E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute Hepatic Porphyrias (AHP) |
Porfirias hepáticas agudas (PHA) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute hepatic porphyrias (AHP) represent a sub-group of porphyrias characterized by the occurrence of neuro-visceral attacks with or without cutaneous manifestations |
Las porfirias hepáticas agudas (PHA) representan un grupo de porfirias caracterizadas por la aparición de ataques neuroviscerales con o sin manifestaciones cutáneas |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10036182 |
E.1.2 | Term | Porphyria acute |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10036184 |
E.1.2 | Term | Porphyria hepatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• Evaluate the effect of subcutaneous (SC) givosiran, compared to placebo, on the rate of porphyria attacks requiring hospitalization, urgent healthcare visit, or intravenous (IV) hemin administration at home in patients with acute intermittent porphyria (AIP) |
• Evaluar el efecto de givosirán subcutáneo (SC), en comparación con el placebo, sobre el índice de crisis de porfiria que precisen hospitalización, una consulta en el ambulatorio de urgencias o la administración IV de hemina en el domicilio en pacientes con porfiria aguda intermitente (PAI). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of givosiran, compared to placebo, on: o Urinary aminolevulinic acid (ALA) levels in patients with AIP o Urinary porphobilinogen (PBG) levels in patients with AIP o Hemin usage in patients with AIP o The rate of porphyria attacks requiring hospitalization, urgent healthcare visit, or IV hemin administration at home in patients with any AHP o In patients with AIP on the symptoms of pain, nausea, and fatigue o In patients with AIP on the Physical Component Summary (PCS) of the 12-item Short-Form Health Survey (SF-12) • Evaluate the safety and tolerability of givosiran in patients with any AHP |
•Evaluar el efecto de givosirán en comparación con placebo sobre: -Niveles en orina de ácido aminolevulínico (ALA) en pacientes con PAI -Niveles en orina de porfobilinógeno (PBG) en pacientes con PAI - el uso de hemina en pacientes con PAI - sobre el índice de crisis de porfiria que precisen hospitalización, una consulta en el ambulatorio de urgencias o la administración IV de hemina en el domicilio) en pacientes con cualquier tipo de porfiria hepática aguda (PHA) - en pacientes con PAI sobre los síntomas de dolor, náuseas y cansancio - en pacientes con PAI sobre el Componente Sumario Físico (PCS) del Cuestionario breve de salud de 12 puntos (SF-12) •Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de givosirán en pacientes con cualquier tipo de PHA |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥12 years 2. Documented diagnosis of AIP, HCP, VP, or ADP based on clinical features (eg, acute attacks of abdominal, back, chest, extremities, and/or limb pain), at least one documented urinary or plasma PBG or ALA value ≥4× upper limit of normal (ULN) within the past year prior to Screening, AND one of the following: • Documented genetic evidence of mutation in a porphyria-related gene, defined as ANY of the following: - AIP: mutation in the hydroxymethylbilane synthase gene (HMBS; also referred to as the porphobilinogen deaminase [PBGD] gene) - HCP: mutation in the coporphyrinogen oxidase (CPOX) gene - VP: mutation in the protoporphyrinogen oxidase (PPOX) gene - ADP: mutation in the aminolevulinic acid dehydratase (ALAD) homozygous or compound heterozygous genes • OR if the results of a patient’s genetic testing do not identify a mutation in a porphyria-related gene (<5% of cases), a patient may be eligible for the study if they have both clinical features and diagnostic biochemical criteria consistent with AHP 3. Have active disease, with at least 2 porphyria attacks requiring hospitalization, urgent healthcare visit or treatment with IV hemin at home within the 6 months prior to Screening 4. Willing to discontinue and/or not initiate use of prophylactic hemin at the time of Screening and for the duration of the study 5. Have adequate venous access for study sample collection as judged by the investigator 6. Be willing to comply with the contraceptive requirements during the study period. 7. Be willing and able to comply with the study requirements and to provide written informed consent and assent in the case of patients under the age of legal consent, per local and national requirements |
1.Edad ≥ 12 años. 2.Diagnóstico documento de porfiria aguda intermitente (PAI), coproporfiria hereditaria (CPH), porfiria variegata (PV) o porfiria por deficiencia de ácido aminolevulínico deshidratasa (PDA) basado en el cuadro clínico (por ej., crisis agudas de dolor abdominal, torácico, de extremidades y/o miembros), como mínimo, un valor documentado de ALA o PBG urinario o plasmático ≥4× al límite superior de la normalidad (LSN) durante el año anterior al Screening Y uno de los criterios siguientes: •Indicios genéticos documentados de mutación de un gen relacionado con la porfiria, definido como CUALQUIERA de los siguientes: PAI: mutación del gen de la hidroximetilbilano sintasa (HMBS; también denominado gen de la porfobilinógeno desaminasa [PBGD]) CPH: mutación del gen de la coproporfirinógeno oxidasa (CPOX) PV: mutación del gen de la protoporfirinógeno oxidasa (PPOX) PDA: mutación de los genes homocigóticos o heterocigóticos compuestos del ácido aminolevulínico deshidratasa (ALAD) . •O si los resultados de un análisis genético de un paciente no identifican una mutación de un gen relacionado con la porfiria (<5 de los casos), el paciente puede ser idóneo para el estudio si presenta ambos criterios de cuadro clínico y diagnóstico bioquímico coherente con PHA (Tabla 10). 3.Presenta enfermedad activa, con, como mínimo, dos crisis de porfiria que precisen hospitalización, una consulta en el ambulatorio de urgencias o la administración IV de hemina en el domicilio en los seis meses anteriores al Screening. 4.Paciente dispuesto a interrumpir y/o no iniciar el uso de hemina profiláctica en el momento del Screening y mientras dure el estudio 5.Tiene un acceso venoso suficiente para la obtención de las muestras de sangre a criterio del investigador 6.Está dispuesto a cumplir los requisitos de anticoncepción durante el periodo del estudio, conforme se describe en el Apartado 6.4. 7.Está dispuesto y es capaz de cumplir los requisitos del estudio y de otorgar un consentimiento informado por escrito y asentimiento en el caso de pacientes menores de edad para consentir, conforme a los requisitos nacionales y locales. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any of the following laboratory parameter assessments at Screening: a. Alanine aminotransferase (ALT) >2×ULN b. Total bilirubin >1.5× ULN. Patients with elevated total bilirubin that is secondary to documented Gilbert’s syndrome are eligible if the total bilirubin is <2×ULN c. International normalized ratio (INR) > 1.5 (patients on an anticoagulant [eg, warfarin] with an INR< 3.5 will be allowed) 2. Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2 using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula 3. On an active liver transplantation waiting list, or anticipated to undergo liver transplantation during the blinded study treatment period 4. History of multiple drug allergies or history of allergic reaction to an oligonucleotide or to N-acetylgalactosamine (GalNAc) 5. History of intolerance to subcutaneous injection(s) 6. Known active HIV infection; or evidence of current or chronic hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV) infection 7. Currently enrolled in another investigational device or drug study, or less than 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) since ending another investigational device or drug study(s), or receiving other investigational agent(s) 8. Females who are pregnant, breast-feeding, or planning to become pregnant during the study 9. Any condition (eg, medical concern or alcohol or substance abuse), which in the opinion of the Investigator, would make the patient unsuitable for dosing or which could interfere with the study compliance, the patient’s safety and/or the patient’s participation in the 6-month treatment period of the study. This includes significant active and poorly controlled (unstable) cardiovascular, neurologic, gastrointestinal, endocrine, renal or psychiatric disorders unrelated to porphyria identified by key laboratory abnormalities or medical history. 10. History of recurrent pancreatitis, or acute pancreatitis with disease activity within the past 12 months prior to Screening 11. Has planned elective major surgery scheduled to occur during the study 12. History of serious infection within one month prior to Screening 13. Had a malignancy within 5 years prior to Screening, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin, cervical in-situ carcinoma, or breast ductal carcinoma, that has been successfully treated |
1.Alguno de los valores analíticos siguientes en el Screening: a.Alanina-aminotransferasa (ALAT) >2×LSN b.Bilirrubina total >1,5× LSN. Los pacientes con bilirrubina total elevada que es secundaria a un síndrome de Gilbert documentado son aptos si la bilirrubina total es <2×LSN c.Índice internacional normalizado (INI) > 1,5 (se permitirán pacientes a tratamiento con anticoagulantes [por ej., warfarina] con in IIN< 3,5) 2.Tasa de filtración glomerular estimada (FGe) < 30 ml/min/1,73 m2 usando la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) 3.Pacientes en una lista espera activa de trasplante de hígado o que se espera que se sometan a trasplante de hígado durante el periodo de tratamiento doble ciego del estudio. 4.Antecedentes de alergias medicamentosas múltiples o antecedentes de reacción alérgica a un oligonucleótido o a N-acetilgalactosamina (GalNAc). 5.Antecedentes de intolerancia a la inyección subcutánea (s.c.). 6.Infección activa por el VIH conocida; o indicios de infección actual o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) 7.El paciente está participando actualmente en otro estudio clínico con dispositivos o fármacos en fase de investigación, o han transcurrido menos de 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) desde que terminó otro estudio con un dispositivo o fármaco en fase de investigación o está recibiendo otros medicamentos en fase de investigación. 8.Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que tengan la intención de quedarse embarazadas durante el estudio. 9.Cualquier proceso patológico (por ej., problema médico o alcoholismo o drogadicción) que, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera apto para la administración del fármaco, o que podría interferir en el cumplimiento de los requisitos del estudio, la seguridad del paciente y/o la participación del paciente en el periodo de tratamiento de seis meses del estudio. Se incluyen trastornos psiquiátricos, renales, endocrinos, gastrointestinales, neurológicos, cardiovasculares activos o mal controlados (inestables) no relacionados con la porfiria identificados mediante alteraciones analíticas importantes o antecedentes médicos. 10.Antecedentes de pancreatitis recurrente o pancreatitis aguda con actividad de la enfermedad en los doce meses anteriores al Screening. 11.Tiene cirugía mayor programada para realizarse durante el estudio. 12.Antecedentes de infección grave en el mes anterior al Screening. 13.Neoplasia maligna en los 5 últimos años anteriores al Screening, excepto carcinoma basocelular o epidermoide de piel o carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma ductal de la mama tratado de manera satisfactoria; |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• Annualized rate of porphyria attacks requiring hospitalization, urgent healthcare visit, or IV hemin administration at home in patients with AIP over the 6-month treatment period |
•Índice anualizado de crisis de porfiria que precisen hospitalización, una consulta en el ambulatorio de urgencias o la administración IV de hemina en el domicilio a pacientes con PAI durante el periodo de tratamiento de seis meses |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Over the 6-month treatment period. |
Durante el periodo de tratamiento de 6 meses |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Urinary ALA in patients with AIP at 3 months • Urinary ALA in patients with AIP at 6 months • Urinary PBG in patients with AIP at 6 months • Annualized rate of administered hemin doses in patients with AIP over the 6-month treatment period • Annualized rate of porphyria attacks requiring hospitalization, urgent healthcare visit, or IV hemin administration at home in patients with any AHP over the 6-month treatment period • Daily worst pain score as measured by Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) numeric rating scale (NRS) in patients with AIP over the 6-month treatment period • Daily worst nausea score as measured by NRS in patients with AIP over the 6-month treatment period • Daily worst fatigue score as measured by Brief Fatigue Inventory-Short Form (BFI-SF) NRS in patients with AIP over the 6-month treatment period • Change from baseline in the PCS of the SF-12 in patients with AIP at 6 months
Safety • Incidence, severity, seriousness, and relatedness of adverse events during the 6-month treatment period and in the OLE period |
•ALA en orina en pacientes con PAI a los 3 meses •ALA en orina en pacientes con PAI a los 6 meses •PBG en orina en pacientes con PAI a los 6 meses •El índice anualizado de dosis de hemina administradas durante el periodo de tratamiento de seis meses •El índice anualizado de crisis de porfiria que precisen hospitalización, una consulta en el ambulatorio de urgencias o la administración IV de hemina en el domicilio) domicilio a pacientes con PAI durante el periodo de tratamiento de seis meses •La puntuación del peor dolor diario determinado mediante la escala numérica (EN) del cuestionario breve para la evaluación del dolor (BPI-SF) en pacientes con PAI durante el periodo de tratamiento de seis meses. •La puntuación de las peores náuseas diarias determinadas mediante la EN en pacientes con PAI durante el periodo de tratamiento de seis meses. •La puntuación del peor cansancio diario determinado mediante la escala numérica (EN) del cuestionario breve para la evaluación del cansancio (BFI-SF) en pacientes con PAI durante el periodo de tratamiento de seis meses. •La variación respecto al valor basal del PCS del SF-12 en pacientes con PAI a los seis meses.
Seguridad •La incidencia, la intensidad, la gravedad y la relación de los acontecimientos adversos durante el periodo de tratamiento de seis meses y el periodo de extensión en abierto |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All secondary endpoints will be measured over the 6-month double-blind treatment period |
Todos los criterios de valoración secundarios se medirán durante el periodo de tratamiento dobre-ciego de 6 meses |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Czech Republic |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Poland |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |