| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors |
| Tumori stromali gastrointestinali avanzati |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors |
| Tumori stromali gastrointestinali avanzati |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007050 |
| E.1.2 | Term | Cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy (progression-free survival [PFS]) of DCC-2618 by independent radiologic review in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) who have received prior therapies |
| Valutare l¿efficacia (sopravvivenza libera da progressione [PFS]) di DCC-2618 mediante revisione radiologica indipendente in pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) che hanno ricevuto un trattamento precedente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objective:
¿ To assess objective response rate by independent radiologic review
Secondary Objectives:
¿ To assess other parameters of efficacy, including but not limited to time to progression (TTP) and overall survival (OS)
¿ To assess the PD/PK relationship of DCC-2618
¿ To assess the robustness of efficacy using a sensitivity analysis
¿ To assess improvement of disease-related symptoms and quality of life
¿ To assess the safety of DCC-2618 |
Obiettivi secondari principali:
¿ Valutare il .tasso di risposta obiettiva mediante revisione radiologica indipendente
Obiettivi secondari:
¿ Valutare altri parametri di efficacia tra cui, a titolo esemplificativo, ma non esaustivo, il tempo alla progressione del tumore (TTP) e la sopravvivenza globale (OS)
¿ Valutare la relazione PD/PK di DCC-2618
¿ Valutare la solidit¿ dell¿efficacia utilizzando un¿analisi di sensibilit¿
¿ Valutare il miglioramento dei sintomi correlati alla malattia e la qualit¿ della vita
¿ Valutare la sicurezza di DCC-2618 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients =18 years of age at the time of informed consent
2. Histologic diagnosis of GIST
3. Patients must have progressed on imatinib, sunitinib, and regorafenib or have documented intolerance to any of these treatments despite dose modifications.
4. ECOG PS of 0 to 2 at screening.
5. Able to provide an archival tumor tissue sample if no anticancer therapy was administered since the sample was collected; otherwise, a fresh tumor tissue sample is required prior to the first dose of study drug.
6. Female patients of childbearing potential must have a negative serum beta-human chorionic gonadotrophin (ß-hCG) pregnancy test at screening and negative pregnancy test at Cycle 1 Day 1 prior to the first dose of study drug.
7. Patients of reproductive potential must agree to follow the contraception requirements outlined in Section 6.11.10 of the study protocol.
8. The patient is capable of understanding and complying with the protocol and has signed the informed consent document. A signed informed consent form must be obtained before any study-specific procedures are performed.
9. At least 1 measurable lesion according to modified RECIST Version 1.1 (non-nodal lesions must be =1.0 cm in the long axis or =double the slide thickness in the long axis) within 21 days prior to the first dose of study drug.
10. Adequate organ function and bone marrow reserve as indicated by the following laboratory assessments performed at screening.
• Absolute neutrophil count =1000/µL
• Hemoglobin =8 g/dL
• Platelet count =75,000/µL
• Total bilirubin =1.5 x the upper limit of normal (ULN)
• Aspartate transaminase and alanine transaminase =3 x ULN
(=5x ULN in the presence of hepatic metastases)
• Serum creatinine =1.5 x ULN or creatinine clearance =50 mL/min based on either urine collection or Cockcroft Gault estimation.
• Prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR), and partial thromboplastin time =1.5 x ULN. Patients on a stable, maintenance regimen of anticoagulant therapy for at least 30 days prior to study drug administration may have PT/INR measurements >1.5 x ULN if, in the opinion of the Investigator, the patient is
suitable for the study. An adequate rationale must be provided to the Sponsor prior to randomization.
11. Resolution of all toxicities from prior therapy to =Grade 1 (or baseline) within 1 week prior to the first dose of study drug (excluding alopecia and =Grade 3 clinically asymptomatic lipase, amylase, and creatine phosphokinase laboratory abnormalities). |
1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età =18 anni al momento del consenso informato
2. Diagnosi istologica di GIST
3. I pazienti devono aver avuto progressione della malattia quando trattati con imatinib, sunitinib e regorafenib o avere intolleranza, corredata di documentazione, a uno qualsiasi di questi trattamenti nonostante la modifica della dose.
4. PS ECOG da 0 a 2 allo screening.
5. In grado di fornire un campione di tessuto tumorale di archivio se non è stata somministrata alcuna terapia antitumorale dal momento del prelievo del campione; in caso contrario, è richiesto un campione di tessuto tumorale fresco prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza sul siero per la gonadotropina corionica umana (ß-HCG) negativo allo screening e un test di gravidanza negativo al Ciclo 1 Giorno 1 prima della prima dose di farmaco in studio.
7. I pazienti con potenziale riproduttivo devono accettare di rispettare i requisiti di contraccezione delineati nella sezione 6.11.10.
8. Il paziente è in grado di comprendere e rispettare il protocollo e ha firmato il documento di consenso informato. È necessario ottenere un modulo di consenso informato firmato prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dello studio.
9. Almeno 1 lesione misurabile in base ai criteri RECIST modificati Versione 1.1 (le lesioni non nodali devono essere =1,0 cm nell’asse lungo o = due volte lo spessore della sezione nell’asse lungo) entro i 21 giorni precedenti la prima dose di farmaco in studio.
10. Funzionalità organica e riserva midollare adeguate secondo quanto indicato dalle seguenti valutazioni di laboratorio effettuate allo screening.
a. Conta assoluta dei neutrofili =1000/µl
b. Emoglobina =8 g/dl
• Conta piastrinica =75.000/µl
• Bilirubina totale =1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato transaminasi e alanina transaminasi =3 volte l’ULN (=5 volte l’ULN in presenza di metastasi epatiche)
• Creatinina nel siero =1,5 volte l’ULN o clearance della creatinina =50 ml/min sulla base della raccolta delle urine o della stima di Cockroff Gault.
• Tempo di prototrombina (PT), rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale =1,5 volte l’ULN. I pazienti che ricevono un regime di mantenimento stabile di terapia anticoagulante per almeno 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio possono presentare misurazioni PT/INR
>1,5 volte l’ULN se, secondo il parere dello sperimentatore, sono idonei per lo studio. È necessario fornire una motivazione adeguata allo sponsor prima della randomizzazione.
11. Risoluzione di tutte le tossicità della terapia precedente fino a =Grado 1 (o basale)
entro 1 settimana prima della prima dose di farmaco in studio (a esclusione dell’alopecia e delle anomalie di laboratorio =Grado 3 per lipasi, amilasi e creatina fosfochinasi clinicamente asintomatiche). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. reatment with anticancer therapy, including investigational therapy, or investigational procedures within 14 days or 5 x the half-life (whichever is longer) prior to the first dose of study drug. For prior biological therapies, eg, monoclonal antibodies with a half-life longer than 3 days, the interval must be at least 28 days prior to the first dose of study drug.
2.Prior treatment with DCC-2618
3.Prior or concurrent malignancy whose natural history or treatment have the potential to interfere with the safety or efficacy assessment of DCC-2618. Patients receiving adjuvant cancer treatment are not eligible if those medications are potentially active against GIST or excluded per protocol (refer to Section 5.12.3 of the protocol).
4.Patient has known active central nervous system metastases.
5.New York Heart Association class II - IV heart disease, active ischemia or any other uncontrolled cardiac condition such as angina pectoris, clinically significant cardiac arrhythmia requiring therapy, uncontrolled hypertension or congestive heart failure.
6.Arterial thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including ischemic attacks) or hemoptysis within 6 months before the first dose of study drug.
7.Venous thrombotic events (eg, deep vein thrombosis) or pulmonary arterial events (eg, pulmonary embolism) within 3 months before the first dose of study drug. Patients with venous thrombotic events =3 months before the first dose of study drug on stable anticoagulation therapy are eligible.
8.12-lead lectrocardiogram (ECG) demonstrating QT interval corrected by Fridericia's formula >450 ms in males or >470 ms in females at screening or history of long QT interval corrected syndrome.
9.Left ventricular ejection fraction (LVEF) <50% at screening.
10.Use of proton-pump inhibitors within 4 days prior to the first dose of study drug. Other medications that increase gastric pH, ie, histamine H2 receptor antagonists and antacids may be taken provided they are not administered within 2 hours before or after administration of study drug.
11.Use of strong or moderate inhibitors and inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A4, including certain herbal medications (eg, St. John's Wort) and consumption of grapefruit or grapefruit juice within 14 days or 5 x the half-life (whichever is longer) prior to the first dose of study drug. Please refer to the Indiana University Department of Medicine website for guidance on medications that inhibit CYP3A4 enzymes.
12.Use of known substrates or inhibitors of breast cancer resistance protein (BCRP) transporters within 14 days or 5 x the half-life (whichever is longer) prior to the first dose of study drug. Please refer to the US Food and Drug Administration's (FDA) website for inhibitors and substrates.
13.Major surgeries (eg, abdominal laparotomy) within 4 weeks of the first dose of study drug. Following major surgeries, >4 weeks prior to the first dose of study drug, all surgical wounds must be healed and free of infection or dehiscence.
14.Any other clinically significant comorbidities, such as uncontrolled pulmonary disease, active infection, or any other condition, which in the judgment of the Investigator, could compromise compliance with the protocol, interfere with interpretation of the study results, or predispose the patient to safety risks.
15.Known human immunodeficiency virus or hepatitis C infection only if the patient is taking medications that are excluded per protocol, active hepatitis B, or active hepatitis C infection.
16.If female, the patient is pregnant or lactating.
17.Known allergy or hypersensitivity to any component of the investigational drug product. Patients with a history of Stevens-Johnson syndrome on a prior TKI are excluded.
18.Gastrointestinal abnormalities including but not limited to:
•inability to take oral medication
•malabsorption syndromes
•requirement for intravenous alimentation.
19.Any active bleeding excluding hemorrhoidal or gum bleeding. |
1. Trattamento con terapia antitumorale, comprese terapie o procedure sperimentali, entro 14 giorni o con emivita 5 volte più lungaprima della prima dose di farmaco in studio. Per le terapie biologiche precedenti, ad esempio anticorpi monoclonali con emivita superiore a 3 giorni, l’intervallo deve essere di almeno 28 giorni prima della prima dose di farmaco in studio.
2. Trattamento precedente con DCC-2618
3. Paziente con neoplasie maligne precedenti o concomitanti il cui decorso naturale o trattamento possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia di DCC-2618. I pazienti che ricevono trattamento antitumorale adiuvante non sono idonei se tali trattamenti sono potenzialmente attivi contro il GIST o esclusi secondo il protocollo (consultare la sezione 5.12.3).
4. Il paziente presenta metastasi attive note del sistema nervoso centrale.
5. Cardiopatia di classe II - IV della New York Heart Association, ischemia attiva o altra condizione cardiaca non controllata quale angina pectoris, aritmia clinicamente significativa che richiede terapia, ipertensione non controllata o insufficienza cardiaca congestizia.
6. Eventi trombotici arteriosi o embolici quali eventi a livello cerebrovascolare (compresi gli attacchi ischemici) o emottisi entro 6 mesi prima della prima dose di farmaco in studio.
7. Eventi trombotici venosi (ad esempio, trombosi venosa profonda) o eventi arteriosi polmonari (ad esempio, embolia polmonare) entro 3 mesi prima della prima dose di farmaco in studio. I pazienti con eventi trombotici venosi =3 mesi prima della prima dose di farmaco in studio che ricevono terapia anticoagulante stabile sono idonei.
8. Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni che dimostra un intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia >450 ms negli uomini o >470 ms nelle donne allo screening oppure anamnesi di sindrome del QT lungo corretta.
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% allo screening.
10. Uso di inibitori della pompa protonica entro 4 giorni prima della prima dose di farmaco in studio. È’ possibile assumere altri farmaci che aumentino il pH gastrico, ovvero antagonisti dei recettori H2 dell’istamina e antiacidi, purché non siano somministrati nelle 2 ore precedenti o successive alla somministrazione del farmaco in studio.
11. Uso di inibitori e induttori forti o moderati del citocromo P450 (CYP) 3A4, compresi determinati rimedi erboristici (ad esempio, erba di San Giovanni) e consumo di pompelmi o succo di pompelmo entro 14 giorni o 5 emivite (il termine più lungo) prima della prima dose di farmaco in studio. Consultare il sito Web dell’Indiana University Department of Medicine (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) per indicazioni sui farmaci che inibiscono gli enzimi CYP3A4.
12. Uso di substrati o inibitori noti dei trasportatori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) entro 14 giorni o con emivita di 5 (il termine più lungo) prima della prima dose di farmaco in studio. Consultare il sito Web della Food and Drug Administration (FDA) statunitense (http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Development Resources/
DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm) per informazioni sugli inibitori e sui substrati.
13. Intervento chirurgico importante (ad esempio, laparotomia addominale) entro 4 settimane dalla prima dose di farmaco in studio. Dopo interventi chirurgici importanti, >4 settimane prima della prima dose di farmaco in studio, tutte le ferite chirurgiche devono essere guarite e prive di infezione o deiscenza.
14. Tutte le altre comorbilità clinicamente significative, come malattia polmonare non controllata, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che, secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la conformità al protocollo, interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio o predisporre il paziente a rischi di sicurezza.
Per la lista completa consultare il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS based on independent radiologic review using modified RECIST (1;Appendix 17.1 of the protocol). Modified RECIST criteria includes:
• No lymph nodes chosen as target lesions; enlarged lymph nodes followed as non-target lesions;
• No bone lesions chosen as target lesions;
• Positron emission tomography not acceptable for radiological evaluation;
• A progressively growing new tumor nodule within a pre-existing tumor mass must meet the following criteria to be considered as unequivocal evidence of progression according to the modification of RECIST Version 1.1: (a) the lesion is at least 2 cm in size and definitively a new active GIST lesion (eg, enhancing with contrast or other criteria to rule out
artefact); or (b) the lesion has to be expanding on at least 2 sequential imaging studies. |
PFS basata su revisione radiologica indipendente utilizzando i criteri RECIST modificati (2;
appendice 17.1). I criteri RECIST modificati comprendono:
• Nessun linfonodo scelto come lesione bersaglio; linfonodi ingrossati seguiti come lesioni non bersaglio;
• Nessuna lesione ossea scelta come lesione bersaglio;
• Tomografia a emissione di positroni non accettabile per la valutazione radiologica;
• Un nuovo nodulo tumorale in crescita progressiva in una massa tumorale preesistente deve soddisfare i criteri seguenti per essere considerato evidenza inequivocabile di progressione secondo i criteri RECIST modificati Versione 1.1: (a) la lesione ha una dimensione di almeno 2 cm ed è una lesione GIST attiva sicuramente nuova (ad esempio, che migliora con il contrasto o altri criteri per escludere gli artefatti); oppure (b) la lesione deve essere in espansione in almeno 2 studi di imaging sequenziali. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint of PFS (reported in weeks) is defined as the interval between the date of randomization and the earliest documented evidence of disease progression based on the independent radiologic review, or death due to any cause. Patients who undergo surgical resection of target or non-target lesions, who have received other anticancer treatments, or patients who do not have a documented date of progression or death due to any cause will be censored at the date of the last assessment. Analysis for PFS will be un-stratified. |
L'endpoint primario di PFS (riportato in settimane) è definito come l'intervallo tra la data di randomizzazione e la prima evidenza documentata di progressione della malattia basata sulla revisione radiologica indipendente, o morte dovuta a qualsiasi causa. I pazienti sottoposti a resezione chirurgica di lesioni target o non target, che hanno ricevuto altri trattamenti antitumorali, o pazienti che non hanno una data di progressione o morte documentata per qualsiasi causa, saranno censurati alla data dell'ultima valutazione. L'analisi del PFS non sarà stratificata.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoint:
¿ Objective response rate (confirmed CR + confirmed PR)
Secondary Efficacy Endpoints:
¿ TTP based on independent radiologic review
¿ OS
¿ Time to best response
¿ PFS based on Investigator assessment
¿ Quality of life as determined by changes from baseline in European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire for Cancer 30-item and EuroQol 5-Dimension 5-Level
¿ Disease control rate (complete response [CR] + partial response [PR] + stable disease) at 12 weeks
Safety:
Treatment-emergent adverse events, adverse events of special interest, serious adverse events, dose reduction or discontinuation of study drug due to toxicity; and changes from baseline in ECOG PS, vital signs, ECGs, LVEF, dermatologic examinations, and clinical laboratory parameters.
Pharmacokinetics (PK):
¿ Correlation of PK with efficacy/safety
¿ Population PK |
Endpoint di efficacia secondario principale
¿ Tasso di risposta obiettiva (CR confermata + PR confermata)
Endpoint di efficacia secondaria:
¿ TTP basata su revisione radiologica indipendente
¿ OS
¿ Tempo alla migliore risposta
¿ PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore
¿ Qualit¿ della vita determinata dalle variazioni dal basale nel Questionario a 30 voci sulla qualit¿ della vita dell¿Organizzazione Europea per la Ricerca e il Tattamento del Cancro e nel questionario EuroQol a 5 dimensioni e 5 livelli
¿ Tasso di controllo della malattia (risposta completa [CR] + risposta parziale [PR] + malattia stabile) a 12 settimane
Sicurezza:
Eventi avversi emergenti dal trattamento, eventi avversi di interesse speciale, eventi avversi gravi, riduzione della dose o interruzione del farmaco in studio dovuta a tossicit¿; variazioni dal basale in PS ECOG, parametri vitali, ECG, LVEF, esami dermatologici e parametri clinici di laboratorio.
Farmacocinetica (PK):
¿ Correlazione della PK con efficacia/sicurezza
¿ PK popolazione |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Objective response rate: to be assigned a status of a CR or PR, changes in tumor measurements must be confirmed by repeat assessments that must be performed at least 4 weeks after the criteria for response are first met. Patients with unknown or missing response will be treated as non responders, that is, they will be included in the denominator when calculating the proportion. Time to confirmed response (CR or PR) (reported in weeks) is defined as the interval between the date of first dose of study medication and the earliest date of first documented confirmed CR or confirmed PR. Patients who do not have a confirmed PR or CR will be censored at the date of the last adequate assessment. |
| Tasso di risposta obiettiva: per essere assegnati a uno stato di CR o PR, i cambiamenti nelle misurazioni del tumore devono essere confermati da ripetute valutazioni che devono essere eseguite almeno 4 settimane dopo che i criteri per la risposta sono stati soddisfatti. I pazienti con risposta sconosciuta o mancante saranno trattati come non responder, cio¿, saranno inclusi nel denominatore nel calcolo della proporzione. Il tempo di risposta confermata (CR o PR) (riportato in settimane) ¿ definito come l'intervallo tra la data della prima dose del farmaco in studio e la prima data della prima CR confermata o confermata PR documentata. I pazienti che non hanno una PR o una CR confermata saranno censurati alla data dell'ultima valutazione adeguata. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Singapore |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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