E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Bladder cancer |
Cáncer de vejiga |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Bladder cancer |
Cáncer de vejiga |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10046714 |
E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder |
E.1.2 | System Organ Class | 100000017499 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To demonstrate the superiority of pembrolizumab and epacadostat versus pembrolizumab and placebo in progression-free survival (PFS). - To demonstrate the superiority of pembrolizumab and epacadostat versus pembrolizumab and placebo in overall survival (OS). |
- Demostrar la superioridad de pembrolizumab y epacadostat respecto a pembrolizumab y placebo en cuanto a la supervivencia sin progresión (SSP). - Demostrar la superioridad de pembrolizumab y epacadostat respecto a pembrolizumab y placebo en cuanto a la supervivencia global (SG). |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of participants treated with pembrolizumab plus epacadostat to those treated with pembrolizumab plus placebo. - To demonstrate the superiority of pembrolizumab and epacadostat versus pembrolizumab and placebo in objective response rate (ORR). - To evaluate and compare mean change from baseline and time to true deterioration (TTD) in global health status/quality of life (QoL), in both treatment groups. |
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de los participantes tratados con pembrolizumab y epacadostat en comparación con los tratados con pembrolizumab y placebo. - Demostrar la superioridad de pembrolizumab y epacadostat respecto a pembrolizumab y placebo en cuanto a la tasa de respuestas objetivas (TRO). - Evaluar y comparar la variación media con respecto al momento basal y el tiempo hasta el deterioro real (THD) del estado de salud general/calidad de vida en ambos grupos de tratamiento. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have histologically or cytologically-confirmed diagnosis of advanced/unresectable (inoperable) or metastatic urothelial cancer of the renal pelvis, ureter, bladder, or urethra. Both transitional cell and mixed transitional/non-transitional (predominantly transitional) cell histologies are allowed. Participants with non-urothelial cancer of the urinary tract are not allowed. 2. Have measureable disease based on RECIST 1.1 as assessed by the local site investigator/radiology. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measureable if progression has been demonstrated in such lesions. 3. Be considered ineligible to receive cisplatin-based combination therapy, based on having at least one of the following criteria: a. ECOG PS of 2 within 14 days prior to randomization (the proportion of participants with an ECOG PS of 2 will be limited to approximately 50% of the total population) b. CrCl (calculated or measured) <60 mL/min but ≥30 mL/min c. CTCAE v.4.0, Grade ≥2 audiometric hearing loss (25 dB in two consecutive wave ranges) d. CTCAE v.4.0, Grade ≥2 peripheral neuropathy e. New York Heart Association (NYHA) Class III heart failure 4. Have provided tissue for PD-L1 analysis from an archival tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. A newly obtained biopsy is strongly preferred but not required if archival tissue is adequate for analysis. If submitting unstained cut slides, freshly cut slides should be submitted to the central laboratory within 14 days from when the slides are cut. PD-L1 status (CPS ≥10 or CPS <10) must be determined by the central laboratory prior to randomization. Participants will be excluded if PD-L1 status cannot be determined. 5. Have received no prior systemic chemotherapy for advanced/unresectable (inoperable) or metastatic urothelial cancer a. Adjuvant platinum based chemotherapy, following radical cystectomy, with recurrence >12 months from completion of therapy is permitted. OR b. Neoadjuvant platinum based chemotherapy, with recurrence >12 months since completion of therapy is permitted. 6. Be ≥18 years of age on day of signing informed consent. 7. Have a PS of 0, 1 or 2 within 14 days prior to randomization on the ECOG Performance Scale. 8. A male participant must agree to use a contraception as detailed in the protocol during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period. 9. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies: a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) OR b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days (corresponding to time needed to eliminate any study treatments (MK-3475 and epacadostat) after the last dose of study treatment. 10. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial. 11. Demonstrate adequate organ function as defined in the protocol. All screening labs must be collected within 14 days prior to randomization. |
1. Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer urotelial de pelvis renal, uréter, vejiga o uretra avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico. Se admite tanto la histología de células de transición como la histología mixta de células de transición/no transición (predominantemente de transición). Quedan excluidos los participantes con cáncer no urotelial de las vías urinarias. 2. Presentar enfermedad medible conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador/radiólogo del centro. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se consideran medibles siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones. 3. No ser apto para recibir tratamiento combinado a base de cisplatino, lo que se determinará por el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios: a. EF del ECOG de 2 en los 14 días previos a la aleatorización (la proporción de participantes con un EF del ECOG de 2 quedará limitada a aproximadamente el 50 % de la población total). b. Aclaramiento de creatinina (calculado o medido) < 60 ml/min pero ≥ 30 ml/min. Nota: Se excluirá del estudio a los participantes que tengan un aclaramiento de creatinina (calculado o medido) < 30 ml/min o que se encuentren en diálisis. c. Hipoacusia audiométrica de grado ≥ 2 según los criterios CTCAE, versión 4.0 (25 dB en dos rangos de onda consecutivos). d. Neuropatía periférica de grado ≥ 2 según los criterios CTCAE, versión 4.0. e. Insuficiencia cardíaca en clase III de la New York Heart Association (apéndice 6). 4. Haber facilitado tejido para efectuar un análisis de PD-L1 a partir de una muestra de tejido de archivo o una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Es preferible una biopsia reciente, pero no será obligatoria si se dispone de tejido de archivo adecuado para el análisis. Cuando se envíen cortes sin teñir, deberán enviarse preparaciones recién cortadas al laboratorio central en un plazo de 14 días desde la fecha del corte. En la sección 9.8.1 del protocolo se facilita más información. La expresión de PD-L1 (PPC ≥10 o PPC <10) deberá determinarse en el laboratorio central antes de la aleatorización. Se excluirá a los participantes en que no pueda determinarse el grado de expresión de PD-L1. 5. No haber recibido quimioterapia sistémica previa para el cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico. a. Se permite el uso de quimioterapia adyuvante a base de platino, tras una cistectomía radical, cuando se haya producido una recidiva > 12 meses después del final del tratamiento. O b. Se permite el uso de quimioterapia neoadyuvante a base de platino cuando se haya producido una recidiva > 12 meses después del final del tratamiento. 6. Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado. 7. Tener un EF de 0, 1 o 2 en los 14 días previos a la aleatorización en la escala funcional del ECOG. 8. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 5 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período. 9. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 5), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes: a.) No ser una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el apéndice 5. O b.) Si es una MEF, comprometerse a seguir las indicaciones en materia de anticonceptivos del apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar los tratamiento del estudio (MK-3475 y epacadostat)) después de la última dosis del tratamiento del estudio. 10. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el ensayo. 11. Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en la Tabla 1. Todas las muestras analíticas de selección deberán obtenerse en los 14 días previos a la aleatorización. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has disease that is suitable for local therapy administered with curative intent. 2. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years. 3. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. 4. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed. 5. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study treatment. 6. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis. 7. Has an active infection requiring systemic therapy. 8. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority. 9. Has known history of or is positive for active Hepatitis B (Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or has active Hepatitis C (HCV RNA). 10. Has a history of a gastrointestinal condition or procedure that in the opinion of the Investigator may affect oral drug absorption. 11. Has a history or presence of an abnormal electrocardiogram (ECG) that, in the investigator's opinion, is clinically meaningful. Screening corrected QT interval (QTc) interval >480 milliseconds is excluded (corrected by Fridericia or Bazett formula). In the event that a single QTc is >480 milliseconds, the participant may enroll if the average QTc for the 3 ECGs is <480 milliseconds. 12. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the participant's participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator. 13. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperating with the requirements of the study. 14. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before randomization. If the urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive. 15. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of pembrolizumab and epacadostat/matching placebo. 16. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti PD-L2 agent, IDO1 inhibitor, or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX 40, CD137), or any other antibody or drug targeting T-cell costimulatory pathways in the adjuvant or advanced/metastatic setting. 17. Has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to randomization. 18. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of trial treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, and not require corticosteroids. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non- CNS disease. 19. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of trial drug. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines are live attenuated vaccines and are not allowed. 20. Has received therapy with a MAOI, melatonin supplement, or UGT1A9 inhibitor within 21 days prior to starting treatment, or anticipates requiring one of these prohibited medications during the treatment phase. 21. Has any history of Serotonin Syndrome after receiving serotonergic drugs. 22. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to study treatment (pembrolizumab and epacadostat) and/or any of its excipients. 23. Is currently participating in or has participated in a trial of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment. |
1. Presencia de una enfermedad susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa. 2. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 3 años. 3. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. 4. Presencia de una enfermedad autoinmune activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso. 5. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. 6. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa. 7. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico. 8. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales. 9. Antecedentes o presencia activa de hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] positivo) o C (ARN del VHC). 10. Antecedentes de un trastorno o procedimiento gastrointestinal que, en opinión del investigador, podría afectar a la absorción oral de fármacos. 11. Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anómalo que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye un intervalo QT corregido (QTc) de selección > 480 milisegundos (corregido mediante la fórmula de Fridericia o Bazett). En caso de que un solo intervalo QTc sea > 480 milisegundos, el participante podrá ser incluido si el intervalo QTc promedio de tres ECG es < 480 milisegundos. 12. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el participante. 13. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio. 14. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización (véase el apéndice 5). Cuando el resultado de la prueba en orina no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo. 15. Embarazo, período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat o placebo equivalente. 16. Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, inhibidor de la IDO1 o dirigido contra otro receptor estimulador o coinhibidor de los linfocitos T (por ejemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido contra las vías coestimuladoras de los linfocitos T en el contexto adyuvante o avanzado/metastásico. 17. Recepción de un tratamiento antineoplásico sistémico, incluidos fármacos en investigación, en las cuatro semanas previas a la aleatorización. 18. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia y no precisar corticoides. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC). 19. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas. 20. Recepción de tratamiento con un IMAO, suplemento de melatonina o inhibidor de UGT1A9 en los 21 días previos al comienzo del tratamiento o se prevé la necesidad de uno de estos medicamentos prohibidos durante la fase de tratamiento. 21. Antecedentes de síndrome serotoninérgico después de recibir fármacos serotoninérgicos. Leer resto en el Protocolo |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- PFS, defined as the time from the date of randomization until disease progression by blinded independent central review (BICR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 or death from any cause, whichever occurs first. - OS, defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause. |
- SSP, definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la progresión de la enfermedad según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra. - SG, definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la muerte por cualquier causa. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Two interim analyses and one final analysis are planned for the study ; timing of analyses is based on OS events; first interim analysis planned after all participants have been enrolled with at least 6 months of follow-up |
Hay previstos dos análisis intermedios y un análisis final. El momento de realizar los análisis se determina en función de los eventos de supervivencia global. El primer análisis intermedio se efectuará una vez que todos los participantes hayan sido aleatorizados en el estudio y cuenten con un mínimo de 6 meses de seguimiento. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Number of participants experiencing adverse events (AEs) and number of participants discontinuing study drug due to AEs. - ORR, defined as the proportion of participants in the analysis population who have complete response (CR) or partial response (PR). Determination of response will be based on BICR per RECIST 1.1. - Changes to the global health status/quality of life scales of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QoL questionnaire (QLQ)-C30 (items 29 and 30). - TTD, defined as the time from baseline to first onset of patient-reported outcome(PRO) deterioration. |
- Número de participantes que presenten acontecimientos adversos (AA) y número de participantes que suspendan el fármaco del estudio por AA. - TRO, definida como la proporción de participantes incluidos en la población analizada que logren una respuesta completa (RC) o parcial (RP). La determinación de la respuesta se basará en la RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1. - Variaciones de las escalas de estado de salud general/calidad de vida del cuestionario de calidad de vida (QLQ)-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) (apartados 29 y 30). - THD, definido como el tiempo transcurrido entre el momento basal y la primera aparición de deterioro de resultados comunicados por los pacientes (RCP). |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- secondary endpoints will not be analyzed until the final analysis |
-Los objetivos secundarios no serán analizados hasta el análisis final. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Brazil |
France |
Germany |
Ireland |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Netherlands |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Taiwan |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 33 |