| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Episodic migraine |
| Migraña Episódica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027599 |
| E.1.2 | Term | Migraine |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of erenumab compared with placebo on the change in monthly migraine days (MMD) from baseline to week 9 through week 12 (month 3) of the double-blind treatment phase (DBTP). |
| Evaluar el efecto de erenumab, en comparación con placebo, en el cambio de los días mensuales con migraña (DMM) desde el momento basal hasta la semana 9 y hasta la semana 12 (mes 3) de la fase de tratamiento a doble ciego (FTDC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of erenumab compared with placebo on the change in monthly headache days from baseline to week 9 through week 12 of the DBTP.
- To evaluate the effect of erenumab compared with placebo on the proportion of subjects with at least 50% reduction in MMDs from baseline to week 9 through week 12 of the DBTP.
- To evaluate the effect of erenumab compared with placebo on change in MMDs from baseline to the average of the first 3 months of the DBTP.
- To evaluate the effect of erenumab compared with placebo on change in MMDs from baseline to the average of the 6-month DBTP.
- To evaluate the effect of erenumab compared with placebo on change in monthly average severity of migraine attacks from baseline to week 9 through week 12 of the DBTP.
- To evaluate the effect of erenumab compared with placebo on change in migraine-related disability and productivity as measured by the modified Pediatric Migraine Disability Assessment from baseline to month 3 of the DBTP |
Evaluar el efecto de erenumab, en comparación con placebo, en el cambio de los días mensuales con cefalea desde el momento basal hasta la semana 9 y hasta la sem 12 de la FTDC.
•Eval efecto de eren. comp con placebo, en la proporción de sujetos con una reducción de al menos el 50 % en los DMM desde el moment basal hasta la sem 9 y hasta la 12 de la FTDC.
•Eval efecto de eren. comp con plac, en el cambio de los DMM desde el moment basal hasta la media de los 3 primeros meses de la FTDC.
•Eval efecto de eren. comp con plac, en el cambio de los DMM desde el moment basal hasta la media de la FTDC de 6 meses.
•Eval efecto de eren. comp con plac, en el cambio de la gravedad media mensual de los ataques de migrdesde el momento basal hasta la sem 9 y la 12 de la FTDC.
•Evaluar efecto de eren. compa con plac, en el cambio de la discapacidad y la productividad relacionadas con la migr, mediante la evaluación de la disca por migr pediátricamodificada desde moment basal hasta mes 3 de la FTDC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
40-week optional dose-level-blinded extension phase (DLBEP),
during which all subjects will receive erenumab at the blinded dose level. |
| Fase de extensión enmascarada para el nivel de dosis (FEEND) opcional de 40 semanas, durante la cual todos los sujetos recibirán erenumab al nivel de dosis enmascarado |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
101 Children (6 to < 12 years of age) or adolescent (12 to < 18 years of age) at the time of signing, if developmentally appropriate, the formal assent to participate to the study.
102 Subject’s parent or legal representative has provided written informed consent before initiation of any study-specific activities/procedures.
103 History of migraine (with or without aura) for ≥ 12 months before screening according to the IHS Classification ICHD-3 (Headache Classification Committee of the International Headache Society, 2013) based on medical records and/or subject self-report or parents’ or legal representative’s report.
The following ICHD-3 specifications for pediatric migraine (subjects aged < 18 years), should be considered for the diagnosis of migraine:
• Attacks may last 2 to 72 hours.
• Migraine headache is more often bilateral than in adults; unilateral pain usually emerges in late adolescence or early adult life.
• Migraine headache is usually frontotemporal. Occipital headache in children is rare and calls for diagnostic caution.
• A subset of otherwise typical subjects have facial location of pain, which is called ‘facial migraine’ in the literature; there is no evidence that these subjects form a separate subgroup of migraine subjects.
• In young children, photophobia and phonophobia may be inferred from their behaviour.
104 History of < 15 headache days per month of which ≥ 4 headache days were assessed by the subject as migraine days per month in each of the 3 months prior to screening (refer to Section 5.6 for definition of migraine day).
105 Migraine frequency: ≥ 4 and < 15 migraine days based on the eDiary data during the last 28 days of the baseline phase if 28 days in duration.
106 Headache frequency: < 15 headache days based on the eDiary data during the last 28 days of the baseline phase if 28 days in duration.
107 Demonstrated at least 80% compliance with the eDiary based on the last 28 days of the baseline period, if 28 days in duration (eg, completing eDiary items for at least 23 out of the last 28 days of the baseline phase). |
101 Niños (de 6 a < 12 años) o adolescentes (de 12 a < 18 años) en el momento de firmar, si es procedimentalmente apropiado, el asentimiento formal para participar en el estudio.
102 Los progenitores o el representante legal del sujeto han dado su consentimiento informado por escrito antes de iniciar cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
103 Antecedentes de migraña (con o sin aura) durante ≥ 12 meses antes de la selección, conforme a la clasificación ICHD-3 (Comité para la clasificación de las cefaleas de la Sociedad Internacional de las Cefaleas, 2013) de la IHS, basados en las historias clínicas y/o las notificaciones del propio sujeto o de los progenitores o el representante legal.
Se deben tener en cuenta las siguientes especificaciones de la ICHD-3 para la migraña pediátrica (sujetos < 18 años) a la hora de diagnosticar la migraña:
• Los ataques pueden durar de 2 a 72 horas.
• La cefalea migrañosa suele ser más bilateral que en los adultos; el dolor unilateral suele aparecer al final de la adolescencia o al principio de la vida adulta.
• La cefalea migrañosa suele ser frontotemporal. La cefalea occipital es rara en niños y se requiere precaución a la hora de realizar un diagnóstico.
• Un subgrupo de sujetos típicos presenta una localización facial del dolor, lo que en la literatura se denomina migraña facial; no hay evidencia de que estos sujetos formen un subgrupo independiente de sujetos migrañosos.
• En los niños más pequeños, se puede deducir fotofobia y fonofobia a partir de su comportamiento.
104 Antecedentes de < 15 días de cefalea al mes, de los cuales ≥ 4 días de cefalea fueron considerados por el sujeto como días de migraña en cada uno de los 3 meses anteriores a la selección (consulte el apartado 5.6 para ver la definición del día de migraña).
105 Frecuencia de la migraña: ≥ 4 y < 15 días de migraña según los datos del diario-e durante los últimos 28 días de la fase basal si la duración es > 28 días.
106 Frecuencia de la cefalea: < 15 días de cefalea según los datos del diario-e durante los últimos 28 días de la fase basal si la duración es > 28 días.
107 Demostrar un cumplimiento de al menos el 80 % con el diario-e en los últimos 28 días del período basal, si la duración es > 28 días (por ejemplo, completar los apartados del diario-e durante al menos 23 de los últimos 28 días de la fase basal). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
201 History of cluster headache or hemiplegic migraine headache.
202 No therapeutic response with > 2 of the following 10 medication categories for prophylactic treatment of migraine after an adequate therapeutic trial
203 Malignancy within 5 years before screening.
204 History of suicidal behavior or the subject is at risk of self-harm or harm to others as evidenced by endorsement of items 4 or 5 on the pediatric Columbia-suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) assessed at screening.
205 Evidence of drug or alcohol abuse or dependence within 12 months before
screening, based on medical records, subject self-report, or positive urine drug
test performed during screening
206 Human immunodeficiency virus (HIV) infection by history.
207 History of seizure disorder or other significant neurological disorder other than migraine. Note: a single childhood febrile seizure is not exclusionary.
208 History of major psychiatric disorder
209 Use of prohibited medication within 1 month before the start of the baseline
phase and/or during the baseline phase
210 Use of prohibited devices (such as stimulation devices) or procedures (such as acupuncture, biofeedback, relaxation techniques, or psychotherapy) with the goal of preventing migraines, within 3 months before the start of the baseline phase and/or during the baseline phase. Note: Subjects who have discontinued CBT within 3 months prior to the start of the baseline phase are eligible for the study provided that there is evidence of CBT failure/lack of efficacy prior to initial screening (per medical records or investigator’s assessment).
211 Received botulinum toxin in the head and/or neck region within 4 months before the start of the baseline phase or during the baseline phase.
212 Received medication targeting the CGRP pathway within 4 months before the start of the baseline phase or during the baseline phase.
213 Taken the following for any indication in any month during the 2 months before the start of the baseline phase or during the baseline phase:
• Ergotamines or triptans on ≥ 10 days per month.
• Simple analgesics (nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs],
acetaminophen) on ≥ 15 days per month.
• Opioid or butalbital-containing analgesics on ≥ 4 days per month
214 Currently receiving treatment in another investigational device or drug study, or less than 90 days since ending treatment on another investigational device or drug study(ies). Other investigational procedures while participating in this study are excluded
215 Subject has clinically significant vital signs, laboratory results, or ECG
abnormality during screening that, in the opinion of the investigator, could pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation.
216 Hepatic disease by history or total bilirubin (TBL) ≥ 2.0 x upper limit of normal (ULN) or alanine transaminase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST)
≥ 3.0 x ULN, as assessed by the central laboratory at initial screening |
201 Antecedentes de cefalea en racimos o cefalea migrañosa hemipléjica.
202 Ausencia de respuesta terapéutica con > 2 de las siguientes 10 categorías de medicación para el tratamiento profiláctico de la migraña después de un ensayo terapéutico adecuado.
203 Neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la selección.
204 Antecedentes de comportamiento suicida o riesgo de autolesionarse o de lesionar a otros, evidenciados por los elementos 4 o 5 de la escala pediátrica Columbia para evaluar el riesgo de suicidio (C-SSRS), evaluados en la selección.
205 Evidencia de abuso o dependencia de drogas o alcohol en los 12 meses previos a la selección, basada en historias clínicas, en notificaciones del sujeto o en un análisis de drogas en orina positivo realizado durante la selección (exceptuando medicaciones prescritas tales como opioides o barbitúricos).
206 Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) por antecedentes.
207 Antecedentes de trastorno epiléptico u otras enfermedades neurológicas significativas aparte de la migraña. Nota: un único episodio epiléptico febril en la niñez no es excluyente.
208 Antecedentes de trastorno psiquiátrico mayor
209 Uso de medicamentos prohibidos en el mes anterior al inicio de la fase basal y/o durante la fase basal
210 Uso de dispositivos prohibidos (como dispositivos de estimulación) o procedimientos (como acupuntura, biorretroalimentación, técnicas de relajación o psicoterapia) con el objetivo de prevenir las migrañas en los 3 meses anteriores al inicio de la fase basal y/o durante la fase basal. Nota: los sujetos que hayan interrumpido la TCC en los 3 meses anteriores al inicio de la fase basal son elegibles para el estudio, siempre que existan evidencias de fracaso/falta de eficacia de la TCC antes de la selección inicial (según la historia clínica o la evaluación del investigador).
211 Haber recibido toxina botulínica en la región de la cabeza y/o cuello en los 4 meses anteriores al inicio de la fase basal o durante la fase basal.
212 Haber recibido medicación dirigida a la vía del CGRP en los 4 meses anteriores al inicio de la fase basal o durante la fase basal.
213 Haber tomado alguno de los siguientes fármacos para cualquier indicación en cualquier mes durante los 2 meses anteriores al inicio de la fase basal o durante la fase basal:
• Ergotaminas o triptanos ≥ 10 días por mes.
• Analgésicos simples (fármacos antiinflamatorios no esteroideos [AINE], acetaminofeno) ≥ 15 días por mes.
• Analgésicos que contengan opioides o butalbital ≥ 4 días por mes.
214 Estar recibiendo actualmente tratamiento en otro estudio de un fármaco o producto sanitario en investigación o que hayan transcurrido menos de 90 días desde el fin del tratamiento en otro estudio de un fármaco o producto sanitario en investigación. Queda excluido cualquier otro procedimiento de investigación mientras se participe en este estudio.
215 El sujeto presenta cualquier anomalía clínicamente significativa de las constantes vitales, de los valores analíticos o del ECG durante la selección que, en opinión del investigador, pueda suponer un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir en la evaluación del estudio.
216 Enfermedad hepática por antecedentes o bilirrubina total (BiT) ≥ 2,0 x límite superior de la normalidad (LSN) o alanina transaminasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≥ 3,0 x LSN, según la evaluación del laboratorio central en la selección inicial. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in MMDs to week 9 through week 12 (month 3) of the DBTP. |
| Cambio en los DMM desde el momento basal hasta la semana 9 y hasta la semana 12 (mes 3) de la FTDC. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in monthly headache days to week 9 through week 12 (month 3) of the DBTP
- Achievement of at least 50% reduction in MMDs from baseline to week 9 through week 12 (month 3) of the DBTP.
- Change from baseline in MMDs to the average of the first 3 months (week 1 through week 12) of the DBTP.
- Change from baseline in MMDs to the average of the 6-month DBTP (week 1 through week 24).
- Change from baseline in monthly average severity of migraine attacks to
week 9 through week 12 (month 3) of the DBTP.
- Change from baseline in migraine-related disability and productivity as measured by the modified PedMIDAS to month 3 of the DBTP. |
• Cambio en los días mensuales con cefalea desde el momento basal hasta la semana 9 y hasta la semana 12 (mes 3) de la FTDC.
• Consecución de una reducción de al menos el 50 % en los DMM desde el momento basal hasta la semana 9 y hasta la semana 12 (mes 3) de la FTDC.
• Cambio en los DMM desde el momento basal hasta la media de los 3 primeros meses (de la semana 1 a la semana 12) de la FTDC.
• Cambio en los DMM desde el momento basal hasta la media de la FTDC de 6 meses (de la semana 1 a la semana 24).
• Cambio en la gravedad media mensual de los ataques de migraña desde el momento basal hasta la semana 9 y la semana 12 (mes 3) de la FTDC.
• Cambio en la discapacidad y la productividad relacionadas con la migraña, medidas mediante la PedMIDAS modificada desde el momento basal hasta el mes 3 de la FTDC. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Colombia |
| United States |
| Finland |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| Belgium |
| Hungary |
| Portugal |
| Russian Federation |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 11 |
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