| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Triple-negative androgen receptor positive (molecular apocrine-like HER2-negative subtype) locally recurrent (unresectable) or metastatic breast cancer. |
| Cancer du sein triple-négatif avec des récepteurs aux androgènes positifs (sous-type moléculaire apocrine-like HER2-négatif) en rechute loco-régionale (non opérable) ou métastatique. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the antitumour activity of darolutamide or capecitabine in each arm among patients with triple-negative androgen receptor positive advanced/metastatic breast cancer, as measured by the clinical benefit rate at 16 weeks. |
| L’objectif primaire est d’estimer l’activité anti-tumorale du darolutamide ou de capécitabine dans chaque bras chez des patientes avec un cancer du sein avancé ou métastatique triple négatif et des récepteurs aux androgènes positifs, en mesurant le taux de bénéfice clinique à la semaine 16. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy :
o Clinical benefit rate at 24 weeks: CR, PR or SD at 24 weeks
o Objective response rate (ORR) at 16 and 24 weeks
o Duration of overall response (DoR) at 16 and 24 weeks
o Overall survival (OS) at 1 and 2 years
o Progression-free survival (PFS) at 1 and 2 years
Safety :
o Tolerance and safety.
Translational research program :
o Identification of predictive factors of resistance or sensitivity to the treatment.
o ctDNA evaluation
o Pharmacokinetic analysis
o Additional analyses not listed above could be planned |
Efficacité :
o Taux de bénéfice clinique à la semaine 24: CR, PR ou SD à la semaine 24
o Taux de réponse objective aux semaines 16 et 24 (TRO)
o Durée de la réponse globale aux semaines 16 et 24 (DRG)
o Survie globale aux années 1 et 2 (SG)
o Survie sans progression aux années 1 et 2 (SSP)
Tolérance :
o Tolérance
Programme de recherche translationnel :
o Identification de facteurs prédictifs de la résistance ou de la sensibilité au traitement
o Evaluation du ctDNA
o Analyse pharmacocinétique
o Analyses additionnelles non répertoriées au-dessus pourront être planifiées |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Woman ≥ 18 years old;
2) Histologically confirmed locally recurrent (unresectable) or metastatic breast cancer;
3) Triple-negative breast cancer:
Estrogen receptor (ER)-negative and Progesterone receptor (PgR)-negative, as defined by a < 10 % tumor stained cells by immunohistochemistry (IHC); HER2 negative status (i.e. IHC score 0 or 1+, or IHC score 2+ and FISH/SISH/CISH negative), confirmed centrally before inclusion with FFPE tissue from the primary tumour;
4) Androgen receptor (AR)-positive, as defined centrally by a ≥ 10% tumor stained cells by IHC
Note: AR assessment by local pathologist before inclusion is not mandatory;
5) Patients with a relapse should be chemotherapy naïve or have received a maximum of one line of chemotherapy for advanced disease (providing they are not presenting with life-threatening metastasis); patients could have received adjuvant or neo-adjuvant therapy;
6) In the exceptional situation of pre-menopausal patient, the addition of a LHRH analog is recommended (androgens might act as an estrogen antagonist in premenopausal patients);
7) Presence of measurable or evaluable disease according to RECIST v1.1;
8) ECOG ≤ 1;
9) Normal hematological function: ANC ≥ 1.500/mm3; platelets count ≥ 100.000/mm3; hemoglobin > 10 g/dL;
Note: subject must not have received any growth factor within 4 weeks or blood transfusion within 7 days of the hematology laboratory sample obtained at screening)
10) Normal hepatic function: total bilirubin ≤ 1.5 upper normal limit (UNL) unless this increase is due to a known Gilbert's disease; ASAT and ALAT ≤ 2.5 UNL (or ≤ 5 UNL in case of hepatic metastasis);
11) Creatinine clearance (MDRD formula) ≥ 50 mL/min;
12) – Uracilemia< 16 ng/ml
13) Systolic blood pressure (BP) < 160 mm Hg and diastolic BP < 95 mm Hg, as documented on day of registration/consent (Hypertension allowed provided it is currently controlled);
14) Cardiac ejection fraction ≥50% measured by MUGA or ECHO done within 4 weeks before inclusion;
15) For premenopausal patients, patient agreeing to use effective contraception during and for ≥ 6 months after completion of study treatment;
16) Patient able to comply with the protocol;
17) Patient must have signed a written informed consent form prior to any study specific procedures;
17) Patient must be affiliated to a Social Health Insurance.
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1) Femmes âgées ≥ 18 ans;
2) Cancer du sein en rechute loco-régionale (non opérable) ou métastatique confirmé histologiquement ;
3) Cancer du sein triple-négatif:
Les récepteurs aux oestrogènes (RO)-négatifs et récepteurs aux progestérones (RP)-négatifs, sont définis par un marquage des cellules tumorales < 10 % par immunohistochimie (IHC); le statut HER2 négatif (c.à.d. un score IHC 0 ou 1+, ou un score IHC 2+ et une FISH/SISH/CISH négative), doivent être confirmé en central avant inclusion à partir d’un tissu FFPE provenant de la tumeur primitive;
4) Récepteurs aux androgènes (RA)-positifs, qui sont définis au niveau central par un marquage cellulaire tumoral par IHC ≥ 10%.
Note: l’évaluation des RA par un anatomo-pathologiste local avant l’inclusion n’est pas obligatoire;
5) Les patientes ayant une rechute devront être naïves de chimiothérapie ou avoir reçues au maximum une ligne de chimiothérapie pour la maladie avancée (ne présentant pas métastases potentiellement fatales prouvées); les patientes peuvent avoir reçues de la thérapie adjuvante ou néo-adjuvante;
6) Dans la situation exceptionnelle où la patiente est pré-ménopausée, l’addition d’un analogue de la LHRH est recommandée (les androgènes pouvant agir comme des antagonistes des oestrogènes chez les patientes pré-ménopausées);
7) Présence de maladie mesurable ou évaluable selon les critères RECIST v1.1;
8) ECOG ≤ 1;
9) Fonction hématologique normale: nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ≥ 1.500/mm3; nombre de plaquettes ≥ 100.000/mm3; hémoglobine > 10 g/dL;
Note: les patientes ne doivent avoir reçu aucun facteur de croissance dans les 4 semaines ou aucune transfusion sanguine dans les 7 jours qui précèdent l’analyse hématologique du screening)
10) Fonction hépatique normale: bilirubine totale ≤ 1,5 limite normale supérieure (LNS) sauf si cette augmentation est due au syndrome de Gilbert; ASAT et ALAT ≤ 2.5 LNS (or ≤ 5 LNS en cas de métastases hépatiques);
11) Clairance de la créatinine (MDRD formule) ≥ 50 mL/min;
12) - Uracilemie < 16 ng/ml
13) Pression artérielle systolique (PAS) < 160 mm Hg et diastolique (PAD) < 95 mm Hg, comme documenté le jour de l’enregistrement/du consentement (l’hypertension est autorisée si il est prouvé qu’elle est actuellement contrôlée);
14) Fraction de l’éjection ventriculaire gauche cardiaque ≥50% mesuré par MUGA ou ECHO faite dans les 4 semaines avant l’inclusion;
15) Pour les patientes pré-ménopausées, les patientes acceptant d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant et 6 mois après la fin du traitement de l’étude;
16) Les patientes doivent être capable de suivre le protocole;
17) Les patientes doivent avoir signé un consentement éclairé avant toutes procédures spécifiques de l’étude;
18) Les patientes doivent être affiliées à un régime de sécurité sociale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) HER2-positive status (positivity defined as IHC3+ and/or FISH amplification >2);
2) Other concurrent malignancies, except adequately treated cone-biopsied in situ carcinoma of the cervix or basal cell or squamous cell carcinoma of the skin; patients who have undergone potentially curative therapy for a prior malignancy are eligible provided there is no evidence of disease for ≥ 5 years and patient is deemed to be at low risk for recurrence;
3) Active brain metastases or leptomeningeal disease; history of brain metastases allowed provided lesions are stable for at least 3 months as documented by head CT scan or MRI of the brain;
4) Non-malignant systemic disease, including active infection or concurrent serious illness that would make the patient a high medical risk;
5) Significant cardiovascular disease, including any of the following:
a) NYHA class III-IV congestive heart failure
b) Stroke, unstable angina pectoris, or myocardial infarction within the past 6 months
c) Severe valvular heart disease
d) Ventricular arrhythmia requiring treatment;
6) Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not be included;
7) Persistent toxicities grade ≥ 2 from any cause, except chemotherapy-induced alopecia and Grade 2 peripheral neuropathy;
8) Any gastrointestinal disorder interfering with absorption of the study drug;
9) Difficulties with swallowing tablets;
10) An active viral hepatitis, known human immunodeficiency virus infection with detectable viral load, or chronic liver disease requiring treatment;
11) Previous treatment in the metastatic setting : Previous treatment with capecitabine (METSETTING) first generation (bicalutamide) or second–generation AR inhibitors (enzalutamide, ARN–509,darolutamide) or other investigational AR inhibitorsCYP17 enzyme inhibitor such as abiraterone (capecitabine in the adjuvantsetting is allowed provided the last administration was at least ≥12 months prior to study entry
12) Patients with known deficit of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activity; or in case of hypersensitivity to capecitabine or to any of its excipients or to fluorouracil;
13) Prior anticancer therapy, including radiotherapy, endocrine therapy, immunotherapy; chemotherapy within the last 3 weeks (6 weeks for nitrosoureas and mitomycin C), or other investigational agents; concurrent palliative radiotherapy is allowed;
14) Concurrent enrolment in another clinical trial in which investigational therapies are administered;
15) Pregnant women, women who are likely to become pregnant or are breast-feeding;
16) Patients with any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule. Those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial;
17) Patients with history of non-compliance to medical regimens or unwilling or unable to comply with the protocol;
18) Individual deprived of liberty or placed under the authority of a tutor. |
1) Statut HER2-positif (la positivité est défini par un IHC3+ et/ou une amplification par FISH >2);
2) D’autres cancers, à l’exception de l’épithélioma basocellulaire cutané, du carcinome à cellules squameuses de la peau ou de l’épithélioma in situ du col utérin traités de façon adéquate; les patientes qui auront reçues un traitement potentiellement curatif pour un cancer antérieur sont éligibles s’il n’y a aucune évidence de maladie depuis au moins 5 ans et qu’elles sont considérées comme ayant un faible risque de récurrence;
3) Des métastases actives du cerveau ou une maladie lepto-méningée; un antécédent de métastases au cerveau est permis si les lésions sont stables depuis au moins 3 mois et documentés par un CT scan de la tête ou une IRM du cerveau;
4) Maladie systémique non maligne, incluant les infections actives ou des pathologies concomitantes sérieuses qui pourraient faire courir aux patientes un risque médical très élevé;
5) Maladie cardiovasculaire significative, incluant une des raisons suivantes:
a) Insuffisance cardiaque congestive de classe III-IV selon le NYHA
b) Un accident vasculaire cérébral, une angine de poitrine instable, ou un infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois
c) Cardiopathie valvulaire sévère
d) Arythmie ventriculaire nécessitant un traitement;
6) Patientes avec des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas être inclues ;
7) Toxicités persistantes d’un grade ≥ 2 quel qu’en soit la cause, sauf l’alopécie chimio-induit et un grade 2 de neuropathie périphérique;
8) Tous désordres gastro-intestinaux pouvant interférer avec l’absorption des traitements de l’étude;
9) Difficulté à avaler les comprimés de l’étude;
10) Une hépatite virale active, un HIV connu avec une charge virale détectable, ou une maladie chronique du foie qui nécessiterait un traitement;
11) Antécédent de traitement en situation métastatique : antécédent de traitement par capécitabine (en situation métastatique) , première génération (bicalutamide) ou seconde génération d’inhibiteurs des AR (enzalutamide ARN–509, darolutamide) ou autres inhibiteurs des AR en cours d’investigation, inhibiteur de l’enzyme CYP17 comme l’abiraterone (la capécitabine en situation adjuvante est autorisée si la dernière administration remonte à au moins 12 mois avant l’entrée dans l’étude)
12) Les patientes connue pour un déficit de l’activité de la déshydrogénase di-hydropyrimidine (DPD) ou en cas d'hypersensibilité à la capécitabine ou à l'un de ses excipients ou en cas d’hypersensibilité à la fluorouracile.
13) Tout traitement anticancéreux antérieurs, y compris la radiothérapie, les hormonothérapies, l’immunothérapie ; la chimiothérapie dans les 3 dernières semaines (6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycin C), ou d’autres médicaments expérimentaux; une radiothérapie simultanée à visée palliative est autorisée;
14) Une inclusion simultanée dans un autre essai clinique dans lequel un traitement expérimental est administré;
15) Femmes enceintes, femmes qui désirent une grossesse ou allaitantes;
16) Patientes avec des problèmes psychologiques, familiaux, sociologiques ou des conditions géographiques qui pourraient entraver la compliance des visites et des suivis prévus par le protocole. Ces conditions doivent être discutés avec le patient avant l’inclusion dans l’essai clinique;
17) Patientes avec une histoire de non-compliance des traitements médicaux ou en incapacité de suivre un protocole;
18) Individu privé de leur droits ou placé sous une autorité de tutelle. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
For each arm (Arm n°1: darolutamide / Arm n°2: capecitabine):
The primary endpoint is based on clinical benefit rate at 16 weeks. The clinical benefit rate (CBR) is the measurement of all patients who have a complete response (CR), partial response (PR) or stable disease (SD) at 16 weeks (CBR16) according to RECIST v1.1 |
Pour chaque bras (Bras n°1: darolutamide / Bras n°2: capécitabine):
Le critère primaire est basé sur le taux de bénéfice clinique à la semaine 16. Le taux de bénéfice clinique (CRB) sera mesuré sur toutes les patientes qui auront une réponse complète (CR), une réponse partielle (PR) ou une maladie stable (SD) à la semaine 16 (CRB16) selon les critères RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For each arm (Arm n°1: darolutamide / Arm n°2: capecitabine):
Efficacy:
- Clinical benefit rate at 24 weeks (CBR24)
- Objective response rate (ORR) at 16 and 24 weeks: The Objective response is defined as complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.1.
- Duration of overall response (DoR) at 16 and 24 weeks: The DoR is defined as the time from documentation of tumour response (CR/PR) to disease progression, according to RECIST v1.1.
- Overall Survival (OS) at 1 and 2 years: The OS is defined as the time from the first administration of treatment to death from any cause.
- Progression-free survival (PFS) at 1 and 2 years: The PFS is defined as the time from the first administration of treatment to progression or death of any cause, whichever occurs first.
Safety:
- Evaluation of Toxicity in each arm
Safety will be evaluated by type, frequency and severity of adverse drug reactions according to NCI-CTC (v4.03): In order to be considered evaluable for toxicity, patients should have received at least one dose of treatment.
Translational studies:
Tumor samples (mandatory from the primary tumor; in addition every effort should be made to biopsy metastatic sites). A variety of methodologies will be applied including gene expression profiling, and next generation sequencing (NGS).
One blood sample will be taken in each patient for constitutional DNA isolation. Plasma samples will be collected for ctDNA detection (optional research).
A mandatory pharmacokinetic analysis will be conducted in selected study centers and requires blood sampling at 2, 4 and 6 h after the first intake of darolutamide.
Additional analyses will be defined by the study steering committee at the end of the trial. |
Pour chaque bras (Bras n°1: darolutamide / Bras n°2: capécitabine):
Efficacité:
- Taux de bénéfice clinique à la semaine 24 (CBR24)
- Taux de réponse objectif (TRO) aux semaines 16 et 24: La réponse objective est définie comme une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) selon les critères RECIST v1.1.
- Durée de la réponse complète (DRC) aux semaines 16 et 24: La DRC est définie par le temps entre la documentation du réponse tumorale (CR/PR) jusqu’à la progression de la maladie, selon les critères RECIST v1.1.
- Survie globale (SG) aux années 1 et 2: l’OS est définie par le temps entre la première administration du traitement jusqu’au décès quel qu’en soit la cause.
- Survie sans progression (SSP) aux années 1 et 2 : La PFS est définie par le temps entre la première administration du traitement jusqu’à la progression ou le décès quel qu’en soit la cause, selon l’évènement survenant en premier.
Tolérance:
- Evaluation de la toxicité dans chacun des bras
La tolérance sera évaluée selon le type, la fréquence et la sévérité des évènements indésirables selon le NCI-CTC (v4.03): Pour être considéré dans cette analyse de toxicité, les patientes devront avoir reçues au moins une dose de traitement.
Etudes translationnelles:
Echantillons tumoraux (obligatoire pour la tumeur primitive, de plus tous les efforts devront être fait pour faire une biopsie des sites métastatiques). Une variété d’analyses sera utilisée incluant les profils d’expression génique et le séquençage de dernière génération (NGS).
Un échantillon sanguin devra être prélevé à chaque patiente pour l’isolement de l’ADN constitutionnel. Des échantillons plasmatiques seront collectés pour la détection du ctDNA (recherche optionnelle).
Une analyse pharmacocinétique obligatoire sera réalisée dans tous les sites et elle nécessite le prélèvement dd’échantillons sanguins à 2h, 4h et 6h suivant la première prise de darolutamide.
Des analyses additionnelles seront définies par le comité de pilotage en fin d’étude. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 63 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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