| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced chronic heart failure |
| Insufficienza cardiaca cronica (CHF) avanzata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced chronic heart failure |
| Scompenso cardiaco cronico avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008908 |
| E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007557 |
| E.1.2 | Term | Cardiac failure aggravated |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show that repetitive levosimendan infusions are effective and safe in stabilising patients with advanced chronic heart failure during a vulnerable period following a recent hospitalisation. |
| Dimostrare che le infusioni ripetute di levosimendan sono efficaci e sicure nello stabilizzare pazienti con insufficienza cardiaca cronica avanzata durante il periodo critico conseguente a un recente ricovero in ospedale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary efficacy objectives are to determine the effects of pulsed application of Levosimendan on:
a. individual components of the primary endpoint at 14 weeks and 26 weeks (time-averaged proportional change in NT-proBNP from baseline to 14 weeks),
b. changes in symptoms and functional status at 26 weeks,
c. number of combined events at 14 and 26 weeks,
d. cumulative number of AHF events at 14 weeks and 26 weeks,
e. cumulative number of hospital admissions and
f. cumulative days alive and out of hospital.
Additional study objectives are to determine the effects of pulsed application of Levosimendan on:
a) changes in background medication,
b) cost-effectiveness and,
c) changes in biomarkers. |
Determinare gli effetti della somministrazione ripetuta di Levosimendan su:
- Singoli componenti dell'endpoint primario a 14 settimane e 26 settimane (variazione proporzionale mediata nel tempo nel peptide natriuretico N-terminale di tipo pro-B (NT-proBNP) dal basale a 14 settimane);
- cambiamenti nello stato sintomatico e funzionale a 26 settimane;
- numero di eventi combinati a 14 e 26 settimane;
- numero cumulativo di eventi di AHF a 14 e 26 settimane;
- Numero cumulativo di ricoveri ospedalieri;
- Giorni cumulativi di sopravvivenza senza ricoveri ospedalieri.
Obiettivi aggiuntivi:
- Cambiamenti della terapia di base,
- Valutazione Costo/Efficacia,
- Variazioni nei biomarcatori |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written, signed and dated informed consent.
2. Male and female patients over 18 years of age.
3. Women of childbearing potential must have a monthly negative pregnancy test and must refrain from breastfeeding. Women who are postmenopausal (1 year since last menstrual cycle), surgically sterilised or who have undergone a hysterectomy are considered not to be of childbearing potential.
4. CHF diagnosed at least 6 months before screening and treated with individually optimised long-term oral treatment for the last month, unless not tolerated (e.g., ACE-inhibitor or AT II blocker, betablocker, mineralocorticoid receptor antagonist, angiotensin II receptor blocker neprilysin inhibitor [ARNI] and with devices [e.g., CRT/ICD], as needed).
5. Left ventricular ejection fraction less than or equal to 30% as assessed by echocardiography, radionuclide ventriculography or contrast angiography within the index hospitalisation.
6. Currently hospitalised for decompensated HF requiring i.v. diuretics, or i.v. vasodilators, or i.v. inotropic therapy, or their combination.
7. Previous hospitalisation or visit to outpatient clinic requiring i.v. diuretics, i.v. vasodilators, or i.v. inotropic therapy, or their combination for acute decompensated HF within 12 months before the current hospitalisation.
8. NT-proBNP level after recompensation (= haemodynamically stable euvolemic, estab-lished on evidence-based oral medication and with
stable renal function for at least 24hrs before discharge) of 2500 ng/L (BNP 900 ng/L) and/or NYHA class III or IV at study entry. |
1. Consenso informato scritto, firmato e datato.
2. Pazienti di entrambi i sessi di età superiore ai 18 anni.
3. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo mensile e devono astenersi dall'allattamento al seno. Le donne in post-menopausa (1 anno dall'ultimo ciclo mestruale), sterilizzate chirurgicamente o sottoposte a isterectomia non sono considerate potenzialmente fertili.
4. Insufficienza cardiaca cronica diagnosticata almeno 6 mesi prima dello screening e trattata nell'ultimo mese con terapia orale a lungo termine ottimizzata individualmente, a meno che non sia tollerato (es. ACE-inibitore o AT II bloccante, beta-bloccante, antagonista del recettore mineralcorticoide, inibitori del recettore dell'angiotensina e della neprilisina [ARNI] e, se necessario, trattata con dispositivi medici [es. CRT / ICD]).
5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 30% valutata mediante ecocardiografia, ventricolografia con radionuclidi o angiografia con mezzo di contrasto all'interno di un ricovero indice.
6. Pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca scompensata che necessitano dell’utilizzo di diuretici e.v., vasodilatatori e.v., o terapia inotropa e.v. o loro combinazione.
7. Ricoveri ospedalieri o visite ambulatoriali che abbiano richiesto l’utilizzo di diuretici e.v., vasodilatatori e.v., o terapia inotropa e.v., o la loro combinazione, per insufficienza cardiaca acuta scompensata nei 12 mesi precedenti l’attuale ricovero.
8. Livello di NT-proBNP > 2500 ng/L dopo stabilizzazione (= fluido corporeo emodinamicamente stabile, stabilito sulla base di evidenze derivanti dalla terapia orale e con funzione renale stabile per almeno 24 h prima della dimissione) e/o classe III o IV NYHA all'ingresso nello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Severe obstruction of ventricular outflow tracts such as haemodynamically significant uncorrected primary valve disease or hypertrophic cardiomyopathy or impaired ventricular filling such as restrictive cardiomyopathy.
2. Predominantly right heart failure a/o severe tricuspid regurgitation.
3. Cardiac surgery or coronary angioplasty within 30 days before study drug initiation.
4. Acute coronary syndrome within 30 days before study drug initiation.
5. Patients who are scheduled for cardiac surgery or angioplasty in the next 3 months.
6. History of torsades de pointes.
7. Stroke or transient ischaemic attack (TIA) within 3 months before study drug initiation.
8. Systolic blood pressure less than 90 mmHg at baseline.
9. Heart rate 120 bpm or greater at baseline.
10. Serum potassium less than 3.5 mmol/l before study drug initiation.
11. Severe renal insufficiency (estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 ml/min/1.73m2).
12. Anaemia (haemoglobin < 10 g/dl).
13. Significant hepatic impairment at the discretion of the investigator.
14. Hypersensitivity to levosimendan and any excipients.
15. Other serious diseases limiting life expectancy considerably (e.g. end-stage cancer, end-stage lung disease).
16. Participation in a clinical trial with any experimental treatment within 30 days prior to screening or previous participation in the present study.
17. Administration of levosimendan within 14 days prior the study drug initiation, the first study drug application has to be postponed for at least 14 days after the end of this premedication.
18. Suspected non-compliance.
19. Pregnant woman and nursing mother.
20. Failure to use highly-effective (Pearl Index lower than 1%) contraceptive methods. (this may also apply to the trial subject’s partner
depending on the investigational product (IMP)). The following contraceptive methods with a Pearl Index lower than 1% are regarded as
highly-effective:
- Oral hormonal contraception (‘pill’) (as far as its efficacy is not expected to be impaired dur-ing the trial, e.g. with IMPs that cause vomiting and diarrhoea, adequate safety cannot be assumed)
- Dermal hormonal contraception
- Vaginal hormonal contraception (NuvaRing®)
- Contraceptive plaster
- Long-acting injectable contraceptives
- Implants that release progesterone (Implanon®)
- Tubal ligation (female sterilisation)
- Intrauterine devices that release hormones (hormone spiral)
- Double barrier methods.
This means that the following are not regarded as safe: condom plus spermicide, simple barrier methods (vaginal pessaries, condom, female condoms), copper spirals, the rhythm method, basal temperature method, and the withdrawal method (coitus interruptus).The regulations for contraception are derived from Guideline ICH E8 Chapter 3.2.2.1 Selection of subjects together with ICH M3 Note 4.
21. Person with any kind of dependency on the investigator, sponsor or clinical trial organizatio.
22. Person held in an institution by legal or official order. |
1. Grave ostruzione delle vie di efflusso ventricolare quali malattia valvolare primaria non corretta emodinamicamente o cardiomiopatia ipertrofica o alterato riempimento ventricolare come cardiomiopatia restrittiva.
2. Insufficienza cardiaca prevalentemente destra e/o grave rigurgito tricuspidale.
3. Cardiochirurgia o angioplastica coronarica nei 30 giorni precedenti l’inizio della terapia sperimentale.
4. Sindrome coronarica acuta nei 30 giorni precedenti l'inizio della terapia sperimentale.
5. Pazienti che hanno in programma un intervento di chirurgia cardiaca o angioplastica nei prossimi 3 mesi.
6. Storia di torsione di punta.
7. Ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) nei 3 mesi precedenti l’inizio della terapia sperimentale.
8. Pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg al basale.
9. Frequenza cardiaca >120 bpm al basale.
10. Potassiemia inferiore a 3,5 mmol/l prima dell'inizio dello studio.
11. Insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata in <30 ml/min/1,73m2).
12. Anemia (emoglobina <10 g/dl).
13. Insufficienza epatica significativa a discrezione dello sperimentatore.
14. Ipersensibilità al levosimendan e a qualsiasi eccipiente.
15. Altre malattie gravi che limitano in modo considerevole l'aspettativa di vita (ad es. cancro allo stadio terminale, malattia polmonare allo stadio terminale).
16. Partecipazione a una sperimentazione clinica con qualsiasi trattamento sperimentale nei 30 giorni precedenti lo screening oppure precedente partecipazione a questo studio.
17. Somministrazione di levosimendan nei 14 giorni precedenti l'inizio della terapia sperimentale; in questo caso, la prima somministrazione del farmaco in studio deve essere posticipata di almeno 14 giorni dopo la fine di questa premedicazione.
18. Rischio di non compliance.
19. Donna gravida o in allattamento.
20. Mancato uso di metodi contraccetivi efficaci (Indice di Pearl Index inferiore all'1%). (questo potrebbe riguardare anche il partner del soggetto in studio in base alla sostanza somministrata (IMP)). I seguenti metodi contraccetivi con un Pearl Index inferiore all’1% sono ritenuti altamente efficaci:
- Contraccetivo ormonale orale (“pillola”) (non è previsto che la sua efficacia venga compromessa durante lo studio; in caso di assunzione di IMPs che causano vomito e diarrea, non può esere presunta un’adeguata sicurezza)
- Contraccetivo ormonale dermico
- Contraccetivo ormonale vaginale (NuvaRing®)
- Cerotto contraccettivo
- Contraccetivo iniettabile a lunga durata d’azione
- Impianti che rilasciano progesterone (Implanon®)
- Sterilizzazione tubarica (sterilizzazione femminile)
- Dispositivo intrauterino che rilascia ormoni (spirale)
- Metodi doppia barriera.
Questo vuol dire che i seguenti metodi contraccetivi non sono ritenuti sicuri: preservativo più spermicida, metodi di barriera semplici (ovuli vaginali, profilattico, profilattico femminile), spirale intrauterina in rame, metodo Ogino Knaus, metodo della temperatura basale e coito interrotto. La normativa per la contraccezione deriva dalla Linea Guida ICH E8 Capitolo 3.2.2.1. Selection of subjects insieme con ICH M3 Nota 4.
21. Persona che abbia qualsiasi tipo di rapporto di dipendenza con lo sperimentatore, lo sponsor o l’organizzione di studio clinico.
22. Persona detenuta in un istituto di pena. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The hypothesis will be tested based on a global rank endpoint in which all participants are ranked across three hierarchical groups:
1. time to death or high-urgent heart transplantation or ventricular assist device (VAD),
2. time to non-fatal HF event (see section 1.1) requiring i.v. vasoactive therapy (i.v. diuretics, i.v. vasodilators or i.v. inotropes – either inhospital or ambulatory in an emergency department) and
3. time-averaged proportional change in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) from baseline to 14 weeks. |
L'ipotesi verrà testata sulla base di un end-point globale ordinato per gravità/rilevanza clinica in cui tutti i partecipanti sono classificati in tre gruppi gerarchici:
1. tempo alla morte o trapianto cardiaco effettuato in urgenza o impianto di dispositivo di assistenza ventricolare (VAD);
2. tempo all’evento di insufficienza cardiaca non fatale (vedi sezione 1.1 del Protocollo) che necessita di terapia vasoattiva endovenosa (diuretici e.v., vasodilatatori e.v. o inotropi e.v. somministrati in ospedale oppure in pronto soccorso);
3. variazione proporzionale mediata nel tempo nel peptide natriuretico N-terminale di tipo pro-B (NT-proBNP) dal basale a 14 settimane. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Individual components of the primary endpoint at 14 weeks and 26 weeks
- time to death / high-urgent heart transplantation / VAD implantation at 14 weeks and 26 weeks,
- time to non-fatal HF event defined as an episode requiring i.v. vasoactive therapy (i.v. diuretic, i.v. inotropic) at week 14 and 26,
- time-averaged proportional change in NT-proBNP from baseline to 14 weeks.
2. Change in functional status
- 6-minute walk test at baseline and 14 weeks,
- New York Heart Association (NYHA) class at baseline and 14 weeks,
3. Change in symptoms
- Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) – clinical summary score - from baseline to 14 weeks,
- Difference in patient global assessment (PGA) from baseline to 14 weeks,
4. Number of combined events
- death / heart transplantation / VAD implantation / non-fatal HF event
5. Cumulative number of non-fatal HF events,
6. Cumulative number of hospital admissions (AHF vs. cardiovascular admissions vs. non-cardiovascular admissions),
7. Cumulative days alive and out of hospital,
8. Cumulative number of death and total (first and recurrent) non-fatal HF events,
9. Safety assessment |
1. Singoli componenti dell'endpoint primario a 14 settimane e 26 settimane:
• tempo alla morte / trapianto cardiaco urgente / impianto di VAD, a 14 settimane e 26 settimane;
• tempo all’evento di insufficienza cardiaca non fatale, definito come episodio che necessita di terapia vasoattiva e.v. (cioè diuretica e inotropica) alla settimana 14 e 26;
• variazione proporzionale mediata nel tempo nel peptide natriuretico N-terminale di tipo pro-B (NT-proBNP) dal basale a 14 settimane.
2. Modifica dello stato funzionale:
• Test del cammino in 6 minuti, al basale e a 14 settimane.
• Classificazione New York Heart Association (NYHA) al basale e a 14 settimane.
3. Modifica dei sintomi:
• Questionario Kansas City (KCCQ) per Cardiomiopatia - punteggio clinico totale - dal basale a 14 settimane.
• Differenza nella valutazione globale del paziente (PGA) dal basale a 14 settimane.
4. Numero di eventi combinati:
• Decesso / trapianto di cuore / impianto di VAD / evento di insufficienza cardiaca non fatale.
5. Numero cumulativo di eventi di insufficienza cardiaca non fatali.
6. Numero cumulativo di ricoveri ospedalieri (insufficienza cardiaca acuta vs ricoveri per cause cardiovascolari vs ricoveri per cause non cardiovascolari).
7. Giorni cumulativi di sopravvivenza senza ricoveri ospedalieri.
8. Numero cumulativo di decessi e numero totale di eventi di insufficienza cardiaca non fatale (primari e ricorrenti).
9. Valutazione della sicurezza. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 14 and 26 weeks |
| 14 e 26 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LPLV: December 2021 |
| LPLV: Dicembre 2021 |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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