applicabile:
• non si tratta di una donna in età fertile (Woman Of Childbearing Potential, WOCBP) secondo la definizione riportata nella sezione 12.4 (Appendice 4), oppure
• si tratta di una WOCBP che acconsente a seguire le linee guida sulla contraccezione riportate nell’Appendice 4 del protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose del trattamento sperimentale.
7. Soggetti in grado di fornire e firmare il consenso informato, come descritto nella sezione 12.2 (Appendice 2) del protocollo, che include la conformità ai requisiti e alle limitazioni elencati nel modulo di consenso informato (CI) e nel presente protocollo.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
CKD Related Criteria
1. Dialysis: On dialysis or clinical evidence of impending need to initiate dialysis within 180 days after randomization (Day 1).
2. Kidney Transplant: Planned living-related or living-unrelated kidney transplant within 28 weeks after randomization (Day 1).
Anemia-Related Criteria
3. Transferrin saturation (TSAT) <15% (Screening only)
4. Ferritin <50 ng/mL (Screening only)
5. rhEPO or rhEPO analogues: History of rhEPO or rhEPO analogue use within the 8 weeks prior to screening and rhEPO use between screening and
randomization (Day 1).
6. Transfusion: History of transfusion within the 8 weeks prior to screening and transfusion between screening and randomization (Day 1).
7. Aplasias: History of bone marrow aplasia or pure red cell aplasia (PRCA)
8. Other causes of anemia: Megaloblastic anemia(untreated pernicious anemia and folate deficiency), thalassemia major, sickle cell disease or myelodysplastic syndrome
9. Gastrointestinal (GI) bleeding: Evidence of actively bleeding gastric, duodenal, or esophageal ulcer disease OR clinically significant GI bleeding = 8 weeks prior to screening through to randomization (Day 1)
Concomitant medication and other study treatment-related criteria
10. Severe Allergic reaction: History of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to excipients in the investigational product.
11. Drugs and supplements: Use of strong inhibitor of CYP2C8 (e.g.,gemfibrozil) or strong inducers of CYP2C8 (e.g., rifampin/rifampicin).
12. Ferric Citrate: Ferric citrate use within 4 weeks prior to randomization (Day 1)
Prior Clinical Study Experience.
For exclusion criteria from 12 to 21 refer to the Amendment Version 1 02-APR-2018. |
Criteri correlati alla CKD
1. Dialisi: in dialisi o con evidenza clinica di necessità imminente di iniziare la dialisi nei 180 giorni seguenti la randomizzazione (Giorno 1).
2. Trapianto renale: Trapianto renale correlato o non correlato alla sopravvivenza pianificato nelle 28 settimane seguenti la randomizzazione (Giorno 1).
Criteri correlati all’anemia
3. Saturazione della transferrina (TSAT) <15% (solo allo screening)
4. Ferritina <50 ng/mL (solo allo screening)
5. rhEPO o analoghi a rhEPO: Anamnesi di utilizzo di rhEPO o analogo di rhEPO nelle 8 settimane che precedono lo screening e uso di rhEPO tra lo screening e la randomizzazione (Giorno 1).
6. Trasfusione: Anamnesi di trasfusione nelle 8 settimane che precedono lo screening e trasfusione tra lo screening e la randomizzazione (Giorno 1).
7. Aplasia: Anamnesi di aplasia midollare o di aplasia pura della serie rossa (PRCA)
8. Altre cause di anemia: Anemia megaloblastica (anemia perniciosa non trattata e carenza di folato), talassemia major, anemia falciforme o sindrome mielodisplastica
9. Sanguinamento gastrointestinale: Evidenza di ulcera gastrica, duodenale o esofagea con sanguinamento attivo OPPURE sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo = 8 settimane prima dello screening e fino alla randomizzazione (Giorno 1).
Farmaci concomitanti e altri criteri correlati al trattamento sperimentale
10. Reazione allergica grave: Anamnesi di reazioni allergiche gravi o reazioni anafilattiche o ipersensibilità agli eccipienti del prodotto sperimentale.
11. Farmaci e integratori: Utilizzo di forti inibitori di CYP2C8 (ad es. gemfibrozil) o forti induttori di CYP2C8 (ad es. rifampicina).
12. Citrato ferrico: Uso di citrato ferrico nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione (Giorno 1).
Per i criteri di esclusione dal 12 al 21 fare riferimento all’emendamento versione 1 del 2 aprile 2018. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mean change in Hgb between baseline and the Evaluation Period(EP, mean over week 24 to week 28 inclusive). |
| Variazione media nell’Hgb tra il basale e il periodo di valutazione (Evaluation Period=EP, media dalla settimana 24 alla settimana 28). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation period is mean over week 24 to week 28 inclusive. |
| periodo di valutazione: media dalla settimana 24 alla settimana 28 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
% of participants having a Hgb increase of =1.0 g/dL from baseline to EP.
Mean Change in SF-36 Vitality domain between baseline and Week 28 N (%) responders, defined as mean Hgb within range.
% time Hgb in range
Mean change in Hgb from baseline.
Time to stopping study treatment due to meeting rescue criteria
Mean change from baseline by domain and overall symptom score on the Chronic Kidney Disease - Anemia Questionnaire (CKD-AQ) symptom questionnaire
Change from baseline in PGI-S
Mean Change in individual items of the SF-36 Vitality Domain from baseline.
Mean Change in SF-36 Physical Function domain from baseline.
N (%) of patients currently employed on the WPAI-ANS-CPV
Change from baseline in percent and mean hours work time missed on the WPAI-ANS-CPVChange from baseline in percent impaired (equivalent) on the WPAI-ANS-CPV
Change from baseline in overall percent work impairment (equivalent) on the WPAI-ANS-CPV
Change from baseline in percent activity impairment on the WPAI-ANS-CPV
Change in EQ-5D-5L utility score from baseline.
Change in EQ-VAS score from baseline.
Change from baseline in SBP, DBP, and MAP at week 28 N (%) with at least one BP exacerbation event during the study |
% di partecipanti che presenta un aumento dell’Hgb di =1.0 g/dL nell’EP.
Variazione media del numero dei responders (%) al dominio relativo alla vitalità del questionario SF-36 tra il basale e la settimana 28, definita come Hgb media nell'intervallo
% di tempo con livelli di Hgb nell'intervallo
Variazione media dei livelli Hgb rispetto al basale.
Tempo necessario all’ interruzione del trattamento con il farmaco di studio dovuta al verificarsi dei rescue criteria
Variazione media rispetto al basale per dominio e punteggio complessivo dei sintomi nel questionario sui sintomi della malattia renale cronica - Anemia (CKD-AQ)
Variazione rispetto rispetto al basale del questionario PGI-S
Variazione media dei singoli items del dominio relativo alla vitalità del questionario SF-36.
Variazione media rispetto al basale nel dominio relativo alla funzionalità fisica del questionario SF-36.
N (%) di pazienti che rispondono di avere attualmente un impiego nel questionario WPAI-ANS-CPV
Variazione media e percentuale rispetto al basale delle ore di lavoro perse in base alle risposte ottenute nel questionario WPAI-ANS-CPV
Variazione rispetto al basale in percentuale alterata (equivalente) nel questionario WPAI-ANS-CPV
Variazione rispetto al basale della percentuale complessiva di compromissione dell’attività lavorativa (equivalente) nel questionario WPAI-ANS-CPV
Variazione rispetto al basale della percentuale di riduzione dell’attività nel questionario WPAI-ANS-CPV
Variazione del punteggio dell'utilità nel questionario EQ-5D-5L rispetto al basale
Variazione rispetto al basale del punteggio ottenuto nel questionario EQ-VAS.
Variazione rispetto al basale nei valori di SBP, DBP e MAP alla settimana 28
N (%)di pazienti con almeno un'esacerbazione della pressione sanguigna durante lo studio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. from baseline at any post-baseline visit.
2. between baseline and Week 28 |
1. dal basale a qualsiasi visita post-basale
2. tra la visita basale e la settimana 28 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| United States |
| Cyprus |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| United Kingdom |
| Argentina |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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