| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Glasdegib (SHH pathway inhibitor) is a rational therapeutic agent for patients with newly diagnosed Glioblastoma since inhibits SHH pathway interfering with cancer stem cells and endothelial migration. |
| Glasdegib (inhibidor de la vía SHH) es un agente terapéutico para pacientes con Glioblastoma. recientemente diagnosticado, ya que inhibe la vía SHH que interfiere con las células madre del cáncer y la migración endotelial. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Glasdegib is a drug that acts against possible mechanisms that stimulate tumor growth. |
| Glasdegib es un fármaco que actúa contra posibles mecanismos que estimulan el crecimiento del tumor. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018336 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib: To determine the MTD and RDP2 are the primary endpoint of this part of the study. The MTD is defined as the dose at which one-third of patients experienced dose-limiting toxicity (DLT) from Glasdegib and/or TMZ using a standard “3+3” dose escalation determined from the toxicities during the first 12 weeks of therapy. The RDP2 is defined as the dose at which equal or fewer than one-sixth of patients experienced dose-limiting toxicity (DLT) form Glasdegib and/or TMZ using a standard “3+3” dose escalation determined from the toxicities during the first 12 weeks of therapy.
Phase II: To evaluate overall survival. |
Fase Ib: El criterio principal de valoración de esta parte del estudio es determinar la
dosis máxima total (DMT). La DMT se define como la dosis a la que menos de un tercio
de los pacientes experimentaron toxicidad limitante de la dosis (TLD) de glasdegib y/o
TMZ con un aumento de la dosis estándar de «3+3» determinado a partir de las
toxicidades en las primeras 12 semanas de tratamiento.
Fase II: Evaluar la supervivencia global (SG). Se define como el intervalo de tiempo
desde la primera fecha del tratamiento del estudio hasta la muerte. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess progression free survival (PFS).
To evaluate safety and tolerability of Glasdegib administered at MTD in newly diagnosed GBM.
To assess anti-tumor response according to RANO criteria.
To assess PFS at 24 months (PFS24).
To assess changes in glucocorticoid use.
To assess changes in neurological status.
Biomarkers: correlation SHh, SMO, GLI-1, and CD133 by immunohistochemistry and OS and treatment response. |
Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP)
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de glasdegib (inhibidor de la vía SHH)
administrado en la DMT en el GMB de diagnóstico de novo.
Evaluar la respuesta antitumoral según los criterios RANO.
Evaluar la SLP a los 24 meses (SLP24).
Evaluar los cambios en el uso de glucocorticoides.
Evaluar los cambios en el estado neurológico.
Biomarcadores: correlación SHh, SMO GLI-1 y CD133 por inmunohistoquímica
y SG y respuesta al tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Biomarker substudy and pharmacokinetic analysis. |
| Subestudio de biomarcadores y análisis farmacocinético |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Ability to understand and the willingness to sign a written informed consent document.
2.Male or Female ≥18 years old.
3.Newly diagnosed GBM confirmed by biopsy or resection no more than 4-6 weeks before registration.
4.Patients candidates for Stupp treatment.
5.Patients must have at least 15 unstained slides or 1 tissue block (frozen or paraffin embedded) available from a prior biopsy or surgery (archival tumor material).
6.Patients must have sufficient time for recovery from prior surgery (at least 4 weeks).
7.ECOG ≤ 1.
8.Adequate hematologic function: Hematocrit ≥ 29%, Leukocytes > 3,000/mcL, ANC ≥ 1,500 cells/ul, platelets ≥ 100,000 cells/ul.
9.Adequate liver function: Bilirubin ≤ 2 x ULN; AST (SGOT) ≤ 2.5 X ULN
10.Creatinine within normal institutional limits or creatinine clearance > 60 mL/min for subjects with creatinine levels above institutional normal.
11.The effects of SHH pathway inhibitors on the developing human fetus are unknown. For this reason, women of childbearing potential and men must agree to use adequate contraception (hormonal or barrier method of birth control; abstinence; surgical sterilization) prior to study entry and for the duration of study participation and for at least 3 months thereafter. The definition of effective contraception will be based on the judgment of the principal investigator or a designated associate. Should a woman become pregnant or suspect she is pregnant while participating in this study, she should inform her treating physician immediately. All female patients with reproductive potential must have a negative pregnancy test (serum/urine) within 2 weeks prior to starting treatment. |
1.Capacidad para entender y voluntad de firmar un documento de consentimiento
informado por escrito.
2.Varón o mujer ≥ 18 años.
3.GBM de reciente diagnóstico confirmado por biopsia o extirpación, como
máximo de 4 a 6 semanas antes de la inclusión.
4.Pacientes con indicación de régimen Stupp.
5.Los pacientes deben disponer de al menos 15 cortes sin teñir o 1 bloque de tumor/tejido (congelado o en parafina) obtenido durante biopsia o intervención
quirúrgica previa (material tumoral de archivo).
Los pacientes deben tener tiempo suficiente para recuperarse de una
intervención quirúrgica previa (al menos 4 semanas).
7.ECOG ≤ 1.
8.Función hemática adecuada: Hematocrito ≥ 29 %, leucocitos >3000/μl, recuento
absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/μl, plaquetas ≥100.000 células/μl.
9.Función hepática adecuada: Bilirrubina ≤ 2 × LSN; AST (SGOT) ≤ 2,5 × LSN.
10.Valor de creatinina sérica dentro de los límites establecidos por el laboratorio
loca o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min en pacientes con concentraciones
de creatinina por encima del rango normal local.
11.Se desconocen los efectos de los inhibidores de la vía SHH en el feto humano en desarrollo. Por este motivo las mujeres con capacidad de concebir y los
varones deben acceder a utilizar métodos anticonceptivos eficaces (hormonales o de barrera; abstinencia sexual; esterilización quirúrgica) antes de su inclusión en el estudio y durante su participación en él, así como durante un mínimo de
tres meses después del estudio. La definición de métodos anticonceptivos eficaces se basará en el criterio del investigador principal o un colaborador designado. Si una mujer se quedara embarazada o sospechara que está embarazada mientras está participando en este estudio, deberá informar inmediatamente al médico responsable de su tratamiento. Todas las pacientes con capacidad de concebir deben dar obtener una prueba negativa de embarazo (suero/orina) realizada en las 2 semanas previas al inicio del
tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Presence of extracranial metastatic disease.
2.Participants may not be receiving any other investigational agents.
3.Patients must not have received prior Gliadel wafers.
4.Any surgery (not including minor diagnostic procedures such as lymph node biopsy) within 2 weeks of baseline disease assessments; or not fully recovered from any side effects of previous procedures.
5.Any psychiatric or cognitive disorder that would limit the understanding or rendering of informed consent and/or compromise compliance with the requirements of this protocol.
6.Any clinically significant gastrointestinal abnormalities, which may impair intake, transit or absorption of the study drug, such as the inability to take oral medication in tablet form.
7.Any one of the following ongoing or in the previous 6 months: myocardial infarction, congenital long QT syndrome, Torsades de pointes, arrhythmias (including sustained ventricular tachyarrhythmia, right or left bundle branch block and bifascicular block, unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure (CHF New York Association class III or IV), cerebrovascular accident, transient ischemic attack or symptomatic pulmonary embolism; as well as bradycardia defined as <50 bpms.
8.Active cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE Grade ≥2 (eg, atrial fibrillation) or QtcF interval >470 msec.
9.Active and clinically significant infections.
10.Current use or anticipated requirement for drugs known to be moderate or strong cytochrome p450 inhibitors. Strong cytochrome P450 3A4 inducers.
11.Current (or within 6 months) significant cardiovascular disease or QTcF (QTc using Fridericia's formula) more than 470 milliseconds.
12.Individuals with a history of a different malignancy are ineligible except for the following circumstances: Individuals with a history of other malignancies are eligible if they have been disease-free for at least 3 years and are deemed by the investigator to be at low risk for recurrence of that malignancy. Individuals with the following cancers are eligible if diagnosed and treated within the past 3 years: cervical cancer in situ, and basal cell or squamous cell carcinoma of the skin. Patients will not be eligible if they have evidence of other malignancy requiring therapy other than surgery within the last 3 years.
13.Patients who have had prior stereotactic radiotherapy, convection enhanced delivery or brachytherapy as gliosis/scarring from these modalities may limit delivery.
14.Patients will not be eligible if they present with leptomeningeal dissemination.
15.Pregnant women are excluded from this study because the potential for teratogenic or abortifacient effects is unknown (glasdegib has been shown to be teratogenic in nonclinical embryo-fetal development studies in rats and mice at subtherapeutic exposures). Because there is an unknown but potential risk of adverse events in nursing infants secondary to treatment of the mother, breastfeeding should be discontinued if the mother is treated.
16.HIV-positive individuals on combination antiretroviral therapy are ineligible because of the potential for pharmacokinetic interactions. In addition, these individuals are at increased risk of lethal infections when treated with marrow-suppressive therapy.
17.History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to glasdegib.
18.Other severe acute or chronic medical condition, uncontrolled intercurrent illness or laboratory abnormality that may increase the risk associated with trial participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of trial results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this trial. |
Presencia de enfermedad metastásica extracraneal.
Los participantes no pueden recibir ningún otro fármaco en investigación.
Los pacientes no deben haber recibido anteriormente implantes Gliadel.
Pacientes sometidos a una intervención quirúrgica (sin incluir procedimientos
diagnósticos menores como la biopsia de un ganglio linfático) en las 2 semanas
posteriores a la evaluación inicial de la enfermedad; o que no se han
recuperado por completo de los efectos secundarios de los procedimientos
anteriores.
Cualquier trastorno psiquiátrico o cognitivo que limitaría comprender o conceder
el consentimiento informado y/o pueda poner en peligro el cumplimiento de los
requisitos de este protocolo.
Alteraciones gastrointestinales clínicamente significativas, que puedan dificultar
la ingesta, el tránsito o la absorción del fármaco del estudio, como la
incapacidad para tomar medicación oral en forma de comprimidos.
Cualquiera de los siguientes en curso o en los últimos 6 meses: infarto de
miocardio, síndrome congénito de prolongación del intervalo QT, Torsades de
pointes, arritmias (incluida taquiarritmia ventricular mantenida, bloqueo de rama
derecha o izquierda y bloqueo bifascicular, angina de pecho inestable, injerto de
derivación arterial coronaria o periférica, insuficiencia cardíaca congestiva
sintomática (ICC de la New York Association clase III o IV), accidente
cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática;
así como bradicardia definida como < 50 lpm.
Arritmias cardíacas activas de grado ≥ 2 según NCI CTCAE (p. ej., fibrilación
auricular) o intervalo QTcF > 470 ms.
Infecciones activas y clínicamente significativas
Uso actual o requisito previsto de uso de fármacos que se sabe que son
inhibidores moderados o potentes del citocromo p450. Inductores potentes del
citocromo P450 3A4 (véanse los anexos 2 y 3).
Enfermedad cardiovascular significativa o QTcF (QT corregido con la fórmula de
Fridericia) de más de 470 milisegundos (ms) en la actualidad (o en los 6 meses
siguientes).
Las personas con antecedentes de otra neoplasia maligna no son aptas,
excepto en las siguientes circunstancias: Las personas con antecedentes de
otras neoplasias malignas son aptas si han estado libres de la enfermedad
durante al menos 3 años y, en opinión del investigador, tienen un riesgo bajo de
recidiva de la neoplasia maligna. Las personas con las siguientes neoplasias
malignas son aptas si han sido diagnosticadas y tratadas en los últimos 3 años:
cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma basocelular o epidermoide de la
piel. Los pacientes no serán aptos si presentan indicios de otra neoplasia
maligna que requiera tratamiento diferente de intervención quirúrgica en los
últimos 3 años.
Los pacientes que hayan sido sometidos a un tratamiento previo con
radioterapia estereotáctica, administración mejorada por convección o
braquiterapia como gliosis o cicatrización a partir de estas modalidades pueden
presentar limitación de la administración.
Los pacientes no serán aptos si presentan diseminación leptomeníngea.
Las mujeres embarazadas quedarán excluidas de este estudio porque se
desconocen los posibles efectos teratógenos o abortivos (glasdegib ha
mostrado ser teratógeno en los estudios preclínicos de desarrollo embriofetal en
ratas y ratones con exposiciones subterapéuticas). Debido a que existe un
riesgo desconocido pero potencial de acontecimientos adversos en lactantes
secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia
materna si la madre recibe tratamiento.
Las personas VIH positivas en tratamiento antirretroviral combinado no podrán
participar en el estudio debido al potencial de interacciones farmacocinéticas.
Además, estas personas tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones mortales
cuando reciben tratamiento mielosupresor.
Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos con una
composición química o biológica similar a glasdegib.
Cualquier otra afección médica de carácter agudo grave o crónico, enfermedad
intercurrente no controlada o anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo
asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en
investigación o interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, en
opinión del investigador, convertir al paciente en inadecuado para la
participación en este estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall Survival: Median of overall survival. Time from the start of the trial treatment to the date of exitus for any cause. In those patients who are alive at the last follow-up, OS will be censored by the date of the last follow-up in which the patient was alive. The median SG will be estimated using Kaplan Meier curves.
Maximum Tolerated Dose and Recommended Doses for Phase II (RDP2): The primary endpoint for these variables will be the number of patients treated with dose limiting toxicities during the DLT observation period of 12 weeks. |
Supervivencia global: Mediana de la supervivencia global. Tiempo transcurrido desde
el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha del fallecimiento por cualquier causa.
En los pacientes que sigan vivos en la última visita de seguimiento, la SG se censurará
según la fecha de la última visita de seguimiento en la que el paciente estaba vivo. La
mediana de la SG se calculará usando curvas de Kaplan Meier.
Dosis máxima tolerada y dosis recomendadas para la fase II (DRF2): El criterio
principal de valoración de estas variables será el número de pacientes tratados con
toxicidades limitantes de la dosis durante el período de observación de la TLD de 12
semanas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety/Toxicity Profile: Type, incidence, severity, frequency, severity and relation to the treatment of adverse events collected in the eCRF of the participating patients. It will be studied using descriptive statistics techniques, such as frequency tables and contingency tables.
Antitumor Activity: Using RANO criteria, Progression-Free Survival, 24-month progression-free survival rate (PFS24), and response rates in patients with measurable disease.
Changes in the use of corticosteroids: Percentage of patients who have increased / decreased the dose of glucocorticoids.
Changes in neurological status: Percentage of patients who increase / decrease the MMS / Barthel score.
Biomarker study: correlation of SHh, SMO GLI-1, and CD133 by immunohistochemistry and OS. This correlation will be studied using descriptive statistics techniques, such as frequency and contingency tables. |
Perfil de seguridad/toxicidad: Tipo, incidencia, intensidad, frecuencia, gravedad y
relación con el tratamiento de los acontecimientos adversos recogidos en el CRDe de
los pacientes participantes. Se estudiará empleando técnicas estadísticas descriptivas,
como tablas de frecuencia y tablas de contingencia.
Actividad antitumoral: Usando los criterios RANO, supervivencia libre de progresión,
tasa de supervivencia libre de progresión de 24 meses (SLP24) y tasas de respuesta en
los pacientes con enfermedad medible.
Cambios en el uso de corticoesteroides: Porcentaje de pacientes que ha
incrementado o reducido la dosis de glucocorticoides.
Cambios en el estado neurológico: Porcentaje de pacientes en los que aumenta o
disminuye la puntuación MMS / Barthel.
Estudio de biomarcadores: correlación de SHh, SMO GLI-1 y CD133 por
inmunohistoquímica y SG. Esta corrección se estudiará utilizando técnicas estadísticas
descriptivas, como tablas de frecuencia y tablas de contingencia. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Combination of glasdebig and temozolamide evaluation |
| Combinación de glasdegib y temozolamida |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Las Visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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