| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent or Progressive Metastatic Urothelial Carcinoma in Patients who have Failed a First-Line Platinum-containing Chemotherapy Regimen for Advanced/Metastatic Disease |
| Carcinoma urotelial metastásico recidivante o progresivo en pacientes que no han respondido a una pauta de quimioterapia con platino de primera línea para la enfermedad avanzada/metastásica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder cancer that is not operable and locally advanced or metastatic which has recurred or progressed after treatment with platinum chemotherapy. |
| Cáncer de vejiga que no es operable y localmente avanzado o metastásico recidivante o progresivo después del tratamiento con quimioterapia de platino. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate and compare overall survival (OS) of participants treated with pembrolizumab plus epacadostat to those treated with pembrolizumab plus placebo.
- To evaluate and compare progression-free survival (PFS) of participants treated with pembrolizumab plus epacadostat to those treated with pembrolizumab plus placebo. |
-Evaluar y comparar la supervivencia global (SG) de los participantes tratados con pembrolizumab y epacadostat con la de los tratados con pembrolizumab y placebo.
-Evaluar y comparar la supervivencia sin progresión (SSP) de los participantes tratados con pembrolizumab y epacadostat con la de los tratados con pembrolizumab y placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate and compare ORR of participants treated with pembrolizumab plus epacadostat to those treated with pembrolizumab plus placebo.
- To evaluate and compare the safety and tolerability of participants treated with pembrolizumab plus epacadostat to those treated with pembrolizumab plus placebo.
- To evaluate and compare mean change from baseline and time to true deterioration (TTD) in global health status/Quality of Life (QoL), in both treatment groups. |
-Evaluar y comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) de los participantes tratados con pembrolizumab y epacadostat con la de los tratados con pembrolizumab y placebo.
-Evaluar y comparar la seguridad y tolerabilidad de los participantes tratados con pembrolizumab y epacadostat con las de los tratados con pembrolizumab y placebo.
-Evaluar y comparar la variación media con respecto al momento basal y el tiempo transcurrido hasta el deterioro real (THD) del estado de salud general/calidad de vida en ambos grupos de tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have histologically-confirmed diagnosis of UC of the renal pelvis, ureter, bladder, or urethra, that is transitional cell, or mixed transitional/non-transitional (predominantly transitional) cell type.
2. Have progression or recurrence of UC following one prior platinum containing chemotherapy regimen for metastatic or unresectable locally advanced disease. No additional lines of systemic treatment are allowed.
3. Have the presence of at least one measurable lesion by computed tomography (CT) or Magnetic Resonance Imaging (MRI) per RECIST 1.1 as determined by the investigator/local radiology assessment.
a. If participants have only 1 measurable lesion per RECIST 1.1, any biopsy specimen should be obtained from the non-target lesion or archival tissue.
b. If participants have only 1 measurable lesion per RECIST 1.1, this lesion should not have been in the field of prior irradiation unless there is documented progression of the lesion(s).
4. Have provided an archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated for PD-L1 analysis. A newly obtained biopsy is strongly preferred but not required if archival tissue is adequate for analysis. If submitting unstained cut slides, freshly cut slides should be submitted to the central laboratory within 14 days from when the slides are cut. Refer to Section 9.8.1 in the protocol for an explanation. PD-L1 status (CPS ≥10 or CPS <10) must be determined by the central laboratory prior to randomization. Participants will be excluded if PD-L1 status cannot be determined.
5. Have resolution of all toxicities and any toxic effect(s) of the most recent prior therapy to Grade 1 or less (except alopecia). Participants with ≤Grade 2 neuropathy are an exception and may enroll.
6. Be ≥18 years of age on day of signing informed consent.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1 within 14 days prior to randomization.
Male participants:
8. A male participant must agree to use a contraception during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period.
Female participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b.) A WOCBP who agrees to use contraception during the treatment period and for at least 120 days (corresponding to time needed to eliminate any study treatments (MK-3475 and epacadostat) after the last dose of study treatment.
9. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial.
10. Have adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within 14 days prior to randomization. |
1. Presencia de un diagnóstico confirmado histológicamente de CU de pelvis renal, uréter, vejiga o uretra, que sea de células de transición o de un tipo mixto de células de transición/no transición (predominantemente de transición).
2. Presencia de progresión o recidiva del CU después de recibir una pauta previa de quimioterapia con platino para la enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable. No se permiten líneas adicionales de tratamiento sistémico.
3. Presencia de al menos una lesión mensurable mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) conforme a los criterios RECIST, versión 1.1, según lo determinado por el investigador/la evaluación radiológica local.
a. Si los participantes solo tienen una lesión mensurable conforme a los criterios RECIST, versión 1.1, la muestra de biopsia debe obtenerse de la lesión no diana o de tejido archivado.
b. Si los participantes solo tienen una lesión mensurable conforme a los criterios RECIST, versión 1.1, esta lesión no debe haber estado en el campo de una irradiación previa, a menos que exista progresión documentada de la(s) lesión(es).
4. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente para un análisis de PD-L1. Es preferible una biopsia reciente, pero no será obligatoria si se dispone de tejido de archivo adecuado para el análisis. Cuando se envíen cortes sin teñir, deberán enviarse preparaciones recién cortadas al laboratorio central en un plazo de 14 días desde la fecha del corte. En la sección 9.8.1 del protocolo se facilita más información. La expresión de PD-L1 (PPC ≥10 o PPC <10) deberá determinarse en el laboratorio central antes de la aleatorización. Se excluirá a los participantes en que no pueda determinarse el grado de expresión de PD-L1.
5. Resolución de todos los efectos tóxicos del tratamiento previo más reciente hasta un grado 1 o inferior (excepto la alopecia). Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción y pueden ser incluidos.
6. Edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 obtenido en los 14 días previos a la aleatorización.
Varones:
8. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 2 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
Mujeres:
Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 2), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes: a.) No es una mujer en edad fértil (MEF), según se define en el apéndice 5 O b.) Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el apéndice 2 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar los tratamiento del estudio (MK-3475 y epacadostat)) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
10. Presencia de una función orgánica adecuada, que se define en el Protocolo. Las muestras deberán obtenerse en los 14 días previos a la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has urothelial carcinoma that is suitable for local therapy with curative intent.
2. Has presence of a gastrointestinal condition that in the opinion of the Investigator may affect drug absorption.
3. Has clinically significant cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from Day 1 of study drug administration, or New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure. Medically controlled arrhythmia stable on medication is permitted.
4. Has a history or presence of an abnormal electrocardiogram (ECG) that, in the investigator's opinion, is clinically meaningful. Screening corrected QT interval (QTc) interval >480 msec is excluded (corrected by Fridericia formula or Bazett formula). In the event that a single QTc is >480 milliseconds, the participant may enroll if the average QTc for the 3 ECGs is <480 milliseconds.
5. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
6. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study treatment.
7. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
8. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, ie, without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging, (note that repeat imaging should be performed during the study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study treatment.
9. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to study treatment (pembrolizumab and epacadostat) and/or any of its excipients.
10. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
11. Has known history of or is positive for active Hepatitis B (HBsAg reactive) or has active Hepatitis C (HCV RNA).
12. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
13. Has an active infection requiring systemic therapy.
14. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. HIV testing is not required unless mandated by local health authority.
15. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperating with the requirements of the study.
16. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before randomization. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
17. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti PD-L2 agent, IDO1 inhibitor, or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX 40, CD137), or any other antibody or drug targeting T-cell costimulatory pathways in the adjuvant or advanced/metastatic setting.
18. Has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to randomization.
19. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of randomization. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities (to Grade ≤1), and not require corticosteroids. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤ 2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
20. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment.
21. Has received therapy with a MAOI, melatonin supplement, or UGT1A9 inhibitor within 21 days prior to starting treatment, or anticipates requiring one of these prohibited medications during the treatment phase.
22. Has any history of SS after receiving serotonergic drugs.
23. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
24. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study treatment. |
1. Presencia de un carcinoma urotelial susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa.
2. Presencia de un trastorno gastrointestinal que, en opinión del investigador, podría afectar a la absorción oral de fármacos.
3. Presencia de una cardiopatía clínicamente significativa, como angina inestable, infarto agudo de miocardio en los 6 meses previos al día 1 de administración del fármaco del estudio o insuficiencia cardíaca congestiva en clase III o IV de la New York Heart Association. Se permite la existencia de una arritmia médicamente controlada y estable con medicación.
4. Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anómalo que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye un intervalo QT corregido (QTc) de selección > 480 milisegundos (corregido mediante la fórmula de Fredericia o Bazett). En caso de que un solo intervalo QTc sea > 480 milisegundos, el participante podrá ser incluido si el intervalo QTc promedio de tres ECG es < 480 milisegundos.
5. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el participante.
6. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 3 años.
8. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Hipersensibilidad grave (grado ≥ 3) al tratamiento del estudio (pembrolizumab y epacadostat) y/o a cualquiera de sus excipientes.
10. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
11. Antecedentes o presencia activa de hepatitis B (HBsAg positivo) o C (ARN del VHC).
12. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
13. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
14. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La prueba de VIH no obligatoria a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
15. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
16. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
17. Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, inhibidor de la IDO1 o dirigido contra otro receptor estimulador o coinhibidor de los linfocitos T (por ejemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido contra las vías coestimuladoras de los linfocitos T en el contexto adyuvante o avanzado/metastásico.
18. Recepción de un tratamiento antineoplásico sistémico, incluidos fármacos en investigación, en las cuatro semanas previas a la aleatorización.
19. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas a la aleatorización. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia (hasta un grado ≤ 1) y no precisar corticoides. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
20. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Leer resto en el Protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Overall survival (OS)
2) Progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1) by investigator determination |
1) Supervivencia global (SG)
2) Supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios de evaluación de respuesta en Tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1) según la determinación del investigador |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Two analyses (one interim and one final) are planned in this study. The interim will be performed when approximately 483 total PFS events are observed, which is expected to occur at ~19 months after study start (first participant randomized). The final analysis is to be performed after approximately 355 total OS events are observed, which is expected to occur at ~27 months after study start. |
Dos análisis (uno parcial y otro final) están planeados para este estudio. El análisis parcial se llevará acabo cuando se hayan observado un total aproximadamente de 483 eventos de PFS, se espera que ocurra a los 19 meses desde el inicio del estudio (primer sujeto aleatorizado).
El análisis final se realizará cuando se hayan observado un total aproximadamente de 355 eventos de SG, se espera que ocurra a los 27 meses desde el inicio del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Objective Response Rate (ORR) per RECIST 1.1 assessed by investigator determination |
| Tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios de evaluación de respuesta en Tumores sólidos (RECIST) según la determinación del investigador. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary endpoints will be analyzed at the time of the final analysis at ~27 months after study start. |
| Las variables secundarias se analizaran en el análisis final, aproximadamente a los 27 meses de empezar el estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient reported outcomes. |
| Resultados comunicados por los pacientes |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 84 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The overall study ends when the last participant completes the last study-related phone-call or visit, withdraws from the study or is lost to follow-up (ie, the participant is unable to be contacted by the investigator). |
| El estudio en su conjunto finalizará cuando el último participante complete la última llamada telefónica o visita del estudio, se retire del estudio o se pierda para el seguimiento (es decir, cuando el investigador no pueda ponerse en contacto con el participante). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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