| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Perianal fistulising Crohn´s disease |
| Fistulización perianal en Enfermedad de Crohn |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment for perianal fistulising Crohn´s disease |
| Tratamiento para la fistulización perianal en Enfermedad de Crohn |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002156 |
| E.1.2 | Term | Anal fistula |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the long-term safety of repeat administration of darvadstrocel in subjects with CD and complex perianal fistula by evaluation of AEs, serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest (AESIs), and special situation reports (SSRs). |
| Evaluar la seguridad a largo plazo de la repetición de la administración de darvadstrocel en sujetos con CD y fístulas perianales complejas, utilizando para ello los acontecimientos adversos (adverse events, AE), acontecimientos adversos graves (SAE), acontecimientos adversos de especial interés (adverse events of special interest, AESI) e informes de situaciones especiales (special situation reports, SSR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the long-term efficacy of repeat administration of darvadstrocel in subjects with CD and complex perianal fistula. |
| Evaluar la eficacia a largo plazo de la repetición de la administración de darvadstrocel en sujetos con CD y fístulas perianales complejas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. In the opinion of the investigator, the subject is capable of understanding and complying with protocol requirements.
2. The subject signs and dates a written, informed consent form (ICF) and any required privacy authorization before the initiation of any study procedures.
3. The subject is male or female and aged 18 years or older.
4. The subject has current complex, draining, perianal fistulas with controlled or mildly active CD (defined as patient reported outcomes measure derived from CDAI [PRO-2] score <14) who have already received treatment with darvadstrocel, and their physician has planned a repeat administration for the original tract or for a new fistula tract.
5. A male subject who is nonsterilized* and sexually active with a female partner of childbearing potential agrees to use barrier method of contraception (e.g. condom with or without spermicide)* from signing of informed consent and until 1 year after repeat administration.
6. A female subject of childbearing potential* who is sexually active with a nonsterilized male* partner agrees to use a highly effective/effective method of contraception* from signing of informed consent and until 1 year after repeat administration. |
1. En opinión del investigador, el sujeto es capaz de comprender y de cumplir los requisitos del protocolo.
2. Antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio, el sujeto firma y fecha un documento de consentimiento informado (informed consent form, ICF) por escrito y toda autorización acerca de la privacidad que se pueda precisar.
3. El sujeto, de sexo masculino o femenino, tiene 18 o más años de edad.
4. El sujeto presenta actualmente fístulas perianales complejas, con supuración, y CD controlada o de actividad leve (definida por una puntuación del resultado comunicado por el paciente (patient reported outcome) según el CDAI [PRO-2] <14), tratadas previamente con darvadstrocel, y para las que el médico ha programado la repetición de la administración del producto, en el tracto original o en un nuevo tracto fistuloso.
5. Si se trata de un varón no sometido a esterilización y activo sexualmente con pareja femenina potencialmente fértil, está de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo de barrera (preservativo, con o sin espermicida) desde el momento de la firma del consentimiento informado y hasta 1 año después de la repetición de la administración del producto.
6. Si se trata de una mujer potencialmente fértil y activa sexualmente con una pareja masculina no esterilizada, la sujeto está de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo/efectivo desde el momento de la firma del consentimiento informado y hasta 1 año después de la repetición de la administración del producto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The subject has lack of clinical response to prior treatment with darvadstrocel, where clinical response is defined as closure of at least 50% of all treated external fistula openings that were draining at baseline despite gentle finger compression.
2. The subject has a history of hypersensitivity or allergies to darvadstrocel or related compounds.
3. The subject has a history of hypersensitivity or allergies to penicillin or aminoglycosides; Dulbecco modified eagle medium; bovine serum; local anesthetics or gadolinium or MRI contrast.
4. The subject is currently participating in other studies with darvadstrocel.
5. The subject is currently receiving or has received any other investigational medicinal product (IMP) within the last 3 months before signing the ICF.
6. If female, the subject is pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant before participating in this study, during the study, or intending to donate ova during such time period.
7. If male, the subject intends to donate sperm during this study.
8. The subject has a contraindication to MRI scan (eg, due to the presence of pacemaker, hip replacement, severe claustrophobia, or renal insufficiency as defined by local clinical guidelines).
9. The subject has a contraindication to the anesthetic procedure.
10. The subject has severe rectal and/or anal stenosis that would make it impossible to follow the surgery procedure.
11. The subject has severe proctitis (rectal ulcers >0.5 cm) that would make it impossible to follow the surgery procedure.
12. The subject has any prior invasive malignancy diagnosed within the last 3 years before screening visit. Subjects with basal cell carcinoma of the skin completely resected outside the perineal region can be included.
13. The subject has a current or recent (within 6 months before the screening visit) history of severe, progressive, and/or uncontrolled hepatic, hematologic, gastrointestinal (other than CD), renal, endocrine, pulmonary, cardiac, neurologic, or psychiatric disease that may result in subject’s increased risk from study participation and/or lack of compliance with study procedures.
14. The subject has had major surgery of the gastrointestinal tract within 6 months before screening, including local perianal surgery, other than curettage/draining for the fistula, and/or treatment with darvadstrocel within 6 months before study entry.
15. The subject does not wish to or cannot comply with study procedures. |
1. El sujeto no ha mostrado respuesta clínica al tratamiento previo con darvadstrocel, definiéndose la respuesta clínica como el cierre, a pesar de su compresión digital suave, de como mínimo el 50% de todas las aperturas fistulosas externas tratadas que supuraban en el momento basal.
2. El sujeto presenta antecedentes de hipersensibilidad o alergia al darvadstrocel o a productos relacionados.
3. El sujeto tiene antecedentes de hipersensibilidad o alergia a penicilina o aminoglucósidos, medio de Eagle modificado por Dulbecco, suero bovino, anestésicos locales o gadolinio u otro contraste para la MRI.
4. El sujeto está participando actualmente en otro estudio con darvadstrocel.
5. El sujeto está recibiendo actualmente otro producto en investigación (investigational medicinal product (IMP) o lo ha recibido en el plazo de los 3 últimos meses antes de la firma del ICF.
6. Si se trata de una mujer, la sujeto está embarazada o amamantando o planea quedarse embarazada antes de o durante su participación en el estudio, o desea donar óvulos durante dicho periodo de tiempo.
7. Si se trata de un varón, el sujeto pretende donar semen durante el estudio.
8. El sujeto presenta una contraindicación para la MRI (por ejemplo, marcapasos, prótesis de cadera, claustrofobia severa o insuficiencia renal según los criterios clínicos locales).
9. El sujeto presenta contraindicación para el procedimiento anestésico.
10. El sujeto presenta una estenosis rectal y/o anal severa que imposibilitaría el procedimiento quirúrgico.
11. El sujeto presenta una proctitis severa (úlceras rectales >0,5 cm) que imposibilitaría el procedimiento quirúrgico.
12. Se ha diagnosticado al sujeto una neoplasia maligna invasiva previa en el plazo de los 3 últimos años antes de la visita de selección (screening). Podrán participar en el estudio los sujetos con carcinoma cutáneo de células basales fuera de la región perineal completamente resecado.
13. El sujeto presenta historia actual o reciente (en el plazo de los 6 meses anteriores a la visita de selección) de enfermedad severa, progresiva y/o no controlada de carácter hepático, hematológico, gastrointestinal (distinta de la CD), renal, endocrino, pulmonar, cardiaco, neurológico o psiquiátrico que puede suponerle un mayor riesgo por su participación en el estudio y/o el incumplimiento con los procedimientos del estudio.
14. El sujeto ha sido sometido a cirugía mayor del tracto gastrointestinal en el plazo de los 6 meses anteriores a la selección, lo que incluye la cirugía perianal local (distinta del curetaje/drenaje de la fístula) , y/o a tratamiento con darvadstrocel en el plazo de los 6 meses anteriores a la entrada en el estudio.
15. El sujeto no acepta o no puede cumplir los procedimientos del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study will include assessment of the following safety parameters:
- Incidence of treatment-emergent adverse events
- Incidence of treatment-emergent SAEs
- SSRs (pregnancy)
- Specific AESIs, including:
– Immunogenicity/alloimmune reactions
– Hypersensitivity
– Transmission of infectious agents
– Tumorgenicity
– Ectopic tissue formation
– Medication errors |
El objetivo principal de la seguridad se evaluará mediante los siguientes parámetros de seguridad:
·Incidencia de acontecimientos adversos emergentes en el tratamiento
·Incidencia de acontecimientos adversos emergentes en el tratamiento graves
·SSR (embarazo)
·AESI específicos, incluyendo:
–Reacción de inmunogenia/aloinmunitaria
–Hipersensibilidad
–Transmisión de agentes infecciosos
–Tumorigenia
–Formación de tejido ectópico
–Errores de medicación |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects will be assessed before repeat administration at the baseline and preparatory visit, and at Weeks 6 (±8 days), 24 (±15 days), 52 (±15 days), 104 (±30 days), and 156 (±30 days) following repeat administration. The Week 6 assessment will be primarily to capture immunogenicity/donor-specific antibody (DSA)/soluble factors.
Blood samples for central laboratory tests will be collected at baseline, Weeks 24 (±15 days), 156 (±30 days), and the
early termination visit. Blood samples for DSA levels and exploratory immunogenicity testing will be collected at the
baseline visit and at Weeks 6 (±8 days), 24 (±15 days), and 156 (±30 days). Blood samples for these tests will be
analyzed in batches as the study progresses, and available results will be provided with the interim reports. |
Los sujetos se evaluarán antes de la repetición de la administración en la visita basal y preparatoria, y en las Semanas 6 (±8 días), 24 (±15 días), 52 (±15 días), 104 (±30 días) y 156 (±30 días) después de la repetición de la administración. El objeto principal de la evaluación de la Semana 6 es obtener información sobre inmunogenia/anticuerpos específicos del donante (DSA)/factores solubles.
Se obtendrán muestras de sangre para estudio en el laboratorio central en el momento basal, Semanas 24 (±15 días) y 156 (±30 días) y en la visita de retirada prematura. Se obtendrán muestras de sangre para niveles de DSA y estudios de inmunogenia exploratorios en la visita basal y en las Semanas 6 (±8 días), 24 (±15 días) y 156 (±30 días).
Para mas información ver protocolo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy will be assessed by evaluating the following endpoints:
- Proportion of subjects who achieve combined remission of perianal fistula(s) at Weeks 24 and
156 after investigational medicinal product (IMP) administration.
> Combined remission of complex perianal fistula(s) is defined as the closure of all treated
external openings that were draining at baseline (ie, screening visit), despite gentle finger
compression,
AND
> Absence of collection(s) >2 cm (in at least 2 dimensions) of the treated perianal fistula(s)
confirmed by central MRI assessment.
- Proportion of subjects who achieve clinical remission at Weeks 24, 52, 104, and 156 after IMPadministration.
> Clinical remission is defined as closure of all treated external fistula openings that were draining at baseline despite gentle finger compression.
- Proportion of subjects who achieve clinical response at Weeks 24, 52, 104, and 156 after IMP
administration.
> Clinical response is defined as closure of at least 50% of all treated external fistula
openings that were draining at baseline despite gentle finger compression.
- Proportion of subjects with relapse.
> Relapse is defined as reopening of any of the treated fistula(s) external openings that were
in clinical remission at Week 24, with active drainage as clinically assessed,
OR
> The development of a perianal fluid collection >2 cm (in at least 2 dimensions) confirmed
by centrally read MRI assessment.
- Time in days from Week 24 to reopening of any of the treated external openings with active drainage as clinically assessed OR the presence of collection(s) >2 cm (in at least 2 dimensions) of the treated perianal fistulas confirmed by centrally read MRI assessment.
- Proportion of subjects with new anal abscess in treated fistula.
- Change from baseline to Weeks 6, 24, 52, 104, and 156 after IMP administration in scores of discharge and pain items of Perianal Disease Activity Index (PDAI) score. |
Se evaluará la eficacia mediante los siguientes criterios de valoración:
·Porcentaje de sujetos que alcanzan una remisión combinada de la fístula(s) perianal en las Semanas 24 y 156 tras la administración del IMP.
> Se define como remisión combinada de la fistula(s) perianal compleja el cierre, a pesar de su compresión digital suave, de todas las aperturas externas tratadas que supuraban en el momento basal (esto es, en la visita de selección),
Y
> Ausencia de absceso(s) >2 cm (en como mínimo 2 dimensiones) de la fístula(s) perianal tratada, confirmado por lectura central de la MRI.
· Porcentaje de sujetos que alcanzan la remisión clínica en las Semanas 24, 52, 104 y 156 tras la administración del IMP.
> Se define como remisión clínica el cierre, a pesar de su compresión digital suave, de todas las aperturas externas de las fístulas tratadas que supuraban en el momento basal
· Porcentaje de sujetos que alcanzan la respuesta clínica en las Semanas 24, 52, 104 y 156 tras la administración del IMP
> Se define como respuesta clínica el cierre, a pesar de su compresión digital suave, de como mínimo el 50% de todas las aperturas externas de las fístulas tratadas que supuraban en el momento basal
·Porcentaje de sujetos con recaída.
> Se define la recaída como la reapertura de la apertura externa de una fistula(s) tratada que se encontraba en remisión clínica en la Semana 24, con evidencia de supuración activa,
O BIEN
> El desarrollo de un absceso perianal >2 cm (en como mínimo 2 dimensiones), confirmado por lectura central de la MRI.
·Tiempo en días desde la Semana 24 a la reapertura de cualquiera de las aperturas externas tratadas, con evidencia de supuración activa.
·Porcentaje de sujetos con un nuevo absceso anal en la fístula tratada.
·Variación entre el basal y las Semanas 6, 24, 52, 104 y 156 tras la administración del IMP en las puntuaciones de los elementos de supuración (discharge) y dolor (pain) del Perianal Disease Activity Index (PDAI). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Subjects will be assessed before repeat administration at the baseline and preparatory visit, and at Weeks 6 (±8 days),
24 (±15 days), 52 (±15 days), 104 (±30 days), and 156 (±30 days) following repeat administration. |
| Los sujetos se evaluarán antes de la repetición de la administración en la visita basal y preparatoria, así como en las Semanas 6 (±8 días), 24 (±15 días), 52 (±15 días), 104 (±30 días) y 156 (±30 días) después de la repetición de la administración |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To assess the effect of darvadstrocel on microbiome diversity (optional). |
| Evaluar el efecto de darvadstrocel sobre la diversidad del microbioma (opcional) |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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