| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High Risk and/or relapsed/refractory Neuroblastoma |
| Neuroblastoma (NBL) recidivato/refrattario. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High Risk and/or relapsed/refractory Neuroblastoma |
| Neuroblastoma (NBL) recidivato/refrattario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019260 |
| E.1.2 | Term | Heart block AV third degree |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective ofthis study is to evaluate the safety and feasibility of iC9-GD2-CAR T cells infused in pediatric patients affected by relapsed/refractory NBL. The phase II extension is aimed at testing the efficacy of the treatment at the optimal dose defined in the phase I, including the patients
with extremely High-Risk NBL, at greater risk of relapse (namely patients with stage III/IV and MycN amplification) at the end ofthe first-line treatment, even ifthey reached CR. |
L’obiettivo primario di questo studio di fase I è valutare la sicurezza e la fattibilità delle cellule iC9-GD2-CAR T infuse in pazienti pediatrici affetti da Neuroblastoma (NBL) recidivato/refrattario.
L’estensione della fase II è finalizzata a testare l’efficacia del trattamento alla dose ottimale definita nella fase I, includendo i pazienti con NBL ad altissimo rischio, a maggior rischio di recidiva (ossia i pazienti di stadio III/IV e con amplificazione del gene Myc-N) alla fine del trattamento di prima linea, anche se raggiungono la Remissione Completa (CR).
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
l. To assess the in vivo persistence and expansion of the infused T cells in the peripheral blood (PB) and in the BM using immunoassays and transgene detection (Real Time qPCR), both for the whole population and the specific T cells subsets.
2.
To evaluate the tumor infiftration ofthe infused T cells through Immunohistochemistry (IRC), flow cytometry and/or transgene detection (Real Time qPCR), whenever the tumor sample is available after the treatment.
3.
To evaluate the activationand exhaustion ofthe infused T cells through immunoassays evaluating the expression of the specific markers and their activity through functional assays (such as EUSPOT for IFN-y release using G02-positive and G02-negative target cells, còmparing the response with the T cells at the moment of infusion, when possible)
4.
To define the serum cytokine profile and its correlation with CRS in order to define a . possible predictive profile |
1. Valutare la persistenza e l’espansione in vivo delle cellule T infuse, nel sangue periferico (PB) e nel midollo osseo, utilizzando saggi immunologici e la Real Time qPCR per il rilevamento del transgene, sia per l’intera popolazione che per specifiche sottopopolazioni di cellule T.
2. Valutare l’infiltrazione tumorale delle cellule T infuse mediante Immunoistochimica (ICH), citometria a flusso e/o utilizzando la Real Time qPCR per il rilevamento del transgene, ogni volta che il campione tumorale è disponibile dopo il trattamento.
3. Valutare l’attivazione e l’esaurimento delle cellule T infuse mediante citofluorimetria per lo studio dell’espressione di specifici markers, e tramite analisi funzionali della loro attività (come ELISPOT per il rilascio dell’IFN-γ utilizzando cellule target GD2-positive and GD2-negative, confrontando la risposta con le cellule T al momento dell’infusione, quando possibile).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Procurement eligibility
All the patients must meet the following eligibility inclusion criteri a at the time of procurement. l, Diagnosis of NBL that have been treated with frontline therapy and is judged to be incurable, based upon the following criteria:
a, Relapse after first-line treatment, proved by a positive 123-I-mMIBG-scan b, Persistence/progression ofdisease after the initiation ofthe upfront treatment
Treatment eligibility
3.2.1 Phase I -Patient Inelusion Criteria
The patient must meet the following eligibility incJusion eriteria to be enrolled to receive treatment in the Phase I study.
1. Diagnosis ofNBL that have been treated with frontline therapy and is judged to be incurable, based upon the following criteria:
a.
Relapse after first-line treatment, proved by a positive 123-I-mMIBG-scan
b.
Persistenee/progression of disease after the initiation of the upfront treatment
2.
Patients must have measurable or evaluable disease at the time of treatment enrollment, as shown by bone marrow biopsy/aspirate, US or CT/MRI sean or by 123I-mMrBG scano
3.
Reeover from the toxic effeet of previous chemotherapies: grade 4 and or 3 nonhematologic toxicities must have resolved to grade :::2; if some effeets ofthe therapies have become chronic (Le. treatment associated thrombocytopenia), the patient must be clinical!y stable, according to the opinion of the treating physicians, and meet ali other eligibility criteria.
4.
Age: 12 months -18 years.
5.
Voluntary informed consent is given. For subjects < 18 years old their legaI guardian must give informed consento Pediatric subjects will be included in age appropriate discussion and verbal assent will be obtained for those greater than or equal to 12 years of age, when appropriate.
6.
Clinical performance status: Patients > 16 years of age: Karnofsky greater than or equa! to 60%; Patients less than or equal to 16 years ofage: Lansky scale greater than or equal to 60%.
7.
Patients of child-bearing or child-fathering potential must be willing to practice birth control from the time of enrollment on this study and for four months after receiving the preparative regimen.
8.
Females ofchild-bearing potential must havea negative pregnancy test because ofthe potentially dangetous effects on the fetus.
3.2.2 Phase II -Patients Inclusion criteria
The patient must meet the following eligibility inclusion criteria to be enrolled to receive treatmènt in the Phase n study.
l. Diagnosis of NBL that have been treated with frontline therapy and is judged to be incurable, based upon the following criteria:
a.
Relapse after first-line treatment, proved by a positive MlBG-scan
b.
Persistence/progression ofdisease after the initiation of the upfront treatment
OR
2.
Diagnosis of High Risk NBL at high risk of relapse, defined by stage IIIIIV and MycN amplification, at the end of the first-line treatmentaccording to the Standard of Care, even ifNED.
3.
Patients with relapsed/refractory disease must have measurable or evaluable disease at the time oftreatment enrollment, as shown by bone marrow biopsy/aspirate, US or CT/MRI scan or by MIBG-scan.
4.
Recover from the toxic effect of previous chemotherapies: grade 4 and or 3 nonhematologic toxicities must have resolved to grade :::;2; if some effects ofthe therapies have become chronic (i.e. treatment associated thrombocytopenia), the patient must be clinically stable, according to the opinion of the treating physicians, and meet ali other eligibility criteria.
5.
Age: 12 months -18 years.
6.
Voluntary informed consent is given. For subjects < 18 years old their legai guardian must give informed consent. Pediatric subjects will be included in age appropriate discussion and verbal assent will be obtained for those greater than or equal to 12 years of age, when appropriate.
7.
Clinical performance status: Patients > 16 years of age: Karnofsky greater than or equa1 to 60%; Patients less than or equal to 16 years of age: Lansky scale greater than or equal to 60%.
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E.3 Criteri di inclusione principali(elencare i più importanti):
Eleggibilità all’aferesi
Criteri di Inclusione – FaseI/II
Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione di ammissibilità al momento dell'eleggibilità.
1. Diagnosi di NBL trattati con terapia frontline e giudicati incurabili, sulla base dei seguenti criteri:
a. Recidiva dopo il trattamento di prima linea, dimostrata dalla positività al radiofarmaco 123-I-mMIBG
b. Persistenza/progressione di malattia dopo l’inizio di un trattamento upfront
OPPURE
2. Diagnosi di NBL ad alto rischio e ad alto rischio di recidiva, definito dallo stadio III/IV e dall’ amplificazione del gene Myc-N, alla fine della prima linea di trattamento secondo gli Standard di Cura, anche senza evidenza di malattia NED (solo Fase II).
3. Età: 12 mesi – 18 anni.
4. Accesso venoso adeguato per l’aferesi o che sia idoneo ad un appropriato posizionamento del catetere e assenza di altre controindicazione per la leucoaferesi
5. Fornire il consenso informato volontario. Per soggetti di età < 18 anni il loro tutore legale deve fornire il consenso informato.
6. Stato delle prestazioni cliniche: pazienti di età > 16 anni: Karnofsky superiore o uguale al 60%; Pazienti di età ≤16 anni: scala Lansky superiore o pari al 60%.
Eleggibilità al trattamento
Criteri di inclusione - Fase I
Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione di eleggibilità per essere arruolati a ricevere il trattamento nello studio di Fase I.
1. Diagnosi di NBL trattati con terapia frontline ed è giudicata incurabile, sulla base dei seguenti criteri:
a. Recidiva dopo il trattamento di prima linea, dimostrata dalla positività al radiofarmaco 123-I-mMIBG mediante scintigrafia con metaiodobenzilguanidina (I-MIBG).
b. Persistenza/progressione di malattia dopo l’inizio di un trattamento upfront
2. I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile al momento dell’arruolamento al trattamento, come dimostra la biopsia/agoaspirato midollare, ecografia (US) o la Tomografia Computerizzata/Risonanza Magnetica o la scintigrafia con metaiodobenzilguanidina 1(23-I-mMIBG).
3. Ripresa dall’effetto tossico di una precedente chemioterapia: le tossicità non ematologiche di grado 3 o 4 devono essere risolte al grado ≤2; Se alcuni effetti delle terapie sono diventati cronici (ad esempio la trombocitopenia associata al trattamento), il paziente deve essere clinicamente stabile, secondo il parere dei medici curanti, e soddisfare tutti gli altri criteri di eleggibilità.
4. Età: 12 mesi –18 anni.
5. Fornire il consenso informato volontario. Per soggetti di età < 18 anni il loro tutore legale deve fornire il consenso informato.
6. Stato delle prestazioni cliniche: pazienti di età > 16 anni: Karnofsky superiore o uguale al 60%; Pazienti di età ≤16 anni: scala Lansky superiore o pari al 60%.
7. Soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell’arruolamento in questo studio e per 4 mesi dopo aver ricevuto il trattamento.
8. Soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza a causa degli effetti potenzialmente dannosi sul feto.
Criteri di Inclusione - Fase II
Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione di eleggibilità per essere arruolati a ricevere il trattamento nello studio di Fase II.
1. Diagnosi di NBL trattati con terapia frontline ed è giudicata incurabile, sulla base dei seguenti criteri:
b. Recidiva dopo il trattamento di prima linea, dimostrata dalla positività alla scintigrafia MIBG
c. Persistenza/progressione di malattia dopo l’inizio di un trattamento upfront
OPPURE
2. Diagnosi di NBL ad altissimo rischio di recidiva, definito dallo stadio III/IV e dall’ amplificazione del gene Myc-N, alla fine della prima linea di trattamento secondo gli Standard di Cura, anche senza evidenza di malattia (NED).
3. I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile al momento dell’arruolamento al trattamento, come dimostra la biopsia/agoaspirato midollare, ecografia (US) o la Tomografia Computerizzata/Risonanza Magnetica o la scintigrafia MIBG.
4. Ripresa dall’effetto tossico di una precedente chemioterapia: le tossicità non ematologiche di grado 3 o 4 devono essere risolte al grado ≤2; Se alcuni effetti delle terapie sono diventati cronici (ad esempio la trombocitopenia associata al trattamento), il paziente deve essere clinicamente stabile, secondo il parere dei medici curanti, e soddisfare tutti gli altri criteri di eleggibilità.
5. Età: 12 mesi – 18 anni.
6. Fornire il consenso informato volontario. Per soggetti di età < 18 anni il loro tutore legale deve fornire il consenso informato.
7. Stato delle prestazioni cliniche: pazienti di età > 16 anni: Karnofsky superiore o uguale al 60%; Pazienti di età ≤16 anni: scala Lansky superiore o pari al 60%.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Procurement eligibility
Phase 1111 Exclusion Criteria
l. Severe, uncontrolled active intercurrent infections
2.
HIV or active HCV and/or HBV infection
3.
Concurrent or recent prior therapies, before apheresis:
a.
Systemic steroids (at a dose equivalent to or greater 2 mg/kg prednisone) in the 2 weeks before apheresis collection. Recent or current use of inhaled/topical/non-absorbable steroids is not exclusionary.
b.
Systemic chemotherapy in the 2 weeks preceding apberesis collection.
c.
Immunosuppressive agents in the 2 weekspreceding apheresis collection.
d.
Radiation therapy must have been completed at least 3 weeks prior to apheresis.
e.
Il3l MIBG therapy must have been completes at least 6 weeks prior to enrol1ment
f.
Anti-GD2 murinemonoclonal antibody (ch14.l8 antibody) in the 2 weeks preceding apheresis colleetion
g.
Other anti-neoplastic investigational agents currently or within 30 days prior to apheresis (Le. start of protoeol therapy);
h.
Exeeptions:
i. Subjects receiving steroid therapy at physiologic replaeement doses only are allowed provided there has been no ìncrease in dose for at least 2 weeks prior to starting apheresis.
Treatment eligibility
Phase I/I1 ~ Patient Exclusion criteria
l. Pregnant or lactating women
2.
Severe, uncontro Iled acti ve intercurrent infections
3.
Active hepatitis B or hepatitis C infection
4.
HIV infection
5.
Rapidly progressive disease with life-expectancy < 6 weeks
6.
History of grade 3 or 4 hypersensitivity to muri ne protein~containing products
7.
Hepatic function: Inadequate liver function defined as total bilirubin > 4x upper limit of normal (ULN) or transaminase (ALT and AST) > 6 x ULN based on age and laboratory specific normal ranges
8.
Renal function: serum creatinine > 3x ULN for age.
9.
Blood oxygen saturation < 90%.
lO. Cardiac function: Left ventricular ejection fraction )ower than 45% by ECHO.
Il. Marrow function: ANC lower than 500/mm3 and/or platelets lower than 20.000 (not
reached by transfusion).
12. Congestive heart failure, cardiac arrhythmia, psychiatric illness, or soci al situations that would limit compliance with study requirements or in the opinion ofthe PI would pose an unacceptable risk to the subject.
) 3. Untreated CNS metastasis; patients with previous CNS tumor involvement that has been treated and is stable for at least 6 weeks following completion of therapy are eligible.
14. Concurrent or recent prior therapies, before infusion:
a.
Systemic steroids (at a dose equivalent to or greater 2 mg/kg prednisone) in the 2 weeks before infusion. Recent or current use of inhaled/topicallnon~ absorbable steroids is not exclusionary.
b.
Systemic chemotherapy in the 2 weeks preceding infusion.
c.
Immunosuppressive agents less than or equal to 30 days.
d.
Radiation therapy must have been completed at least 3 weeks prior to enrollment.
e.
1131 ~MIBG therapy must have been completed at least 6 weeks prior to enrollment
f.
Anti~GD2 murine monoclonal antibody (eh) 4. 18 antibody) in the 2 weeks preceding infusion g. Other anti-neoplastic investigational agents currently or within 30 days prior
to start of protocol therapy;
. h. Exceptions:
i. Subjects receiving steroid therapy at physiologic replacement doses only are allowed provided there has been no increase in dose for at least 2 weeks prior to starting apheresis;
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Eleggibilità all’aferesi
Criteri di esclusione - Fase I/II
1. Infezioni intercorrenti attive non controllate, severe
2. HIV o infezione attiva da HCV e/o HBV
3. Precedenti terapie concomitanti o recenti, prima dell’aferesi:
a. Steroidi sistemici per 2 settimane (a una dose equivalente o superiore a 2 mg/kg di prednisone) nelle due settimane precedenti la raccolta aferetica. Non è escluso l’uso recente o concomitante di steroidi inalatori/topici/non assorbibili.
b. Chemioterapia sistemica nelle 3 settimane precedenti la raccolta aferetica.
c. Agenti immunosoppressi nelle 2 settimane precedenti la raccolta aferetica.
d. La radioterapia deve essere completata almeno 3 settimane prima dell’aferesi.
e. La terapia con I131 MIBG deve essere completata almeno 6 settimane prima dell’aferesi.
f. Anticorpo monoclonale murino Anti-GD2 (anticorpo ch14.18) nelle 2 settimane precedenti la raccolta aferetica
g. Altri agenti anti-neoplastici di ricerca attualmente somministrati o entro 30 giorni precedenti l’aferesi;
a. Eccezioni:
i. E’ consentita la somministrazione di dosi fisiologiche steroidee là dove non ci sia stato un incremento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi
Eleggibilità al trattamento
E.4 Criteri di esclusione principali(elencare i più importanti):
Eleggibilità all’aferesi
Criteri di esclusione - Fase I/II
1. Infezioni intercorrenti attive non controllate, severe
2. HIV o infezione attiva da HCV e/o HBV
3. Precedenti terapie concomitanti o recenti, prima dell’aferesi:
a. Steroidi sistemici per 2 settimane (a una dose equivalente o superiore a 2 mg/kg di prednisone) nelle due settimane precedenti la raccolta aferetica. Non è escluso l’uso recente o concomitante di steroidi inalatori/topici/non assorbibili.
b. Chemioterapia sistemica nelle 3 settimane precedenti la raccolta aferetica.
c. Agenti immunosoppressi nelle 2 settimane precedenti la raccolta aferetica.
d. La radioterapia deve essere completata almeno 3 settimane prima dell’aferesi.
e. La terapia con I131 MIBG deve essere completata almeno 6 settimane prima dell’aferesi.
f. Anticorpo monoclonale murino Anti-GD2 (anticorpo ch14.18) nelle 2 settimane precedenti la raccolta aferetica
g. Altri agenti anti-neoplastici di ricerca attualmente somministrati o entro 30 giorni precedenti l’aferesi;
a. Eccezioni:
i. E’ consentita la somministrazione di dosi fisiologiche steroidee là dove non ci sia stato un incremento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi
Eleggibilità al trattamento
Criteri di esclusione – Fase I/II
10. Soggetto in stato di gravidanza o allattamento
11. Infezioni intercorrenti attive non controllate, severe
12. Infezione attiva da HCV e/o HBV
13. Infezione da HIV
14. Malattia in progressione rapida con aspettativa di vita < 6 settimane
15. Storia di ipersensibilità di grado 3 o 4 a prodotti contenenti proteine murine
16. Funzione epatica: Funzionalità epatica inadeguata definita come bilirubina totale > 4x sopra il limite del normale (LSN) o transaminasi (ALT and AST) > 6 x LSN basati sull’età e sui normal range specifici del laboratorio
17. Funzione renale: creatinine sierica > 3x LSN per l’età
18. Saturazione di ossigeno nel sangue < 90%.
19. Funzione cardiaca: frazione di eiezione del ventricolo sinistro minore del 45% da ECHO.
20. Funzionalità midollare: conta neutrofila inferiore a 500/mm3 e/o piastrine inferiori a 20.000 (non raggiunte dalla trasfusione).
21. Insufficienza cardiaca congestizia, aritmia cardiaca, malattie psichiatriche o condizioni sociali che potrebbero limitare la compliance con le richieste dello studio o che secondo il parere del PI potrebbe comportare un rischio inaccettabile per il soggetto.
22. Metastasi del CNS non trattate; sono ammessi pazienti trattati per un precedente coinvolgimento del CNS e stabili per almeno 6 settimane dopo la conclusione della terapia.
23. Precedenti terapie concomitanti o recenti, prima dell’infusione:
a. Steroidi sistemici (a una dose equivalente o superiore a 2 mg/kg di prednisone) due settimane precedenti il trattamento. Non è escluso l’uso recente o concomitante di steroidi inalatori/topici/non assorbibili.
b. Chemioterapia sistemica nelle 2 settimane precedenti l’infusione.
c. Agenti immunosoppressi nelle 2 settimane precedenti l’infusione.
d. La radioterapia deve essere completata almeno 3 settimane prima dell’arruolamento.
e. La terapia con I131 MIBG deve essere completata almeno 6 settimane prima dell’arruolamento.
f. Anticorpo monoclonale murino Anti-GD2 (anticorpo ch14.18) nelle 2 settimane precedenti l’infusione
g. Altri agenti anti-neoplastici di ricerca attualmente somministrati o entro 30 giorni precedenti l’aferesi;
h. Eccezioni:
ii. E’ consentita la somministrazione di dosi fisiologiche steroidee là dove non ci sia stato un incremento della dose per almeno 2 settimane prima del trattamento
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I primary end-points
l. To evaluate the safety of the infusion of iC9-GD2-CAR T cells at different escalating/de-escalating doses and establish the dose limiting toxicity (DLT) of the cellular product. Toxicity will be evaluated according to the Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTC AE) scale, version 4.0. DLT will be defined as any ofthe following that is not pre-existing, due to infection or to underlying malignancy and that may be considered possibly, probably or definitely related to the study cellular products. (l) Non-hematologic DLTois any grade 3 or 4 non-hematologic toxicity, nonresponsive to AP1903 infusions; (2) Hematologic DLT is defined as any grade 4hematologic toxicity, non-responsive to APl903 infusions; (3) Grade 4 reactions related to infusion; (4) Oeath related to iC9-G02-CAR T cells or to AP 1903 infusions. The incidence of grade 3-5 toxicities, with a main attention to severe CRS, will be evaluated.
2. To determine the optimal dose of iC9-G02-CAR transduced T cells resulting in the controI ofthe disease without inducing unacceptable levels oftoxicity (MTO)
Phase II primary end-points
l. To confirm the safety ofthe approaçh, using the recommended dose defined during the Phase I portion of the study.
2. To assess the antitumor effect of iC9-G02-CAR T cells at 6 weeks, 3 and 6 months post-infusion. The Best Overall Response Rate (BOR) and the proportion of patients achieving complete remission (CR) will be assessed according to both INRC and irRC |
1. Valutare la sicurezza dell’infusione delle cellule iC9-GD2-CAR T a differenti dosi escalating/de-escalating e stabilire la dose limitante la tossicità (DLT) del prodotto cellulare. La tossicità verrà valutata in accordo ai Criteri Comuni di Terminologia per la scala degli Eventi Avversi (CTC AE), versione 4.0. La (DLT) sarà definita come una delle seguenti che non è pre-esistente, dovuta a infezioni o a malignità intrinseca e che può essere considerata possibile, probabile o connessa al prodotto cellulare di studio. (1) DLT Non-ematologica è la tossicità non ematologica di grado 3 o 4, che non risponde all’infusione di AP1903; (2) DLT ematologica è definita ogni tossicità di grado 4, che non risponde all’infusione di AP1903; (3) Reazioni di grado 4 connesse all’infusione; (4) Morte in relazione alle infusioni delle cellule iC9-GD2-CAR T o di AP1903. L'incidenza delle tossicità di grado 3-5 sarà valutata, con particolare attenzione alla grave sindrome da rilascio citochinico (CRS).
2. Determinare la dose ottimale di cellule T iC9-GD2-CAR trasdotte risultante nel controllo della malattia senza indurre livelli inaccettabili di tossicità (MTD).
End-points primari della fase II
1. Confermare la sicurezza dell’approccio, utilizzando la dose raccomandata definita nella Fase I dello studio.
2. Valutare l’effetto antitumorale delle cellule iC9-GD2-CAR T a 6 settimane, 3 e 6 mesi post-infusione. La migliore risposta globale (BOR) e la percentuale di pazienti che raggiungono la remissione completa (CR) saranno valutati in accordo sia in base ai criteri di risposta immuno-correlata (irRC) sia in base ai criteri standard (INRC)
|
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 weeks, 3 months and 6 months |
| 6 settimane, 3 mesi e 6 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
l. To assess the in vivo persistence and expansion of the infused T cells in the peripheral blood (PB) and in the BM using immunoassays and transgene detection (Real Time qPCR), both for the whole population and the specific T cells subsets.
2.
To evaluate the tumor infiftration ofthe infused T cells through Immunohistochemistry (IRC), flow cytometry and/or transgene detection (Real Time qPCR), whenever the tumor sample is available after the treatment.9.
To assess the relapse rate ofthe high-risk patients treated with GD2 CAR T cells at
the end ofthe first line treatment in NED. lO. To assess the disease outcome in patients treated with AP1903. 11.To assess the kinetic ofCAR T cells elimination after AP1903 infusion
12.
To assess the clinical response and the kinetics of cytokine levels change in patients with CRS treated with AP 1903
13.
To assess the outcome of patients treated in the presence of HAMA either pre-existing to the treatment, or detected after CAR T-celi infusion
3.
To evaluate the activationand exhaustion ofthe infused T cells through immunoassays evaluating the expression of the specific markers and their activity through functional assays (such as EUSPOT for IFN-y release using G02-positive and G02-negative target cells, còmparing the response with the T cells at the moment of infusion, when possible)
4.
To define the serum cytokine profile and its correlation with CRS in order to define a . possible predictive profile
5.
To characterize the kinetic ofpentraxin 3 (PTX3) and its correlation with CRS to define its role as early predictive biomarker of CRS
6.
To assess the long-term antitumor effect of the infused T cells at l, 3 and 5 years, without further therapy.
7.
To assess relapse rate, time to progression (TIP) and event free survival (EFS) and OveraI! Survival (OS) at 6 months, l, 3 and 5 years post celi infusion.
8.
To evaluate the ability of predicting the disease outcome by the response evaluation provided by the irRC as compared to the standard lNRC. |
1. Valutare la persistenza e l’espansione in vivo delle cellule T infuse, nel sangue periferico (PB) e nel midollo osseo, utilizzando saggi immunologici e la Real Time qPCR per il rilevamento del transgene, sia per l’intera popolazione che per specifiche sottopopolazioni di cellule T.
2. Valutare l’infiltrazione tumorale delle cellule T infuse mediante Immunoistochimica (ICH), citometria a flusso e/o utilizzando la Real Time qPCR per il rilevamento del transgene, ogni volta che il campione tumorale è disponibile dopo il trattamento.
3. Valutare l’attivazione e l’esaurimento delle cellule T infuse mediante citofluorimetria per lo studio dell’espressione di specifici markers, e tramite analisi funzionali della loro attività (come ELISPOT per il rilascio dell’IFN-γ utilizzando cellule target GD2-positive and GD2-negative, confrontando la risposta con le cellule T al momento dell’infusione, quando possibile).
4. Definire il profilo delle citochine sieriche e la correlazione con la sindrome da rilascio citochinico (CRS) al fine di definire un possibile profilo predittivo.
5. Caratterizzare la cinetica della pentraxina 3 (PTX3) e la sua correlazione con la CRS per definirne il ruolo come biomarker precoce e predittivo di CRS.
1. Valutare l'effetto antitumorale a lungo termine delle cellule T infuse a 1 e 3 e 5 anni, senza ulteriore terapia.
6. Valutare la frequenza di recidiva, il tempo alla progressione (TTP), la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la sopravvivenza globale (OS) a 6 mesi, 1, 3 e 5 anni dall’infusione delle cellule.
7. Valutare l’abilità di predire l’outcome della malattia dalla valutazione della risposta fornita dai criteri irRC, in comparazione ai criteri INRC.
8. Valutare la frequenza di recidiva di pazienti ad altissimo rischio trattati con cellule GD2 CAR T alla fine della prima linea di trattamento senza evidenza di malattia (NED).
9. Valutare l'outcome della malattia nei pazienti trattati con AP1903.
10. Valutare la cinetica dell’eliminazione delle cellule CAR T dopo l'infusione di AP1903.
11. Valutare la risposta clinica e la cinetica dei livelli citochinici nei pazienti con CRS che ricevono AP1903.
12. Valutare l'outcome dei pazienti trattati in presenza di anticorpi umani antimurini (HAMA) pre-esistenti al trattamento o rilevati dopo l'infusione di CD19-CART01.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1, 3 - days 0, 1, 2, 3, 4, 7 post-infusion; Then week 2, 4, 6, 8, 10, 12; Then at 6, 9, 12, 15, 18 and later every 6 months up to the fourth year
4, 5 - pre-infusion, 1-3 hours post-infusion and then daily for the first 10 days post-infusion
6, 7, 8, 10, 12, 13 - 1, 3 and 5 years post-infusion
11, 12 - Pre-infusion, 4, 24, 72 and 96 post-infusion hours |
1, 3 – giorni 0, 1, 2, 3, 4, 7 post-infusione; poi week 2, 4, 6, 8, 10, 12; quindi al mese 6, 9, 12, 15, 18 e successivamente ogni 6 mesi fino al quarto anno
4, 5 - pre-infusione, 1-3 ore post-infusione e successivamente quotidianamente per i primi 10 giorni post-infusione
6, 7, 8, 10, 12, 13 – 1, 3 e 5 anni post-infusione
11, 12 – Pre-infusione, 4, 24, 72 e 96 ore post-infusione
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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