E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Recurrent or Progressive Metastatic Urothelial Carcinoma |
Carcinoma uroteliale metastatico ricorrente o progressivo. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Bladder cancer |
Cancro alla vescica. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10064467 |
E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate and compare overall survival (OS) of participants treated with pembrolizumab plus epacadostat to those treated with pembrolizumab plus placebo. - To evaluate and compare progression-free survival (PFS) of participants treated with pembrolizumab plus epacadostat to those treated with pembrolizumab plus placebo. |
- Valutare e confrontare la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) dei partecipanti trattati con pembrolizumab pi¿ epacadostat rispetto a quelli trattati con pembrolizumab pi¿ placebo. - Valutare e confrontare la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) dei partecipanti trattati con pembrolizumab pi¿ epacadostat rispetto a quelli trattati con pembrolizumab pi¿ placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate and compare ORR of participants treated with pembrolizumab plus epacadostat to those treated with pembrolizumab plus placebo. - To evaluate and compare the safety and tolerability of participants treated with pembrolizumab plus epacadostat to those treated with pembrolizumab plus placebo. - To evaluate and compare mean change from baseline and time to true deterioration (TTD) in global health status/Quality of Life (QoL), in both treatment groups. |
- Valutare e confrontare il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) dei partecipanti trattati con pembrolizumab pi¿ epacadostat rispetto a quelli trattati con pembrolizumab pi¿ placebo. - Valutare e confrontare la sicurezza e la tollerabilit¿ dei partecipanti trattati con pembrolizumab pi¿ epacadostat rispetto a quelli trattati con pembrolizumab pi¿ placebo. - Valutare e confrontare la variazione media rispetto al basale e il tempo all¿effettivo peggioramento (time to true deterioration, TTD) dello stato di salute globale/della qualit¿ della vita (Quality of Life, QoL) in entrambi i gruppi di trattamento. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have histologically-confirmed diagnosis of UC of the renal pelvis, ureter, bladder, or urethra, that is transitional cell, or mixed transitional/non-transitional (predominantly transitional) cell type.
2. Have progression or recurrence of UC following one prior platinum containing chemotherapy regimen for metastatic or unresectable locally advanced disease. No additional lines of systemic treatment are allowed.
3. Have the presence of at least one measurable lesion by computed tomography (CT) or Magnetic Resonance Imaging (MRI) per RECIST 1.1 as determined by the investigator/local radiology assessment.
a. If participants have only 1 measurable lesion per RECIST 1.1, any biopsy specimen should be obtained from the non-target lesion or archival tissue.
b. If participants have only 1 measurable lesion per RECIST 1.1, this lesion should not have been in the field of prior irradiation unless there is documented progression of the lesion(s).
4. Have provided an archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated for PD-L1 analysis. A newly obtained biopsy is strongly preferred but not required if archival tissue is adequate for analysis. If submitting unstained cut slides, freshly cut slides should be submitted to the central laboratory within 14 days from when the slides are cut. Refer to Section 9.8.1 in the protocol for an explanation. PD-L1 status (CPS =10 or CPS <10) must be determined by the central laboratory prior to randomization. Participants will be excluded if PD-L1 status cannot be determined.
5. Have resolution of all toxicities and any toxic effect(s) of the most recent prior therapy to Grade 1 or less (except alopecia). Participants with =Grade 2 neuropathy are an exception and may enroll.
6. Be =18 years of age on day of signing informed consent.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1 within 14 days prior to randomization.
Male participants:
8. A male participant must agree to use a contraception during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period.
Female participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b.) A WOCBP who agrees to use contraception during the treatment period and for at least 120 days (corresponding to time needed to eliminate any study treatments (MK-3475 and epacadostat) after the last dose of study treatment.
9. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial.
10. Have adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within 14 days prior to randomization. |
1.Avere una diagnosi confermata istologicamente di UC della pelvi renale, dell’uretere, della vescica o dell’uretra, con istotipo a cellule transizionali o misto transizionale/non transizionale (prevalentemente transizionale). 2.Avere progressione o ricorrenza di UC dopo un precedente regime chemioterapico a base di platino per malattia metastatica o localmente avanzata non resecabile. Non sono consentite ulteriori linee di trattamento sistemico. 3.Presentare almeno una lesione misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (RMI), come determinato dallo sperimentatore/mediante valutazione radiologica locale secondo i criteri RECIST 1.1. a.Se i partecipanti presentano 1 sola lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, qualsiasi campione bioptico deve essere ottenuto dalla lesione non-target o da tessuto archiviato. b.Se i partecipanti presentano 1 sola lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, tale lesione non deve essere stata contenuta nel campo di una precedente radioterapia, a meno che non vi sia una progressione documentata della/e lesione/i. 4.Avere fornito un campione di tessuto tumorale archiviato o una biopsia incisionale o escissionale ottenuta di recente da una lesione tumorale non precedentemente irradiata per l’analisi di PD-L1 (programmed death-ligand 1 [ligando 1 della morte programmata]). La biopsia ottenuta di recente è fortemente preferibile ma non necessaria se il tessuto di archivio è adeguato per l’analisi. In caso di invio di vetrini non colorati, i vetrini freschi devono essere inviati al laboratorio centrale entro 14 giorni dall’allestimento delle sezioni. Per spiegazioni fare riferimento alla Sezione 9.8.1 del protocollo. Lo stato di PD-L1, ovvero CPS (combined positive score [punteggio positivo combinato]) =10 o CPS <10, deve essere stabilito dal laboratorio centrale prima della randomizzazione. I partecipanti saranno esclusi se lo stato di PD-L1 non può essere stabilito. 5. Essersi ripreso da tutte le tossicità e da qualsiasi effetto tossico della terapia precedente più recente fino a un grado 1 o inferiore (eccetto alopecia). I partecipanti con neuropatia di grado =2 costituiscono un’eccezione e possono essere arruolati. 6. Avere =18 anni di età alla data della firma del consenso informato. 7. Stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group [Gruppo cooperativo orientale di oncologia] (ECOG) pari a 0-1 nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. Partecipanti di sesso maschile: 8. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di usare dei contraccettivi, come indicato nell’Appendice 2 di questo protocollo, durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose del trattamento dello studio ed evitare di donare sperma durante questo periodo. Partecipanti di sesso femminile: Una partecipante donna è idonea a partecipare qualora non sia in stato di gravidanza, non stia allattando al seno e sia applicabile almeno una delle seguenti condizioni: a.) Non sia una donna in età fertile (woman of childbearing potential, WOCBP) OPPURE b.) Sia una WOCBP che accetta di attenersi alle indicazioni sulla contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni (corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento dello studio [MK-3475 ed epacadostat]) dopo l’ultima dose del trattamento dello studio. 9. Il partecipante (o il rappresentante legalmente accettabile, se pertinente) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione. 10. Presentare una funzionalità d’organo adeguata come indicato nel protocollo. I campioni devono essere raccolti nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has urothelial carcinom that is suitable for local ther with curative intent.2.Has a gastrointest cndtion that in the opin of the Investigator may affect drug absorption.3.Has clinically signif cardiac disease,includ unstable angina,acute myocardial infarction within6months fromDay1 of study drug administr,or NY Heart Associat ClassIIIorIV cngestive heart failure.Medically cntrolled arhythmia stable on medication is xmitted.4.Has a history or presence of an abnormal ECG that,in the investigator's opin,is clinically meaningful.Screening corrected QT interval>480 msec is excluded(corrected by Fridericia or Bazett formula).In the event that a single QTc is >480 millisecnds,the participant may enroll if the average QTc for the3ECGs is <480 millisecnds.5.Has a history or current evidence of any cndition,ther,or lab abnormality that might cnfound the results of the study,interfere with the participant's particip for the full duration of the study,or is not in the best interest of the participant to particip,in the opin of the treating investigator.6.Has a diagnosis of immunodefic or is receiving chronic systemic steroid ther(in dosing>10mg daily of prednisone equival)or any other form of immunosupp ther within7days prior the first dose of study treatm.7.Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatm within the past3years.8.Has known active CNS metastases and/or carcinomtous meningitis.Participants with previously treated brain metastases may particip provided they are radiologically stable,clinically stable and w/o requirement of steroid treatm for at least14days prior to first dose of study treatm.9.Has severe hyxsensitivity(=Grade 3)to study treatm(pembrolizumab and epacadostat)and/or any of its excipients.10.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatm in past2years.Replacement ther is not cnsidered a form of systemic treatm and is allowed.11.Has known history of or is positive for active HepatitisB or has active HepatitisC(HCV RNA).12.Has a history of(nn-infectious)pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.13.Has an active infection requiring systemic ther.14.Has a known history of human HIV infection.HIV testing is not required unless mandated by local health authority.15.Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooxating with the requirements of the study.16.A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within72hours before randomization.If the urine test is positive or cannot be cnfirmed as negative,a serum pregnancy test will be required.17.Has received prior ther with an anti-PD-1,anti-PD-L1,anti PD-L2agent,IDO1 inhibitor,or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell recept,or any other abs or drug targeting T-cell costimulatory pathways in the adjuvant or advanced/metastatic setting.18.Has received prior systemic anti-cancer ther includ investigational agents within4weeks prior to randomization.19.Has received prior radiother within2weeks of randomization.Participants must have recovered from all radiation-related toxicities(toGrade=1),and not require corticosteroids.A1-week washout is xmitted for palliative radiation(=2 weeks of radiother)to nn-CNS disease.20.Has received a live vaccine within30days prior to the first dose of study treatm. 21.Has received ther with a MAOI,melatonin supplement,or UGT1A9 inhibitor within21days prior to starting treatm,or anticipates requiring one of these prohibited medications during the treatm phase.22.Has any history of SS after receiving serotonergic drugs.23.Is currently particip in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within4weeks prior to the first dose of study treatm.24.Is pregnant or breastfeeding or expecting to cnceive or father children within the projected duration of the study,starting with the screening visit through120days after the last dose of study treatm. |
1.Ha carc uroteliale adatto a terap loc cn intento curativo.2.Ha una patol gastrointest e che,secndo l’opin dello sximent,può influire sull’assorbim del farmaco.3.Ha una cardiopatia clinicam significat,compresi angina instab,infarto miocard acuto entro6mesi prima del G1della somministr del farmaco dello stu,insuff card cngestizia di classeIIIoIV secndo l’Associaz dei cardiologi di NY.È ammessa l’aritmia tratt farmacologicam e stabile dal pto di vista medico.4.Ha un’anamn di o ha un ECG anomalo che,secndo l’opin dello sximent,è clinicam significat.È escluso un intervallo QT corretto allo screening>480millisec(corr con form di Fridericia o Bazett).Nel caso in cui un singolo QTc sia>480millisec,il partecip può essere arruolato se il QTc medio x i 3 ECG è<480 millisec.5.Ha un’anamn o un’attuale evid di qls cndiz,terap o anomal di lab che potrebb cnfondere i risultati dello stu,interferire cn la partecipaz del sogg x tutta la dur dello stu opp far ritenere che nn sia nel miglior interesse del sogg partecip,secndo l’opin dello sximent responsab del tratt.6.Ha una diagn di immunodef o sta ricev una terap steroidea sistemica cronica o qls altra forma di terap immunosopp nei7gg preced la prima dose del tratt dello stu.7.Ha un’ulteriore malignità nota che è progredita o ha richiesto un tratt attivo negli ultimi 3 anni.8.Ha metast attive note al SNCe/omeningite carctosa.I partecip cn metast cerebrali precedent tratt possono partecip a cndiz che siano radiologicam stabili,stabili dal pto di vista clinico e snza necessità di tratt cn steroidi x almeno14ggprima della prima dose del tratt dello stu.9.Ha ixsensibilità grave(grado =3)al tratt dello stu e/o a uno qualunque dei suoi eccipienti.10.Ha una malatt autoimm in fase attiva che ha richiesto un tratt x via sistemica negli ultimi2anni.La terap sostitutiva nn è cnsider una forma di tratt sistemico ed è cnsentita.11.Ha un’anamn nota o risulta posit x epatiteB attiva,x es.HBsAg reattiva,o epatite C attiva,x es. cn positività dell’HCV RNA.12.Anamn di polmonit(nn infettiva)che ha richiesto l’uso di steroidi opp polmonit in corso.13.Ha un’infez attiva che richiede una terap x via sistemica.14.Ha un’anamn nota di infez da virus dell’HIV.Il test x l’HIV nn è necessario,a meno che nn venga richiesto dall’autor sanitaria loc.15.Disturbi noti di natura psichiatrica o di abuso di sostan che potrebb interferire cn l’aderenza ai requisiti dello stu.16.WOCBP cn test di gravid sulle urine posit nelle72ore preced la randomiz.In caso di test sulle urine posit o la cui negatività nn possa essere cnfermata,sarà richiesto un test di gravid sul siero.17.Ha ricev una terap preced cn un agen anti-PD-1,anti-PD-L1,anti-PD-L2,un inibit di IDO1,un agen diretto cntro un altro recett stimolatorio o co-inibito delle cell T, o qls altro ab o farmaco diretto cntro le vie di co-stimolazione delle cell T nel setting adiuvante o avanz/metastat.18Ha ricev una preced terap antitum sistemica,inclusi agenti sximent nelle 4 sett preced la randomizz.19Ha ricev una preced radioterap entro2sett dalla randomizz.I partecip devono essersi ristabiliti da tutte le tox correlate alla radioterap(fino al grado =1)e nn devono necessitare di corticosteroidi.È cnsentito un wash-out di 1 sett x la radioterap palliativa(=2 sett di radioterap)su malatt nn-SNC.20Ha ricev un vaccino vivo nei 30gg preced la prima dose del tratt dello stu.21Ha ricev una terap cn IMAO,supplem della melatonina o inibit di UGT1A9 nei21gg preced l’avvio del tratt,opp è prevista la necessità di avviare uno di questi farmaci nn cnsentiti durante la fase di tratt.22Haqls anamn di SS success all’assunz di farmaci serotoninergici.23Partecipaz in corso o pregr a uno stu cndotto su un agen sximent opp utilizzo di un disposit sximent nelle4sett preced la prima dose del tratt dello stu.24.È in gravid o allatta al seno o prevede di cncepire o generare figli nell’arco della dur stim dello stu,a partire dalla visita di screening finoa120gg dopo l’ultima dose del tratt di stu. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Overall survival (OS) 2) Progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1) by investigator determination |
1) Sopravvivenza Complessiva (OS) 2) Sopravvivenza libera da progressione (PFS)come determinato dallo sperimentatore secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi,versione 1.1 (RECIST 1.1). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Two analyses (one interim and one final) are planned in this study. The interim will be performed when approximately 483 total PFS events are observed, which is expected to occur at ~19 months after study start (first participant randomized). The final analysis is to be performed after approximately 355 total OS events are observed, which is expected to occur at ~27 months after study start. |
In questo studio sono previste due analisi (una ad interim e una finale).L' analisi ad interim verrà condotta quando sarà stato osservato un totale di circa 483 eventi di PFS, situazione che si prevede avverrà a distanza di circa 19 mesi dall’inizio dello studio (dal primo paziente randomizzato). L'analisi finale è da eseguire dopo l’osservazione di un totale di circa 355 eventi di OS, situazione che si prevede avverrà a distanza di circa 27 mesi dall’inizio dello studio. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective Response Rate (ORR) per RECIST 1.1 assessed by investigator determination |
Tasso di risposta obiettiva (ORR) come determinato dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints will be analyzed at the time of the final analysis at ~27 months after study start. |
Gli endpoint secondari saranno analizzati durante l'analisi finale a circa 27 mesi dall¿inizio dello studio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Patient reported outcomes. |
Risultati riportati dal paziente |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 84 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Taiwan |
Turkey |
United States |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The overall study ends when the last participant completes the last study-related phone-call or visit, withdraws from the study or is lost to follow-up (ie, the participant is unable to be contacted by the investigator). |
Lo studio complessivo termina quando l'ultimo partecipante completa l'ultima telefonata o visita relativa allo studio, si ritira dallo studio o viene perso al follow-up (cio¿, il partecipante non pu¿ essere contattato dall'investigatore) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |