| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors |
Pacientes con tumores del estroma gastrointestinal
avanzados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors |
Pacientes con tumores del estroma gastrointestinal
avanzados |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051066 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy (progression-free survival [PFS]) of DCC-2618 by independent radiologic review in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) who have received prior therapies |
| Evaluar la eficacia (supervivencia libre de progresión [SLP]) de DCC-2618 mediante una revisión radiológica independiente en pacientes con tumores del estroma digestivo (TED) avanzados que han recibido tratamiento previo con tratamientos aprobados |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objective:
• To assess objective response rate by independent radiologic review
Secondary Objectives:
• To assess other parameters of efficacy, including but not limited to time to progression (TTP) and overall survival (OS)
• To assess the PD/PK relationship of DCC-2618
• To assess the robustness of efficacy using a sensitivity analysis
• To assess improvement of disease-related symptoms and quality of life
• To assess the safety of DCC-2618 |
Objetivos secundarios clave:
• Evaluar la tasa de respuesta objetiva mediante una revisión radiológica independiente
Objetivos secundarios adicionales:
• Evaluar otros parámetros de eficacia, incluida, entre otros, el tiempo hasta la progresión del tumor (TPT) y la supervivencia global (SG)
• Evaluar la relación FD/FC de DCC‐2618
• Evaluar la solidez de la eficacia mediante un análisis de sensibilidad
• Evaluar la mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad y la calidad de vida
• Evaluar la seguridad de DCC-2618 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients ≥18 years of age at the time of informed consent
2. Histologic diagnosis of GIST
3. Patients must have progressed on imatinib, sunitinib, and regorafenib or have documented intolerance to any of these treatments despite on-label dose modifications per the United States Package Insert or European Summary of Product Characteristics.
4. ECOG PS of 0 to 2 at screening.
5. Able to provide an archival tumor tissue sample if no anticancer therapy was administered since the sample was collected; otherwise, a fresh tumor tissue sample is required prior to the first dose of study drug.
6. Female patients of childbearing potential must have a negative serum beta-human chorionic gonadotrophin (β-hCG) pregnancy test at screening and negative urine pregnancy test at Cycle 1 Day 1 prior to the first dose of study drug.
7. Patients of reproductive potential must agree to follow the contraception requirements outlined in Section 6.11.9 of the study protocol.
8. The patient is capable of understanding and complying with the protocol and has signed the informed consent document. A signed informed consent form must be obtained before any study-specific procedures are performed.
9. At least 1 measurable lesion according to modified RECIST Version 1.1 (non-nodal lesions must be ≥1.0 cm in the long axis or ≥double the slide thickness in the long axis) within 21 days prior to the first dose of study drug.
10. Adequate organ function and bone marrow reserve as indicated by the following laboratory assessments performed at screening.
• Absolute neutrophil count ≥1000/uL
• Hemoglobin ≥8 g/dL
• Platelet count ≥75,000/uL
• Total bilirubin ≤1.5 x the upper limit of normal (ULN)
• Aspartate transaminase or alanine transaminase ≤3 x ULN
(≤5x ULN in the presence of hepatic metastases)
• Serum creatinine ≤1.5 x ULN or creatinine clearance ≥50 mL/min based on either urine collection or Cockcroft Gault estimation.
• Prothrombin time (PT) or international normalized ratio (INR) or partial thromboplastin time ≤1.5 x ULN. Patients on a stable, maintenance regimen of anticoagulant therapy for at least 30 days prior to study drug administration may have PT/INR measurements >1.5 x ULN if, in the opinion of the Investigator, the patient is
suitable for the study. An adequate rationale must be provided to the Sponsor prior to randomization.
11. Resolution of all toxicities from prior therapy to ≤Grade 1 (or baseline) within 1 week prior to the first dose of study drug (excluding alopecia and ≤Grade 3 clinically asymptomatic lipase, amylase, and creatine phosphokinase laboratory abnormalities). |
1. Ser varón o mujer de ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento informado
2. Diagnóstico histológico de TED.
3. Los pacientes deben haber progresado al estar a tratamiento con imatinib, sunitinib y regorafenib o tener intolerancia documentada a cualquiera de estos tratamientos a pesar de las modificaciones en la dosis según la etiqueta y acordes al prospecto para los Estados Unidos o al resumen europeo de características del producto.
4. EF ECOG de 0 a 2 en la selección.
5. Poder proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo si no se administró ningún tratamiento antineoplásico desde que se recogió la muestra; de lo contrario, se requiere una muestra de tejido tumoral reciente antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Las pacientes femeninas con capacidad de procrear deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo por determinación de gonadotropina coriónica beta human (β-hCG) en suero en la selección y un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina en el día 1
del ciclo 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Los pacientes con capacidad de procrear deben estar dispuestos a cumplir los requisitos sobre anticoncepción que se indican en la sección 6.11.9.
8. El paciente debe ser capaz de comprender y cumplir el protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado. Debe obtenerse un formulario de consentimiento informado antes de que se realice cualquier procedimiento específico del estudio.
9. Al menos 1 lesión mensurable de acuerdo con los criterios RECIST modificados, versión 1.1, (las lesiones no ganglionares deben medir ≥ 1,0 cm en el eje largo o ≥ dos veces el grosor del corte en el eje largo) en los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del
estudio.
10. Una función orgánica y una reserva de médula ósea adecuadas tal como indican las siguientes evaluaciones de laboratorio realizadas en la selección.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/μl
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Recuento de plaquetas ≥ 75000/μl
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa ≤ 3 veces el LSN (≤ 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min en base o bien a la recogida de orina o al cálculo de Cockcroft Gault.
• Tiempo de protrombina (TP) o índice internacional normalizado (IIN) o tiempo de tromboplastina parcial ≤ 1,5 veces el LSN. Los pacientes con una pauta de mantenimiento de tratamiento anticoagulante estable durante al menos 30 días antes de la administración del fármaco del estudio pueden tener mediciones del TP/IIN > 1,5 veces el LSN si, en opinión del investigador, el paciente es adecuado para participar en el estudio. Hay que proporcionar al promotor una justificación adecuada antes de la aleatorización.
11. Resolución de todos los efectos secundarios del tratamiento previo a ≤ grado 1 (o a los valores iniciales) en el plazo de 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio (excluidas la alopecia y las anomalías de laboratorio respecto a la lipasa, la amilasa y la creatina-fosfocinasa de
≤ grado 3 clínicamente asintomáticas). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with anticancer therapy, including investigational therapy, or investigational procedures within 14 days or 5 x the half-life (whichever is longer) prior to the first dose of study drug. For prior biological therapies, eg, monoclonal antibodies with a half-life longer than 3 days, the interval must be at least 28 days prior to the first dose of study drug.
2. Prior treatment with DCC-2618
3. Patients with known KIT or PDGFRA wild-type GIST (eg, SDH deficient or mutant BRAF GIST).
4. Has a known additional malignancy that is progressing or required active treatment within 3 years of the first dose of study drug. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy, or other in situ cancers.
5. Patient has known active central nervous system metastases.
6. New York Heart Association class II - IV heart disease, active ischemia or any other uncontrolled cardiac condition such as angina pectoris, clinically significant cardiac arrhythmia requiring therapy, uncontrolled hypertension or congestive heart failure.
7. Arterial thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including ischemic attacks) or hemoptysis within 6 months before the first dose of study drug.
8. Venous thrombotic events (eg, deep vein thrombosis) or pulmonary arterial events (eg, pulmonary embolism) within 3 months before the first dose of study drug. Patients with venous thrombotic events ≥3 months before the first dose of study drug on stable anticoagulation therapy are eligible.
9. 12-lead electrocardiogram (ECG) demonstrating QT interval corrected by Fridericia’s formula >450 ms in males or >470 ms in females at screening or history of long QT interval corrected syndrome.
10. Left ventricular ejection fraction (LVEF) <50% at screening.
11. Use of proton-pump inhibitors within 4 days prior to the first dose of study drug. Other medications that increase gastric pH, ie, histamine H2 receptor antagonists and antacids may be taken provided they are not administered within 2 hours before or after administration of study drug.
12. Use of strong or moderate inhibitors and inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A4, including certain herbal medications (eg, St. John’s Wort) and consumption of grapefruit or grapefruit juice within 14 days or 5 x the half-life (whichever is longer) prior to the first dose of study drug. Please refer to the Indiana University Department of Medicine website (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) for guidance on
medications that inhibit CYP3A4 enzymes.
13. Use of known substrates or inhibitors of breast cancer resistance protein (BCRP) transporters within 14 days or 5 x the half-life (whichever is longer) prior to the first dose of study drug. Please refer to the US Food and Drug Administration’s (FDA) website(http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm) for inhibitors and substrates.
14. Major surgeries (eg, abdominal laparotomy) within 4 weeks of the first dose of study drug. Following major surgeries, >4 weeks prior to the first dose of study drug, all surgical wounds must be healed and free of infection or dehiscence.
15. Any other clinically significant comorbidities, such as uncontrolled pulmonary disease, active infection, or any other condition, which in the judgment of the Investigator, could compromise compliance with the protocol, interfere with interpretation of the study results, or predispose the patient to safety risks.
16. Known human immunodeficiency virus or hepatitis C infection only if the patient is taking medications that are excluded per protocol (refer to Section 5.12.3 of the study protocol), active hepatitis B, or active hepatitis C infection.
17. If female, the patient is pregnant or lactating.
18. Known allergy or hypersensitivity to any component of the investigational drug product.
19. Gastrointestinal abnormalities including but not limited to:
• inability to take oral medication
• malabsorption syndromes
• requirement for intravenous alimentation
• active gastrointestinal bleeding, unrelated to cancer, as evidenced by hematemesis, hematochezia, or melena in the past 3 months without evidence of resolution documented by endoscopy or colonoscopy. |
1. Tratamiento con antineoplásicos, incluidos el tratamiento en investigación o los procedimientos en investigación en los 14 días o 5 veces la semivida (el período que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Para los tratamientos biológicos, p. ej., los anticuerpos monoclonales con una semivida superior a 3 días, el intervalo debe ser de al menos 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Tratamiento previo con DCC-2618
3. Pacientes con TED de tipo natural con mutación en KIT o PDGFRA conocida (p. ej., TED con mutación en BRAF o deficiente en SDH).
4. Pacientes con neoplasias malignas adicionales que estén progresando o necesiten tratamiento activo en el plazo de 3 años desde la primera dosis del medicamento del estudio. Las excepciones incluyen carcinomas basocelulares de la piel, carcinomas de células escamosas de la piel que hayan recibido un tratamiento potencialmente curativo u otros cánceres in situ.
5. El paciente tiene metástasis del sistema nervioso central activas conocidas.
6. Cardiopatía de clase II - IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association), isquemia activa o cualquier otra cardiopatía no controlada como angina de pecho, arritmia cardíaca clínicamente significativa que requiere tratamiento, hipertensión no controlada
o insuficiencia cardíaca congestiva.
7. Episodios trombóticos o embólicos arteriales como accidente cerebrovascular (incluidos los accidentes isquémicos) o hemoptisis en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Episodios trombóticos venosos (p. ej., trombosis venosa profunda) o episodios arteriales pulmonares (p. ej., embolia pulmonar) en los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Son aptos los pacientes con episodios trombóticos venosos en los ≥ 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio con un tratamiento anticoagulante estable.
9. Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que demuestre un intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia > 450 ms en varones o > 470 ms en mujeres en la selección o antecedentes de síndrome del intervalo QT largo corregido.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % en la selección.
11. Uso de inhibidores de la bomba de protones en los 4 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Pueden tomarse otros medicamentos que aumenten el pH gástrico, es decir, antagonistas del receptor de histamina H2 y antiácidos siempre que no se administren en las 2 horas anteriores o posteriores a la administración del fármaco del estudio.
12. Uso de inhibidores fuertes o moderados e inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4, incluidos ciertos medicamentos a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan) y el consumo de pomelo o zumo de pomelo en los 14 días o 5 veces la semivida (el período que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Consulte la página web del Departamento de Medicina de la Universidad de Indiana (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) para obtener orientación sobre los medicamentos que inhiben las enzimas CYP3A4.
13. Uso de sustratos o inhibidores conocidos de los transportadores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) en los 14 días o 5 veces la semivida (el período que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Consulte la página web de la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) de EE. UU. (http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/
DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm) para obtener información sobre los inhibidores y los sustratos.
14. Cirugías mayores (p. ej., laparotomía abdominal) en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Después de haberse sometido a cirugías mayores, > 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, todas las heridas quirúrgicas deben estar cicatrizadas y libres de infección o dehiscencia.
15. Cualquier otra enfermedad concomitante clínicamente significativa, como neumopatía no controlada, infección activa o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pudiera poner en peligro el cumplimiento del protocolo, interferir en la interpretación de los resultados del estudio o predisponer al paciente a riesgos de seguridad.
16. Virus de la inmunodeficiencia humana o infección por hepatitis C conocidos solo si el paciente está tomando medicamentos que están excluidos conforme al protocolo (consultar la sección 5.12.3), hepatitis B activa o hepatitis C activa o infección por hepatitis C activa.
17. Si la paciente es una mujer embarazada o en período de lactancia.
18. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco en investigación.
19. Anomalías digestivas |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS based on independent radiologic review using modified RECIST (1; Appendix 17.1 of the protocol). Modified RECIST criteria includes:
• No lymph nodes chosen as target lesions; enlarged lymph nodes followed as non-target lesions;
• No bone lesions chosen as target lesions;
• Positron emission tomography not acceptable for radiological evaluation;
• A progressively growing new tumor nodule within a pre-existing tumor mass must meet the following criteria to be considered as unequivocal evidence of progression according to the modification of RECIST Version 1.1: (a) the lesion is at least 2 cm in size and definitively a new active GIST lesion (eg, enhancing with contrast or other criteria to rule out artefact); or (b) the lesion has to be expanding on at least 2 sequential imaging studies. |
SLP en base a una revisión radiológica independiente usando los criterios RECIST modificados
(2; Anexo 17.1). Los criterios RECIST modificados son:
• Sin ganglios linfáticos elegidos como lesiones diana; seguimiento de
linfadenomegalias como lesiones no diana;
• Sin lesiones óseas elegidas como lesiones diana;
• Tomografía por emisión de positrones no aceptable para evaluación
radiológica;
• Un nódulo tumoral nuevo de crecimiento progresivo en una masa tumoral preexistente
debe cumplir los siguientes criterios para ser considerado un signo inequívoco de
progresión de acuerdo con los criterios RECIST modificados, versión 1.1: (a) la lesión
tiene un tamaño de al menos 2 cm y se trata definitivamente de una lesión TED activa
nueva (p. ej., se realza con contraste u otros criterios para descartar artefactos); o (b) la
lesión tiene que expandirse en al menos 2 estudios de imágenes secuenciales. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint of PFS (reported in weeks) is defined as the interval between the date of randomization and the earliest documented evidence of disease progression based on the independent radiologic review, or death due to any cause. Patients who undergo surgical resection of target or non-target lesions, who have received other anticancer treatments, or patients who do not have a documented date of progression or death due to any cause will be censored at the date of the last assessment. Analysis for PFS will be un-stratified. |
| El punto final primario de SLP (informado en semanas) se define como el intervalo entre la fecha de aleatorización y la evidencia documentada más temprana de progresión de la enfermedad según la revisión radiológica independiente o la muerte por cualquier causa. Los pacientes que se someten a resección quirúrgica de lesiones diana o no, que han recibido otros tratamientos contra el cáncer o pacientes que no tienen una fecha documentada de progresión o muerte por cualquier causa serán censurados en la fecha de la última evaluación. El análisis de PFS no estará estratificado. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoint:
• Objective response rate (confirmed CR + confirmed PR)
Secondary Efficacy Endpoints:
• TTP based on independent radiologic review
• OS
• Time to best response
• PFS based on Investigator assessment
• Quality of life as determined by changes from baseline in European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire for Cancer 30-item and EuroQol 5-Dimension 5-Level
• Disease control rate (complete response [CR] + partial response [PR] + stable disease) at 12 weeks
Safety:
Treatment-emergent adverse events, adverse events of special interest, serious adverse events, dose reduction or discontinuation of study drug due to toxicity; and changes from baseline in ECOG PS, vital signs, ECGs, LVEF, dermatologic examinations, and clinical laboratory parameters.
Pharmacokinetics (PK):
• Correlation of PK with efficacy/safety
• Population PK |
Criterios secundarios de valoración de eficacia clave:
• Tasa de respuesta objetiva (RC confirmada + RP confirmada)
Criterios de valoración secundarios, eficacia:
• TPT en base a una revisión radiológica independiente
• SG
• Tiempo hasta la mejor respuesta
• SLP en base a la evaluación del investigador
• Calidad de vida determinada según los cambios respecto a los valores iniciales en el Cuestionario de calidad de vida de la EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer), 30 elementos, y el cuestionario EuroQoL de 5 dimensiones y 5 niveles
• Tasa de control de la enfermedad (respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP] + estabilidad de la enfermedad) a las 12 semanas
Seguridad:
Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento, acontecimientos adversos de especial interés, acontecimientos adversos graves, reducción de la dosis o interrupción del fármaco del estudio debido a efectos secundarios; y cambios respecto a los valores iniciales en el EF ECOG, constantes vitales, ECG, FEVI, exámenes dermatológicos y parámetros de laboratorio clínico.
Farmacocinética (FC):
• Correlación de FC con la eficacia/seguridad
• FC poblacional |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Objective response rate: to be assigned a status of a CR or PR, changes in tumor measurements must be confirmed by repeat assessments that must be performed at least 4 weeks after the criteria for response are first met. Patients with unknown or missing response will be treated as non responders, that is, they will be included in the denominator when calculating the proportion. Time to confirmed response (CR or PR) (reported in weeks) is defined as the interval between the date of first dose of study medication and the earliest date of first documented confirmed CR or confirmed PR. Patients who do not have a confirmed PR or CR will be censored at the date of the last adequate assessment. |
| Tasa de respuesta objetiva: para que se le asigne un estado de CR o PR, los cambios en las mediciones tumorales deben confirmarse mediante evaluaciones repetidas que se deben realizar al menos 4 semanas después de que se cumplan por primera vez los criterios de respuesta. Los pacientes con respuesta desconocida o faltante serán tratados como no respondedores, es decir, se incluirán en el denominador al calcular la proporción. El tiempo hasta la respuesta confirmada (CR o PR) (informada en semanas) se define como el intervalo entre la fecha de la primera dosis de la medicación del estudio y la fecha más temprana de la primera CR confirmada documentada o la PR confirmada. Los pacientes que no tienen un PR o CR confirmado serán censurados en la fecha de la última evaluación adecuada. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Singapore |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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