| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Post-cardiac arrest syndrome |
| Síndrome post paro cardíaco |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A syndrome including all clinical and biological manifestations related to the phenomenon of global ischemia-reperfusion triggered by cardiac arrest and return of spontaneous circulation. |
| Síndrome que incluye todas las manifestaciones clínicas y biológicas relacionadas al fenómeno de isquemia/reperfusión global producido por paro cardíaco y la recuperación de circulación espontánea. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10078202 |
| E.1.2 | Term | Post cardiac arrest syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate, on Day 30 and Day 90 post OHCA, whether there is a difference in functional outcome in comatose subjects who achieved ROSC within 30 minutes after OHCA and were treated during TTM with xenon 50% + oxygen vs. those receiving similar oxygen treatment during TTM, but without supplementary xenon during TTM. |
| El objetivo principal es evaluar, a día 30 y a día 90 tras el paro cardíaco fuera del hospital (PCFH,) si existen diferencias en el resultado funcional en pacientes en estado comatoso que consiguieron una recuperación de la circulación espontánea (RCE) en los 30 minutos posteriores al PCFH y se trataron durante la GTO con xenón al 50 % + oxígeno frente a los que recibieron tratamiento con oxígeno similar durante la GTO, pero sin suplementación de xenón durante la GTO. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate whether there is a difference in percent of subjects surviving to Day 30 and Day 90 post-OHCA following treatment with xenon 50% + oxygen during TTM, compared to treatment with oxygen (without xenon) during TTM.
- To compare time to achieve target body temperature in OHCA subjects treated with xenon 50% + oxygen during TTM, compared to similar oxygen treatment (without xenon) during TTM.
- To test for, estimate, and adjust for multivariable effects of selected covariates on Day 30 and Day 90 functional outcome and proportionate survival in subjects treated with xenon 50% + oxygen during TTM, compared to similar oxygen treatment (without xenon) during TTM.
- To conduct sensitivity analyses to investigate the effects of subject dropout on the magnitude of estimates of treatment effects on the primary endpoint.
- To evaluate the safety and tolerability of xenon therapy in the treatment of OHCA. |
- Evaluar si existen diferencias en el porcentaje de pacientes que sobreviven a día 30 y a día 90 de tratamiento tras el PCFH con xenón al 50 % + oxígeno durante la GTO, en comparación con el tratamiento con oxígeno (sin xenón) durante la GTO (=SOC).
- Comparar el tiempo hasta conseguir la temperatura corporal objetivo en pacientes con PCFH tratados con xenón al 50 % + oxígeno durante la GTO, en comparación con SOC.
- Comprobar, estimar y ajustar para efectos multivariables de covariables seleccionadas el resultado funcional a día 30 y a día 90, y la supervivencia proporcionada en pacientes tratados con xenón al 50 % + oxígeno durante la GTO, en comparación con SOC.
- Realizar análisis de sensibilidad para investigar los efectos del abandono de los pacientes sobre la magnitud de las estimaciones de los efectos del tratamiento sobre el criterio de valoración principal.
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del xenón en el tratamiento del PCFH. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Regional Addendum for Europe No. 2 (29 June 2018):
A 1-year follow up assessment was included in order to support the request of the EMA to provide long-term efficacy and safety data at European sites.
The study population will include a subset of subjects (300) enrolled in the XePOHCAS study who completed the Day 90 functional outcome assessment.
The primary objective is to evaluate, on Day 365 after out-of-hospital cardiac arrest (OHCA), whether there is a difference in functional outcome in comatose subjects who achieved restoration of spontaneous circulation (ROSC) within 30 minutes after OHCA and were treated during targeted temperature management (TTM) with xenon 50% + oxygen versus those receiving similar oxygen treatment during TTM, but without supplementary xenon.
The secondary objectives for this regional addendum for Europe are as follows:
• To evaluate, at Day 365 post-OHCA, whether the Day 90 functional status of European subjects receiving xenon 50% + oxygen has been maintained.
• To evaluate whether there is a difference in percent of subjects surviving to Day 365 post-OHCA following treatment with xenon 50% + oxygen during TTM, compared to treatment with oxygen (without xenon) during TTM.
• To conduct sensitivity analyses to investigate the effects of subject dropout on the magnitude of estimates of treatment effects on the primary endpoint of this regional addendum.
The exploratory objectives for this regional addendum for Europe are as follows:
• To test for distributional differences in ordinal mRS scores in subjects receiving xenon 50% + oxygen during TTM, compared to similar oxygen treatment (without xenon) during TTM at Day 365 post-OHCA.
• To evaluate differences in the quality of life on Day 365, assessed by the EQ-5D-3L, in subjects receiving xenon 50% + oxygen during TTM, compared to similar oxygen treatment (without xenon) during TTM.
• To evaluate difference in resource utilization in subjects receiving xenon 50% + oxygen during TTM, compared to similar oxygen treatment (without xenon) during TTM.
Regional Addendum for Europe No. 1 (29 June 2018):
Performance and safety data of the XDSTM will be obtained to demonstrate compliance with the relevant General Requirements set out in EU legislation. |
Anexo Regional N.º 2 para Europa (29 de junio de 2018):
Se incluyó una evaluación de seguimiento realizada al año para cumplir con la petición de la EMA de aportar eficacia a largo plazo y datos de seguridad en centros europeos.
La población del estudio incluirá un subconjunto de pacientes (300) participando en el estudio XePOHCAS, que completaron la evaluación del resultado funcional a día 90.
El objetivo principal es evaluar, a día 365 tras el paro cardíaco fuera del hospital (PCFH,) si existen diferencias en el resultado funcional en pacientes en estado comatoso que consiguieron una recuperación de la circulación espontánea (RCE) en los 30 minutos posteriores al PCFH y se trataron durante la GTO con xenón 50 % + oxígeno frente a los que recibieron tratamiento con oxígeno similar durante la GTO, pero sin suplementación de xenón.
Los objetivos secundarios para este anexo regional para Europa son los siguientes:
• Evaluar, a día 365 de tratamiento tras el PCFH, si se ha mantenido el estado funcional de los pacientes que recibieron xenón 50% + oxígeno.
• Evaluar si existe una diferencia en el porcentaje de pacientes que sobreviven a día 365 de tratamiento tras el PCFH con xenón al 50 % + oxígeno durante la GTO, frente a tratamiento con oxígeno (sin xenón) durante la GTO.
• Realizar análisis de sensibilidad para investigar los efectos del abandono de los pacientes sobre la magnitud de las estimaciones de los efectos del tratamiento sobre el criterio de valoración principal de este anexo regional.
Los objetivos secundarios para este anexo regional para Europa son los siguientes:
• Comprobar las diferencias de distribución en las puntuaciones de la escala de Rankin modificada (mRS) en pacientes que recibieron xenón 50% + oxígeno durante la GTO, frente a tratamiento con oxígeno similar (sin xenón) durante la GTO a día 365 tras el PCFH.
• Evaluar las diferencias en la calidad de vida a día 365, valoradas mediante el cuestionario EQ-5D-3L, en pacientes que recibieron xenón 50% + oxígeno durante la GTO, frente al tratamiento con oxígeno similar (sin xenón) durante la GTO.
• Evaluar la diferencia en la utilización de recursos en pacientes que recibieron xenón 50% + oxígeno durante la GTO, frente a tratamiento con oxígeno similar (sin xenón) durante la GTO.
Anexo Regional N.º 1 para Europa (29 de junio de 2018):
Se obtendrá datos sobre la funcionalidad y seguridad del XDSTM para demostrar el cumplimiento con los Requisitos Generales pertinentes establecidos en la legislación de la UE. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age at least 18 but less than or equal to 80 years.
2. Presumed cardiac cause of arrest.
3. ROSC within 30 minutes and sustained for >20 minutes.
4. No response to verbal commands prior to randomization (Glasgow Coma Scale score of <8).
5. Decision by the attending physician that the subject is eligible for TTM. |
1. Tener al menos 18 años, pero no superar los 80 años.
2. Presunta causa cardíaca del paro cardíaco.
3. RCE en los últimos 30 minutos y mantenida durante >20 minutos.
4. Sin respuesta a órdenes verbales antes de la aleatorización (puntuación de la escala del coma de Glasgow <8).
5. Decisión del médico responsable del tratamiento de que el paciente es apto para la GTO. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A written do not attempt resuscitation is reported to providers before randomization.
2. There is a traumatic etiology of arrest, defined as concomitant blunt, penetrating, or burn-related injury, or uncontrolled bleeding or exsanguination.
3. The subject is suspected or known to be having a stroke or intracranial hemorrhage.
4. The cardiac arrest was unwitnessed.
5. The subject has a no-flow (cardiac arrest to initiation of chest compressions) time of greater than 10 minutes.
6. The interval from the cardiac arrest to initiation of TTM is greater than 5 hours.
7. The interval from the cardiac arrest to initiation of xenon treatment is greater than 5 hours.
8. The subject is experiencing hypothermia (less than 30°C core temperature).
9. The subject was bed-bound prior to cardiac arrest.
10. The subject experienced unconsciousness before cardiac arrest (cerebral trauma, spontaneous cerebral hemorrhage, intoxication etc.).
11. The subject suffers from coagulopathy.
12. The subject has a systolic arterial pressure less than 80 mmHg or a mean arterial pressure less than 60 mmHg lasting for more than 30 minutes after ROSC or requires a non-pharmacologic cardiac assist device to maintain hemodynamic stability.
13. The subject is known to be pregnant.
14. The subject has received an investigational drug, device, or biologic product within 30 days.
15. The subject is known to be in the terminal phase of a chronic illness.
16. The subject has experienced hypoxemia (SaO2 <85%) for more than 15 minutes after ROSC.
17. The subject is unable to maintain a SaO2 of ≥ 90% while on an FiO2 of 0.5.
18. The subject requires extra-corporal membrane oxygenation for gas exchange and/or perfusion.
19. The subject is known to have any other clinically significant laboratory abnormality, medical condition (such as decompensated liver disease or severe chronic obstructive pulmonary disease), or social circumstance that, in the investigator’s opinion, makes it inappropriate for the subject to participate in this clinical trial.
20. It is logistically impossible to provide intervention.
21. The subject is known to have a moderate or severe disability precluding their independent performance of complex tasks (e.g., shopping, cleaning, cooking) before the OHCA. |
1. Orden de no reanimación por escrito entregada al personal sanitario antes de la aleatorización.
2. Existe una etiología traumática del paro, definida como una lesión concomitante contundente, penetrante o relacionada con quemaduras, o hemorragia no controlada o desangramiento.
3. Sospecha o constancia de que el paciente está sufriendo un accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal.
4. Ausencia de testigos del paro cardíaco.
5. El paciente presenta un tiempo sin flujo (desde el paro cardíaco al inicio de las compresiones torácicas) superior a los 10 minutos.
6. El intervalo desde el paro cardíaco al inicio de la GTO es superior a 5 horas.
7. El intervalo desde el paro cardíaco al inicio del tratamiento con xenón es superior a 5 horas.
8. El paciente está experimentando hipotermia (menos de 30 ºC de temperatura interna).
9. El paciente estaba confinado en cama antes del paro cardíaco.
10. El paciente experimentó pérdida de conocimiento antes del paro cardíaco (traumatismo cerebral, hemorragia cerebral espontánea, intoxicación, etc.).
11. El paciente padece una coagulopatía.
12. El paciente tiene una presión arterial sistólica inferior a 80 mmHg o una presión arterial media de menos de 60 mmHg que se prolonga durante más de 30 minutos tras la RCE y requiere un dispositivo de asistencia cardíaca no farmacológico para mantener la estabilidad hemodinámica.
13. Constancia de que la paciente está embarazada.
14. El paciente ha recibido un fármaco, dispositivo o producto biológico en investigación durante los últimos 30 días.
15. Constancia de que el paciente está en la fase terminal de una enfermedad crónica.
16. El paciente ha experimentado hipoxemia (SaO2 <85 %) durante más de 15 minutos tras la RCE.
17. El paciente es incapaz de mantener una SaO2 ≥90 % mientras tiene una FiO2 de 0,5.
18. El paciente requiere oxigenación con membrana extracorpórea para el intercambio y/o perfusión de gases.
19. Constancia de que el paciente presenta cualquier otra anomalía analítica clínicamente significativa, enfermedad (como enfermedad hepática descompensada o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave) o circunstancia social que, en opinión del investigador, pueda hacer inadecuada la participación del paciente en este ensayo clínico.
20. Es logísticamente imposible proporcionarle intervención.
21. Constancia de que el paciente tiene una discapacidad moderada o grave que la impedía la realización independiente de tareas complejas (p. ej., comprar, limpiar, cocinar) antes del PCFH. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| For both the interim and the final analyses, the primary efficacy endpoint will be the binomial proportion of subjects with good functional outcome on Day 30 and Day 90 post-OHCA. Good functional outcome will be defined as an mRS ≤ 2. |
| Tanto para los análisis provisionales como finales, el criterio de valoración principal de la eficacia será la proporción binomial de pacientes con un buen resultado funcional a día 30 y a día 90 tras el PCFH. El buen resultado funcional se definirá como una puntuación mRS ≤2. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 30 days and 90 days post-arrest. |
| A día 30 y a día 90 tras el paro cardíaco fuera del Hospital. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The binomial proportion of subjects surviving to Day 30 and Day 90 following treatment with xenon 50% + oxygen during TTM or a similar oxygen treatment (without xenon) during TTM.
- Body temperature, during the Intervention Phase, in OHCA subjects treated with xenon 50% oxygen during TTM or with a similar oxygen treatment (without xenon) during TTM.
- Covariates, including site, treatment arm, mode and rate of TTM, initial rhythm, time to ROSC, age, gender, and presence of shock, that may affect Day 30 and Day 90 functional outcome and proportionate survival in subjects treated with xenon 50% + oxygen during TTM or with a similar oxygen treatment (without xenon) during TTM.
- The number and timing of subjects who do not complete the study through the evaluation phase, unless the reason for discontinuation is death. |
• La proporción binomial de pacientes que sobrevivan a día 30 y a día 90 tras el tratamiento con xenón al 50 % + oxígeno durante la GTO o un tratamiento con oxígeno similar (sin xenón) durante la GTO.
• La temperatura corporal, durante la fase de intervención, en pacientes con PCFH tratados con xenón al 50 % + oxígeno durante la GTO o con un tratamiento con oxígeno similar (sin xenón) durante la GTO.
• Covariables, incluidos centro, grupo de tratamiento, modo y tasa de GTO, ritmo inicial, tiempo hasta RCE, edad, sexo y presencia de shock, que puede afectar al resultado funcional a día 30 y a día 90 y a la supervivencia proporcionada en pacientes tratados con xenón al 50 % + oxígeno durante la GTO o con un tratamiento con oxígeno similar (sin xenón) durante la GTO.
• El número y momento de los pacientes que no completaron el estudio durante la fase de
evaluación, siempre que el motivo de la interrupción sea la muerte. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 30 days and 90 days post-arrest. |
| A día 30 y a día 90 tras el paro cardíaco fuera del Hospital. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Treating medical personnel: unblinded / Long-term evaluation rater: blinded |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| standard-of-care for post–cardiac arrest intensive care (including TTM) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 27 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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