| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Triple negative Breast Cancer |
| Cancro al seno triplo negativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast Cancer |
| Cancro al seno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075566 |
| E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
For BRCAm, Non BRCAm HRRm, Non HRRm subject population:
- To assess the efficacy of the combination of AZD6738+olaparib and the combination of AZD1775+olaparib compared with olaparib monotherapy by assessment of PFS |
Per la popolazione di soggetti BRCAm, non BRCAm, HRRm e non HRRm
- Valutare l’efficacia della combinazione AZD6738+olaparib e della combinazione AZD1775+olaparib vs. olaparib in monoterapia in termini di PFS
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the efficacy of combination of AZD6738+olaparib and combination of AZD1775+olaparib compared with olaparib monotherapy by assessment of PFS for HRRm and All subject populations
-To assess the efficacy of combination of AZD6738+olaparib and combination of AZD1775+olaparib compared with olaparib monotherapy in terms of ORR, DOR, tumour change and OS
- To compare the efficacy of combination of AZD6738+olaparib with combination of AZD1775+olaparib in terms of PFS, ORR, DOR, tumour change and OS
-To explore the frequency of and describe the nature of tumour HRR (including BRCA) mutation(s) in tumour samples and to compare this with germline HRR (including BRCA) mutation status
-To assess exposure to olaparib, AZD6738 and AZD1775 in all patients
-To assess the safety and tolerability of combination of AZD6738+olaparib and combination of AZD1775+olaparib compared with olaparib monotherapy |
| - Valutare l’efficacia della combinazione AZD6738+olaparib e della combinazione AZD1775+olaparib vs. olaparib in monoterapia in termini di PFS per la popolazione HRRm e tutte le popolazioni di soggetti;- Valutare l’efficacia della combinazione AZD6738+olaparib e della combinazione AZD1775+olaparib vs. olaparib in monoterapia in termini di ORR, DOR, variazione del tumore e OS;- Valutare l’efficacia della combinazione AZD6738+olaparib vs. AZD1775+olaparib in termini di PFS, ORR, DOR, variazione del tumore e OS;- Indagare la frequenza e descrivere la natura della(e) mutazione(i) tumorale/i HRR (incluso BRCA) nei campioni di tessuto tumorale e confrontarle con quelle della mutazione germinale HRR (incluso BRCA);- Valutare l’esposizione a olaparib, AZD6738 e AZD1775 in tutti i pazienti;- Valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione AZD6738+olaparib e della combinazione AZD1775+olaparib vs. olaparib in monoterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures
2. Patients must be male or female =18 years of age
3. Progressive cancer at the time of study entry
4. Histologically or cytologically confirmed TNBC at initial diagnosis with evidence of metastatic or incurable advanced locoregional disease (defined as ER and PgR negative [IHC nuclear staining <1% positive] and HER2 negative [IHC 0, 1+ or IHC 2+ with corresponding ISH non-amplified of ratio less than 2.0 or ISH non-amplified ratio less than 2.0]
Note: An Allred score of 0-2 is acceptable however for a score of 2 the Proportion score must be checked to make sure it is 1 (=1% cells are ER positive).
5. Patients must have received at least 1 and no more than 2 prior lines of treatment for metastatic or incurable advanced locoregional disease with an anthracycline (doxorubicin, epirubicin) and/or a taxane (eg, paclitaxel, docetaxel) unless contraindicated, in either the neo-adjuvant, adjuvant or metastatic setting
Patients who have received platinum (cisplatin or carboplatin, either as monotherapy or in combination) for advanced breast cancer are eligible to enter the study provided there has been no evidence of disease progression during the platinum chemotherapy
Patients who have received prior platinum based chemotherapy are eligible if platinum was given either as potentially curative treatment for a prior non breast cancer (ovarian cancer) with no evidence of disease for =5 years prior to study entry or as adjuvant/neoadjuvant treatment for breast cancer provided at least 12 months have elapsed between the last dose of platinum-based treatment and randomisation
6. Confirmed presence of qualifying HRR mutation or absence of any HRR mutation in tumour tissue by the Lynparza HRR assay
- FFPE tumour tissue blocks are required for each patient, but if not available, tissue sections are accepted. At least twenty (thirty preferable) unstained sections without cover slips must be submitted to ensure sufficient material for the prospective Lynparza HRR testing to determine study eligibility and research that will aid understanding of the patient population relative to treatment with DDR and other cancer agents
- If a patient has a previously known qualifying BRCA1/2 mutation or other HRR mutation, then the patient can be invited to consent to the full study. The patient will need to consent to provide an archival tumour block or tissue sections for central assessment of the HRR mutation status
7. At least one measurable lesion that can be accurately assessed at baseline by computed tomography (CT) (magnetic resonance imaging [MRI] where CT is contraindicated) and is suitable for repeated assessment as per RECIST 1.1
8. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to randomisation as defined below:
a) Haemoglobin =10.0 g/dL with no blood transfusions (packed red blood cells) in the past 28 days
b) Absolute neutrophil count = 1.5 x 109 /L
[...]
Please see protocol for further inclusion criteria |
1. Firma del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.2. Pazienti di entrambi i sessi di età =18 anni.3. Carcinoma progressivo all’ingresso nello studio.4. TNBC istologicamente o citologicamente confermato alla diagnosi iniziale con evidenze di malattia metastatica o malattia avanzata locoregionale incurabile (definita come ER e PgR negativa [IHC positivo colorazione nucleare <1%] e HER2 negativa [IHC pari a 0, 1+ oppure IHC 2+ con corrispondente ISH non-amplificato ratio <2,0; oppure ISH non-amplificato ratio <2,0] . Note: è accettabile un punteggio Allred 0-2, ma per un punteggio di 2 deve essere controllato il punteggio Proportion per essere sicuri che sia 1 (<=1% delle cellule siano ER positive)
5. I pazienti devono aver ricevuto almeno 1 e non più di 2 linee di terapia precedenti per malattia metastatica o malattia avanzata locoregionale incurabile con un’antraciclina (doxorubicina, epirubicina) e/o un taxano (p. es. paclitaxel, docetaxel), purché non controindicati, nel contesto neo-adiuvante, adiuvante o metastatico
I pazienti che hanno ricevuto platino (cisplatino o carboplatino, in monoterapia o in combinazione) per carcinoma mammario in stadio avanzato sono idonei per la partecipazione allo studio purché non abbiano presentato evidenze di progressione della malattia durante la chemioterapia a base di platino
I pazienti sottoposti a una precedente chemioterapia a base di platino sono idonei se il platino è stato somministrato come trattamento potenzialmente curativo per un precedente carcinoma diverso dal carcinoma mammario (carcinoma ovarico) senza evidenze di malattia per =5 anni antecedenti l’ingresso nello studio o come trattamento adiuvante/neo-adiuvante per il carcinoma mammario purché siano trascorsi almeno 12 mesi tra l’ultima dose di trattamento a base di platino e la randomizzazione.
6. Presenza confermata di mutazione HRR qualificante o assenza di qualsiasi mutazione HRR nel tessuto tumorale in base al saggio Lynparza HRR:
- Per ogni paziente si richiedono blocchetti di tessuto tumorale FFPE ma, se non disponibili, sono accettate sezioni di tessuto. Al fine di garantire la disponibilità di materiale sufficiente per l’analisi prospettica mediante saggio Lynparza HRR volta a determinare l’idoneità allo studio e per la ricerca che aiuterà a comprendere la popolazione di pazienti in relazione al trattamento con DDR inibitori e altri agenti antineoplastici, devono essere presentate almeno venti (preferibilmente trenta) sezioni non colorate senza vetrino di copertura.
- Qualora presenti una mutazione BRCA1/2 qualificante o altra mutazione HRR precedentemente nota, il/la paziente può essere invitato a prestare il consenso per l’intero studio. Il/La paziente dovrà acconsentire a fornire un blocchetto di tessuto tumorale conservato o sezioni di tessuto per la valutazione centrale dello stato della mutazione HRR
7. Almeno una lesione misurabile che possa essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC) (risonanza magnetica per immagini [RMI] laddove la TC sia controindicata) e sottoponibile a valutazioni ripetute in base ai criteri RECIST 1.1
8. Funzionalità organica e midollare nella norma misurata nei 28 giorni precedenti la randomizzazione come definito di seguito:
a) emoglobina =10,0 g/dL in assenza di trasfusioni di sangue (emazie concentrate) negli ultimi 28 giorni
b) conta assoluta dei neutrofili =1,5 x 109/L
[...]
Si faccia riferimento al protocollo per il resto dei criteri di inclusione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to AstraZeneca staff and/or staff at the study site)
2. Cytotoxic chemotherapy, hormonal or non hormonal targeted therapy within 21 days of Cycle 1 Day 1 is not permitted. Palliative radiotherapy must have been completed 21 or more days before Cycle 1 Day 1. The patient can receive a stable dose of bisphosphonates or denosumab for bone metastases, before and during the study as long as these were started at least 5 days prior to study treatment
3. More than 2 prior lines of cytotoxic chemotherapy for metastatic disease
- Prior treatments with hormonal therapy and non hormonal targeted therapy are allowed and not counted as a prior line of cytotoxic chemotherapy
- For the purposes of this protocol, the combination of an aromatase inhibitor and everolimus is not considered cytotoxic chemotherapy
- Treatment with biologics will not be considered as prior line of therapy
4. Previous randomisation in the present study
5. Previous treatment with a PARP inhibitor (including olaparib) or other DDR inhibitor (unless treatment was for less than 3 weeks duration and at least 12 months have elapsed between the last dose and randomisation. Patients that did not tolerate prior treatment are excluded)
6. Exposure to a small molecule IP within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to randomisation. The minimum washout period for immunotherapy shall be 42 days
7. Patients with MDS/AML or with features suggestive of MDS/AML
8. Patients with second primary cancer, EXCEPTIONS: adequately treated non melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, Ductal Carcinoma in Situ (DCIS), stage 1 grade 1 endometrial carcinoma, or other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for = 5 years prior to study entry (including lymphomas [without bone marrow involvement])
9. Mean resting corrected QTc interval using the Fridericia formula (QTcF) >470 msec/female patients and >450 msec for male patients (as calculated per institutional standards) obtained from 3 ECGs performed 2-5 minutes apart at study entry, or congenital long QT syndrome
No longer applicable from CSPv6.0 AZD1775 should not be given to patients who have a history of Torsades de pointes unless all risk factors that contributed to Torsades have been corrected. AZD1775 has not been studied in patients with ventricular arrhythmias or recent myocardial infarction
10. Any of the following cardiac diseases currently or within the last 6 months:
- Unstable angina pectoris
- Congestive heart failure bigger than or = Class 2 as defined by the New York Heart Association
- Acute myocardial infarction
- Conduction abnormality not controlled with pacemaker or medication (patients with a conduction abnormality controlled with pacemaker or medication at the time of screening are eligible)
- Significant ventricular or supraventricular arrhythmias (patients with chronic rate-controlled atrial fibrillation in the absence of other cardiac abnormalities are eligible)
11. Concomitant use of known strong cytochrome P (CYP) 3A inhibitors (eg. itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (eg. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil). The required washout period prior to starting study treatment is 2 weeks
[...]
Please see protocol for further exclusion criteria |
1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale per il personale di AstraZeneca e/o per il personale del centro di studio).2. Chemioterapia citotossica, terapia mirata ormonale o non ormonale nei 21 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1. La radioterapia palliativa deve essere stata completata =21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Prima e nel corso dello studio il/la paziente può assumere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, purché la terapia sia iniziata almeno 5 giorni prima del trattamento in studio.3. Più di 2 linee precedenti di chemioterapia citotossica per malattia avanzata
- Precedenti trattamenti con terapia ormonale e terapia mirata non ormonale sono consentiti e non saranno considerati come chemioterapia citotossica di prima linea.- Ai fini di questo protocollo, la combinazione di un inibitore dell’aromatasi ed everolimus non è considerata chemioterapia citotossica.- Il trattamento con agenti biologici non sarà considerato una precedente linea di terapia
4. Precedente randomizzazione in questo studio
5. Precedente trattamento con un PARP inibitore (incluso olaparib) o altro DDR inibitore (salvo il trattamento sia durato meno di 3 settimane e siano trascorsi almeno 12 mesi tra l’ultima dose e la randomizzazione. Saranno esclusi i pazienti che non hanno tollerato il precedente trattamento).
6. Esposizione a un farmaco sperimentale a piccole molecole nei 30 giorni o nelle 5 emivite (a seconda di quale periodo sia più lungo) precedenti la randomizzazione. Il periodo di washout minimo per l’immunoterapia è di 42 giorni.7. SMD/LMA o segni indicativi di SMD/LMA. 8. Secondo carcinoma primitivo. ECCEZIONI: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato con intento curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), carcinoma dell’endometrio di grado 1 in stadio 1 o altri tumori solidi trattati con intento curativo senza evidenze di malattia da =5 anni prima dell’ingresso nello studio (inclusi linfomi [senza coinvolgimento midollare]). 9. Intervallo QTc medio a riposo corretto mediante la formula di Fridericia (QtcF) ottenuto da 3 ECG effettuati all’ingresso dello studio a distanza di 2-5 minuti >470 msec per le pazienti di sesso femminile e >450 msec per i pazienti di sesso maschile (come calcolato in base agli standard del centro) oppure sindrome del QT lungo congenita. Non più applicabile con il Protocollo v.6.0 AZD1775 non deve essere somministrato a pazienti con storia di torsioni di punta, a meno che tutti i fattori di rischio che vi hanno contribuito non siano stati corretti. AZD1775 non è stato studiato in pazienti con aritmie ventricolari o infarto miocardico recente
10. Una qualsiasi delle seguenti patologie cardiache al momento corrente o negli ultimi 6 mesi:
- angina pectoris instabile
- scompenso cardiaco congestizio maggiore o = classe 2, come definito da New York Heart Association
- infarto miocardico acuto
- anomalia della conduzione non controllata farmacologicamente o con pacemaker (sono idonei i pazienti con anomalia della conduzione controllata farmacologicamente o con pacemaker)
- aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono idonei i pazienti con fibrillazione atriale cronica controllata e nessun’altra anomalia cardiaca)
11. Uso concomitante di potenti inibitori del citocromo P (CYP) 3A (p. es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (p. es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout necessario prima dell’inizio del trattamento in studio è di 2 settimane
[...]
Si faccia riferimento al protocollo per il resto dei criteri di esclusione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Study end points are defined for the following patient populations:
BRCAm, Non BRCAm HRRm, Non HRRm
- PFS using BICR according to RECIST 1.1
- Sensitivity analysis of PFS using Investigator assessments according to RECIST 1.1
|
Gli endpoint dello studio sono definiti per le seguenti popolazioni di pazienti:
BRCAm, Non BRCAm, HRRm, Non HRRm:
- PFS mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1
- Analisi di sensibilità della PFS secondo le valutazioni dello Sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| Per l’intera durata dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Study end points are defined per the
patient populations:
- PFS and objective response using BICR according to RECIST 1.1
- Sensitivity analysis of PFS and objective response using Investigator
assessments according to RECIST 1.1
- DoR and tumour change using BICR according to RECIST 1.1
- Sensitivity analysis of DoR, and tumour change using Investigator
assessments according to RECIST 1.1
- Time to death for any cause
- Mutation status of HRR pathway genes
- Cmin ss
Safety
- AEs (severity graded by CTCAE v4)
- laboratory tests (clinical chemistry, haematology and urinalysis)
- vital signs (pulse and BP)
- ECG data
- ECOG PS |
Gli endpoint dello studio sono definiti in base alle popolazioni di pazienti
- PFS e risposta obiettiva mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1
- Analisi di sensibilità della PFS e risposta obiettiva secondo le valutazioni dello Sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1
- DOR e variazione del tumore mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1
- Analisi di sensibilità della DOR e variazione del tumore secondo le valutazioni dello Sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1
- Tempo al decesso per qualsiasi causa
- Stato della mutazione dei geni della via HRR
- Cmin., ss
Sicurezza
- AE (gravità secondo CTCAE v. 4)
- Esami di laboratorio (parametri ematochimici, ematologici ed esame delle urine)
- Segni vitali (frequenza cardiaca e pressione arteriosa)
- Dati ECG
- Indice di performance ECOG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| Per l’intera durata dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 117 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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