| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anaemia associated with chronic kidney disease |
| Niedokrwistość związana z przewlekłą chorobą nerek (PChN) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Anaemia associated with chronic kidney disease |
| Niedokrwistość związana z przewlekłą chorobą nerek (PChN) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Physiological processes [G07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of daprodustat to placebo on mean change in Hgb levels |
| • Porównanie skuteczności Daprodustatu i placebo pod względem średniej zmiany poziomu HGB |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the proportion of participants achieving increases in Hgb when treated with daprodustat versus placebo.
To compare daprodustat to placebo for health related quality-of-life
To compare daprodustat to placebo on additional Hgb endpoints
To compare daprodustat to placebo on the time to rescue
To compare daprodustat to placebo for improving symptoms of anemia of CKD
To compare daprodustat to placebo on the severity and change in symptoms
To compare daprodustat to placebo for improving health related quality-of-life
To compare daprodustat to placebo on improving work productivity and regular daily activity impairment
To compare daprodustat to placebo on improving health status
To compare daprodustat to placebo on BP |
• Porównanie odsetka uczestników ze wzrostem poziomu HGB w grupie leczonej Daprodustatem i placebo.
• Porównanie Daprodustatu i placebo pod względem jakości życia związanej ze zdrowiem
•Porównanie daprodustatu i placebo pod względem dodatkowych punktów końcowych dotyczących HGB.
•Porównanie daprodustatu i placebo pod względem czasu do zastosowania terapii ratunkowej.
•Porównanie daprodustatu i placebo pod względem łagodzenia objawów niedokrwistości związanej z PChN.
•Porównanie daprodustatu i placebo pod względem nasilenia i zmiany objawów.
•Porównanie daprodustatu i placebo pod względem poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem.
•Porównanie daprodustatu i placebo pod względem poprawy wydajności pracy i upośledzenia typowych codziennych czynności.
•Porównanie daprodustatu i placebo pod względem poprawy stanu zdrowia.
•Porównanie daprodustatu i placebo pod względem ciśnienia tętniczego.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age
1. ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent.
Type of Participant and Disease Characteristics
2. CKD: Have CKD, confirmed at screening: Kidney Disease Outcomes Quality
Initiative (KDOQI) CKD stages 3, 4, or 5 defined by Estimated glomerular
filtration rate (eGFR) using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI formula [Levey, 2009].
3. Hgb: Stable HemoCue Hgb from 8.5 to 10.5 at screening visit (Week -4) and
from 8.5 to 10.0 g/dL at randomization (Day 1) (Section 9.1 of the study protocol).
4. IV Iron: Participants may receive up to one IV iron dose within the 8 weeks prior to screening and NO IV iron use between screening visit and randomization (Day 1).
5. Oral Iron: If needed, participant may be on stable maintenance oral iron supplementation. There should be <50% change in overall dose and no
change in type of iron prescribed doses in the 4 weeks prior to Day 1 randomization visit.
Sex
6. Male and female participants are eligible. A female participant is eligible to
participate if she is not pregnant (see Section 12.4), not breastfeeding, and at leastone of the following conditions applies:
-Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Section
12.4 (Appendix 4) of the study protocol, or
- A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in
Appendix 4 of the study protocol during the treatment period and for at least 4 weeks after the last dose of study treatment.
Informed Consent
7. Capable of giving signed informed consent as described in Section 12.2
Appendix 2 of the study protocol which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. |
Wiek
1. ≥18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
Rodzaj uczestnika i cechy choroby
2. PChN: Pacjenci z PChN potwierdzoną podczas oceny przesiewowej: PChN w stadium 3, 4 lub 5 wg wytycznych Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) na podstawie wartości szacunkowego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczonej ze wzoru CKD-EPI [Levey, 2009].
3. HGB: Stabilny poziom HGB w pomiarze HemoCue od 8,5 do 10,5 podczas wizyty przesiewowej (tydzień –4) i od 8,5 do 10,0 g/dl podczas randomizacji (dzień 1) (punkt 9.1).
4. Żelazo podawane dożylnie: Pacjenci mogą otrzymać maksymalnie jedną dawkę żelaza podawanego dożylnie w okresie 8 tygodni poprzedzających badania przesiewowe i NIE mogą przyjmować żelaza podawanego dożylnie w okresie pomiędzy oceną przesiewową a randomizacją (dzień 1).
5. Żelazo podawane doustnie: Pacjent może w razie potrzeby przyjmować stabilną dawkę podtrzymującą doustnych suplementów żelaza. W okresie 4 tygodni przed wizytą randomizacyjną w dniu 1 powinna wystąpić zmiana dawki całkowitej o <50% i nie powinna wystąpić zmiana rodzaju przepisanych dawek żelaza.
Płeć
6. Do badania kwalifikują się pacjenci płci męskiej i żeńskiej. Kobieta kwalifikuje się do udziału w badaniu, jeżeli nie jest w ciąży (patrz punkt 12.4), nie karmi piersią oraz spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:
• Nie jest kobietą zdolną do posiadania potomstwa zgodnie z definicją przedstawioną w punkcie 12.4 (załącznik nr 4) lub
• Jest kobietą zdolną do posiadania potomstwa i wyrazi zgodę na przestrzeganie zasad antykoncepcji opisanych w załączniku nr 4 w całym okresie leczenia oraz przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leczenia.
Świadoma zgoda
7. Osoba zdolna do wyrażenia pisemnej świadomej zgody zgodnie z opisem w punkcie 12.2 załącznika nr 2, co obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF) i w niniejszym protokole.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
CKD Related Criteria
1. Dialysis: On dialysis or clinical evidence of impending need to initiate dialysis
within 180 days after randomization (Day 1).
2. Kidney Transplant: Planned living-related or living-unrelated kidney transplant
within 28 weeks after randomization (Day 1).
Anemia-Related Criteria
3. Transferrin saturation (TSAT) <15% (Screening only)
4. Ferritin <50 ng/mL (Screening only)
5. rhEPO or rhEPO analogues: History of rhEPO or rhEPO analogue use within
the 8 weeks prior to screening and rhEPO use between screening and
randomization (Day 1).
6. Transfusion: History of transfusion within the 8 weeks prior to screening and
transfusion between screening and randomization (Day 1).
7. Aplasias: History of bone marrow aplasia or pure red cell aplasia (PRCA)
8. Other causes of anemia: Megaloblastic anemia(untreated pernicious anemia and folate deficiency), thalassemia major, sickle cell disease or myelodysplastic
syndrome
9. Gastrointestinal (GI) bleeding: Evidence of actively bleeding gastric, duodenal,
or esophageal ulcer disease OR clinically significant GI bleeding ≤ 8 weeks prior
to screening through to randomization (Day 1)
Concomitant medication and other study treatment-related criteria
10. Severe Allergic reaction: History of severe allergic or anaphylactic reactions or
hypersensitivity to excipients in the investigational product.
11. Drugs and supplements: Use of strong inhibitor of CYP2C8 (e.g.,gemfibrozil)
or strong inducers of CYP2C8 (e.g., rifampin/rifampicin).
12. Ferric Citrate: Ferric citrate use within 4 weeks prior to randomization (Day 1)
Prior Clinical Study Experience
13. Other interventional study participation: Use of other investigational agent or device prior to screening through to randomization (Day 1).
a. Note: at screening, this exclusion applies to use of the investigational agent within 30 days or within five half lives (whichever is longer).
14. Prior treatment with daprodustat: Any prior treatment with daprodustat for a
treatment duration of >30 days.
Cardiovascular Disease-Related Criteria
15. MI or acute coronary syndrome: within the 8 weeks prior to screening through to randomization. (Day 1)
16. Stroke or transient ischemic attack: within the 8 weeks prior to screening
through to randomization. (Day 1)
17. Heart failure: Chronic Class IV heart failure, as defined by the New York Heart
Association (NYHA) functional classification system
18. QTcB (Day 1): QTcB >500 msec or QTcB >530 msec in participants with bundle
branch block. There is no QTc exclusion for participants with a predominantly
paced rhythm.
Other Disease Related Criteria
19. Liver Disease-Related Criteria:
Alanine transaminase (ALT) >2x upper limit of normal (ULN) at screening(Week -4).
Bilirubin >1.5xULN at screening (Week -4). NOTE: Isolated bilirubin
>1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%.
Current unstable liver or biliary disease per investigator assessment,
generally defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, esophageal or gastric varices, persistent jaundice, or cirrhosis. NOTE: Stable chronic liver disease (including asymptomatic gallstones, chronic hepatitis B or C, or Gilbert’s syndrome) is acceptable if participant otherwise meets entry criteria.
20. Malignancy: History of malignancy within the 2 years prior to screening through to randomization (Day 1), or currently receiving treatment for cancer, or complex kidney cyst (e.g. Bosniak Category II F, III or IV) > 3cm. Note: The only
exception is localized squamous cell or basal cell carcinoma of the skin that has
been definitively treated ≥8 weeks prior to screening.
Other Exclusion
21. Other Conditions: Any other condition, clinical or laboratory abnormality, or
examination finding that the investigator considers would put the participant at
unacceptable risk, which may affect study compliance or prevent understanding of the aims or investigational procedures or possible consequences of the study.
22. Current uncontrolled hypertension: Current uncontrolled hypertension as determined by the investigator |
Kryteria związane z PChN
1.Dializa: Pacjenci dializowani lub tacy, u których na podstawie ocen klinicznych stwierdzono, że zaistnieje konieczność wprowadzenia dializ w ciągu 180 dni od randomizacji (dzień 1).
2.Przeszczepienie nerki: Planowane przeszczepienie nerki od dawcy żywego spokrewnionego z pacjentem lub od dawcy żywego niespokrewnionego w ciągu 28 tygodni od randomizacji(dzień 1).
Kryteria związane z niedokrwistością
3.Wysycenie transferyny (TSAT) <15%(tylko badanie przesiewowe).
4.Ferrytyna <50 ng/ml(tylko badanie przesiewowe).
5.rhEPO lub analogi rhEPO: Leczenie rhEPO lub analogami rhEPO w wywiadzie w okresie 8 tyg poprzedzających badania przesiewowe oraz leczenie rhEPO w okresie między oceną przesiewową a randomizacją (dzień 1).
6.Transfuzja: Przetoczenie krwi w wywiadzie w okresie 8 tyg poprzedzających badania przesiewowe oraz przetoczenie krwi w okresie między oceną przesiewową a randomizacją (dzień 1).
7.Aplazja: Czysta aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) lub aplazja szpiku kostnego w wywiadzie.
8.Inne przyczyny niedokrwistości: Niedokrwistość megaloblastyczna (nieleczona niedokrwistość wrodzona i niedokrwistość z niedoboru kwasu foliowego), talasemia większa, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa lub zespół mielodysplastyczny.
9.Krwawienie z przewodu pokarmowego: Cechy aktywnego krwawienia w przebiegu choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy,przełyku LUB klinicznie znaczące krwawienie z przewodu pokarmowego ≤8 tyg przed oceną przesiewową aż do randomizacji (dzień 1).
Jednocześnie stosowane leki i inne kryteria związane z badanym lekiem
10.Ciężka reakcja alergiczna: Występowanie w przeszłości ciężkiej reakcji alergicznej, reakcji anafilaktycznych lub nadwrażliwości na substancje pomocnicze badanego leku.
11.Leki i suplementy: Stosowanie silnego inhibitora CYP2C8 (np. gemfibrozyl) lub silnych induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyna).
12.Cytrynian żelaza: Stosowanie cytrynianu żelaza w ciągu 4 tyg przed randomizacją (dzień 1).
Wcześniejsze uczestnictwo w badaniach klinicznych
13.Udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych: Stosowanie innego leku lub wyrobu eksperymentalnego w okresie przed oceną przesiewową aż do randomizacji (dzień 1). a.Uwaga: podczas oceny przesiewowej niniejsze kryterium wyłączenia dot stosowania leku eksperymentalnego w okresie 30 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
14.Wcześniejsze leczenie lekiem Daprodustat: Jakakolwiek wcześniejsza terapia lekiem Daprodustat trwająca dłużej niż 30 dni.
Kryteria dotyczące chorób układu sercowo-naczyniowego
15.Zawał mięśnia sercowego lub ostry zespół wieńcowy: w ciągu 8 tyg przed badaniem przesiewowym aż do randomizacji (dzień 1).
16.Udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny: w ciągu 8 tyg przed badaniem przesiewowym aż do randomizacji (dzień 1).
17.Niewydolność serca: Przewlekła niewydolność serca klasy IV wg systemu klasyfikacji czynnościowej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).
18.QTcB (dzień 1): QTcB >500ms lub QTcB >530ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa. Brak kryteriów wyłączenia na podstawie wartości QTc u pacjentów z przewagą rytmu wystymulowanego.
Inne kryteria związane z chorobami
19.Kryteria dotyczące chorób wątroby:
Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) >2 x górnej granicy normy (GGN) w badaniach przesiewowych (tydzień –4).
Bilirubina >1,5 x GGN w badaniach przesiewowych (tydzień –4). UWAGA: Izolowane stężenie bilirubiny >1,5 x GGN jest dopuszczalne, jeżeli oznaczenie bilirubiny jest frakcjonowane i bilirubina bezpośrednia stanowi <35%.
Aktualna niestabilna choroba wątroby lub dróg żółciowych wg oceny badacza zazwyczaj jest zdefiniowana jako występowanie wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka bądź uporczywej żółtaczki lub marskości wątroby. UWAGA:Stabilna przewlekła choroba wątroby (w tym bezobjawowa kamica żółciowa, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub zespół Gilberta) jest dopuszczalna, jeśli pacjent spełnia pozostałe kryteria włączenia.
20.Nowotwory złośliwe:Nowotwór złośliwy w wywiadzie w okresie 2 lat przed badaniami przesiewowymi aż do randomizacji (dzień 1) bądź aktualne leczenie raka, albo też torbiel złożona nerki (np. kategorii II F, III lub IV według systemu Bosniaka) >3cm. Uwaga: Jedyny wyjątek stanowi zlokalizowany rak kolczystokomórkowy lub podstawnokomórkowy skóry, który leczono w okresie ≥8 tyg przed badaniami przesiewowymi metodą uznaną za najwłaściwszą w danym przypadku.
Inne kryteria wyłączenia
21.Inne choroby: Jakikolwiek inny stan, nieprawidłowości w badaniach klinicznych, laboratoryjnych bądź wynik badania uznany przez badacza za potencjalnie narażający pacjenta na nieakceptowalne ryzyko, który mógłby mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zasad badania lub mógłby uniemożliwiać zrozumienie celów, procedur badawczych lub potencjalnych konsekwencji badania.
22.Stwierdzone niekontrolowane nadciśnienie tętnicze wg oceny badacza. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Mean change in Hgb between baseline and the Evaluation Period(EP, mean over
week 24 to week 28 inclusive) |
| Średnia zmiana HGB między badaniem wyjściowym oraz okresem oceny (średnią z okresu od tygodnia 24 do 28). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation period is mean over week 24 to week 28 inclusive |
| Średnia z okresu od tygodnia 24 do 28. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
% of participants having a Hgb increase of ≥1.0 g/dL from baseline to EP.
Mean Change in SF-36 Vitality domain between baseline and Week 28
N (%) responders, defined as mean Hgb within range.
% time Hgb in range
Mean change in Hgb from baseline.
Time to stopping study treatment due to meeting rescue criteria
Mean change from baseline by domain and overall symptom score on the Chronic Kidney Disease - Anemia Questionnaire (CKD-AQ) symptom
questionnaire
Change from baseline in PGI-S
Mean Change in individual items of the SF-36 Vitality Domain from baseline.
Mean Change in SF-36 Physical Function domain from baseline.
N (%) of patients currently employed on the WPAI-ANS-CPV
Change from baseline in percent and mean hours work time missed on the WPAI-ANS-CPV
Change from baseline in percent impaired (equivalent) on the WPAI-ANS-CPV
Change from baseline in overall percent work impairment (equivalent) on the WPAI-ANS-CPV
Change from baseline in percent activity impairment on the WPAI-ANS-CPV
Change in EQ-5D-5L utility score from baseline.
Change in EQ-VAS score from baseline.
Change from baseline in SBP, DBP, and MAP at week 28
N (%) with at least one BP exacerbation event during the study |
• Odsetek pacjentów ze wzrostem poziomu HGB rzędu ≥1,0 g/dl w okresie oceny.
• Średnia zmiana wyniku kwestionariusza SF-36 w podskali poświęconej żywotności pomiędzy oceną wyjściową i tygodniem 28.
• Liczba (%) pacjentów z odpowiedzią, zdefiniowaną jako średni poziom HGB w zakresie docelowym.
• % czasu, w którym wartość HGB mieści się w zakresie docelowym.
• Średnia zmiana poziomu HGB w odniesieniu do wartości wyjściowej.
• Czas do przerwania stosowania badanego leczenia w związku ze spełnieniem kryteriów terapii ratunkowej.
• Średnia zmiana względem wartości wyjściowej w poszczególnych podskalach i w łącznej ocenie objawów w kwestionariuszu CKD-AQ (kwestionariusz oceny niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek).
• Zmiana wyniku PGI-S w stosunku do stanu wyjściowego.
• Średnia zmiana wyniku w poszczególnych punktach podskali poświęconej żywotności w SF-36 w odniesieniu do oceny wyjściowej.
• Średnia zmiana wyniku dotyczącego funkcjonowania fizycznego w SF-36 w odniesieniu do oceny wyjściowej.
• N (%) pacjentów aktualnie zatrudnionych w WPAI-ANS-CPV.
• Zmiana odsetka i średniej liczby opuszczonych godzin pracy w WPAI-ANS-CPV w stosunku do stanu wyjściowego.
• Zmiana odsetka pogorszenia wydajności pracy (odpowiednik) w WPAI-ANS-CPV w stosunku do stanu wyjściowego.
• Zmiana całkowitego odsetka pogorszenia wydajności pracy (odpowiednik) w WPAI-ANS-CPV w stosunku do stanu wyjściowego.
• Zmiana procentowej wartości upośledzenia aktywności w WPAI-ANS-CPV w stosunku do stanu wyjściowego.
• Zmiana względem wyjściowego wyniku w skali użyteczności stanu zdrowia EQ-5D-5L.
• Zmiana względem wyjściowego wyniku EQ-VAS.
• Zmiana względem wyjściowych wartości SBP, DBP i MAP w tygodniu 28.
• N (%) osób z co najmniej jednym epizodem zaostrzenia dotyczącym ciśnienia tętniczego podczas badania. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. from baseline at any post-baseline visit.
2. between baseline and Week 28
|
• Okres pomiędzy oceną wyjściową i oceną z wizyt następujących po ocenie wyjściowej.
• Okres pomiędzy oceną wyjściową i tygodniem 28
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
Print
