| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Symptomatic knee articular cartilage defects |
| Symptomatické poranění kolenní kloubní chrupavky |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Knee articular cartilage defects |
| Poškození kloubní chrupavky |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Therapeutic techniques [E02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is (1) to evaluate, in 18 – 55 years old patients suffering from symptomatic knee articular cartilage defects, whether the implantation of NTC chondrograft® (autologous chondrocytes fixed in fibrin based excipient) is clinically effective, and, if so, (2) whether it is superior to standard procedure, arthroscopic microfracture treatment |
| Cílem je potvrdit, že je NTC chondrograft® (autologní chondrocyty zafixované v excipientu na bázi fibrinu) lepší než standardní procedura mikrofraktur u pacientů ve věku 18 – 55 let trpících symptomatickým poraněním kolenní kloubní chrupavky, a to ve smyslu snížení bolestivosti a zlepšení funkčnosti; dále zhodnotit bezpečnost implantátu NTC chondrograft®. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
The patients eligible for this study must fulfill the following criteria at the screening visit:
1. Patient is willing and able to give written informed consent to participate in the study and to actively participate in a follow-up program and designed rehabilitation regimen.
2. Patient is 18 ≥ and ≤ 55 years old at the screening.
3. Patient suffers from symptomatic knee disease with pain subscale score of < 55 at the KOOS rating scale
4. Duration of symptoms less than 3 years
5. Female patients must agree to take efficient contraception measures to prevent pregnancy before implantation surgery and 3 months thereafter
6. Patient agrees to keep detailed daily records of analgesics intake and if possible, to interrupt the analgesics medication one week before each assessment by the KOOS scale.
7. Patient agrees with laboratory testing for HIV, hepatitis B, C and syphilis.
8. Patient agrees to arrive to the study visit and completion of questionnaires according to the plan of the study.
9. Patient is motivated and willing to comply with rigorous rehabilitation program.
B. Criteria checked in course of pre-treatment arthroscopy
To be randomized, the patients must meet the following criteria in course of the index arthroscopy:
1. The cartilage defects determined by knee arthroscopy prior to randomization, featuring:
modified Outerbridge [ 20 ] Grade III or IV focal cartilage defect(s),
location on the femoral condyles and/or the trochlea,
Phase II: defect size > 4 cm2 ≤ 6cm2 post-debridement for single defect
or
total defect size > 4 cm2 ≤ 8 cm2 post-debridement for 2 to 3 distinct defects,
Phase III: up to 3 defects with total defect size ≥ 2 cm2 ≤ 4 cm2 post-debridement (note: the upper limit of the defect size is driven by the efficacy boundaries of the comparator),
osteochondritis dissecans lesions are included if the bone graft implantation is not requested,
intact articulating joint surface (no “kissing lesion”).
2. Patient has stable knee joint, i.e. anterior and posterior cruciate ligaments are free of laxity as well as stable and intact. If not, stability of the knee has to be
re-established. Ligament repair or reconstruction procedures are allowed concurrent with the treatment surgery.
3. Patient has intact meniscus or partial meniscus with minimally 50% of functional meniscus remaining. Meniscal repair or resection might be performed either prior to or concurrent with NTC chondrograft® implantation if the surgeon presumes that ≥50% of functional meniscus would remain after the corrective surgery
|
Pacient vhodný pro studii musí splnit následující kritéria při vstupní návštěvě:
1. Pacient má zájem a je schopen dát písemný informovaný souhlas s účastí ve studii a je ochoten aktivně spolupracovat při následných návštěvách a při rehabilitačním programu.
2. Pacient je ve věku 18 ≥ a ≤ 55 let v době zařazení do studie.
3. Pacient má symptomatické onemocnění kolene se skórem na KOOS subškále bolesti <55.
4. Trvání symptomů méně než 3 roky.
5. Pacientky musejí souhlasit s užíváním vhodné antikoncepce pro zabránění těhotenství před implantací a v následujících 3 měsících.
6. Pacient souhlasí s detailním denním zapisováním analgetické medikace a pokud je to možné, vysadí analgetika týden před každým vyhodnocením KOOS škály.
7. Pacient souhlasí s laboratorním testováním HIV, hepatitis B, C a syfilis.
8. Pacient souhlasí s tím, že se dostaví na studijní návštěvy a bude vyplňovat dotazníky podle plánu studie.
9. Pacient je motivovaný a chce dodržovat předepsaný rehabilitační program.
B. Kritéria ověřená během předléčebné artroskopie
Následující kritéria musí být ověřena během vstupní artroskopie, aby mohl být pacient randomizován:
1. Defekt chrupavky potvrzený artroskopií před randomizací představující:
Modifikovaný Outerbridge [ 23 ] stupeň III nebo IV fokální léze chrupavky,
umístění na kondylech femuru a / nebo trochlei,
velikost defektu ≥ 2 cm2 ≤ 6 cm2 po abrazi pro jeden defekt nebo celkovou velikost defektu ≥ 2 cm2 ≤ 8 cm2 po abrazi pro 2 až 3 oddělené defekty,
osteochondritis dissecans lze zařadit, pokud nevyžaduje aplikaci kostního štěpu
intaktní povrch protilehlé části kloubu (nejde o zrcadlovou lézi).
2. Pacient má stabilní kolenní kloub, tzn. přední a zadní křížové vazy nejsou uvolněné, jsou stabilní a intaktní. Pokud ne, je nutné provést jejich opravu. Opravy vazů a rekonstrukce jsou povoleny souběžně s ošetřením.
3. Pacient má nepoškozený meniskus nebo má meniskus s minimálně 50% zbývající funkčností. Oprava menisku nebo resekce mohou být provedeny buď před nebo současně s implantací přípravku NTC chondrograft®, pokud chirurg předpokládá, že po korekčním chirurgickém zákroku zůstane ≥ 50% funkčního menisku
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following criteria will not be eligible for the study treatment:
1. Patient is the investigator or any sub-investigator, study coordinator or other staff, or relative thereof directly involved in the study protocol conduction.
2. Patient who participates in concurrent trials or participated in previous trial within previous 3 months.
3. Patient is unable to undergo magnetic resonance imaging (MRI).
4. Woman who is pregnant or anticipating pregnancy within 3 months following implantation.
5. Patient with a history of surgical treatment of the target knee using mosaicoplasty of microfracture.
6. Patient with history of corrective osteotomy or plastic surgery of patella or crossed ligaments within the last 6 months before screening.
7. Patient who has radiological apparent degenerative joint disease in the target knee, Kellgren-Lawrence Grade 2, 3 or 4 [ 7 ].
8. Patient with instability of the knee unless it is solved concurrently with the treatment surgery.
9. Patient with total meniscectomy or meniscal allograft or meniscectomy removing >50% of the meniscus in the target knee.
10. Patient with valgus or varus deformity in the target knee. In suspected cases according to a standard X-ray of the affected knee in the supine position, a "long" X-ray picture in p.a. projection will be performed, and in case the axis deviation from the Mikulicz line is < 3°or >9°, the patient will not be included.
11. Patient with malalignment of patella.
12. Patient with history of chronic inflammatory arthritis or acute infectious arthritis (septic) or osteomyelitis of the target joint.
13. Patient with known systemic connective tissue disease or autoimmune disease.
14. Patient with any clinically significant or symptomatic vascular, muscular or neurologic disorder that would interfere with evaluation of the target knee (i.e. concomitant painful or disabling disease of the spine, hips, or lower limbs).
15. Patient with CRP ≥ 10 mg/l and/or WBC ≥ 10 x 109/l, WBC < 2 x 109/l; a re-screening is allowed if the cause of inflammation has been successfully treated.
16. Patient with prolonged corticosteroid, immunosuppressive therapy by systemic or intra-articular route within the last 6 month before screening.
17. Patient with hyaluronic acid intra-articular injections into the target knee within the last 6 months before screening.
18. Patient with positive serology results for human immunodeficiency virus, hepatitis B, C or syphilis.
19. Patient with local microbial infection, eczema or skin inflammation at the site of surgery.
20. Patient with cancer except of skin non-melanoma carcinoma.
21. Patient with hemorrhagic disease.
22. Patient with chronic use of anticoagulants.
23. Patient with poor general health conditions excluding possibility of arthroscopy, arthrotomy or any other procedure prescribed by the protocol of the study (i.e. scheduled rehabilitation plan etc.)
24. Patient's condition, mental or otherwise, which does not allow signature of informed consent, consistent follow-up, or compliance with any aspect of the study.
25. Patient is currently abusing drugs or alcohol or, in the opinion of the investigator, is at high risk of poor compliance.
26. Patient with Body Mass Index (BMI) >35 kg/m2.
B. Criteria checked in course of pre-treatment arthroscopy
Patients meeting any of the following criteria in course of the index arthroscopy are not eligible for randomization to study treatment:
1. Single defect size out of allowed range post-debridement.
2. Modified Outerbridge [ 20 ] Grade III or IV defect(s) located on the patella or tibia.
3. More than 3 independent cartilage lesions.
4. Poor condition of surrounding cartilage (i.e. multiple defects in the weight bearing part of cartilage, significant thinning – more than 50% of the full thickness)
|
1Pacient, který splňuje kterékoliv z následujících kritérií nemůže být zařazen do studie:
1. Pacientem je zkoušející, spoluzkoušející, studijní koordinátor nebo jiný člen studijního týmu, nebo příbuzný kohokoliv, kdo je aktivní ve studii.
2. Pacient účastnící se jakéhokoliv jiného klinického hodnocení, nebo se ho účastnil před méně než třemi měsíci.
3. Pacient s kontraindikací pro vyšetření nukleární magnetickou rezonancí (MRI).
4. Těhotná žena nebo žena plánující otěhotnět během tří měsíců po implantaci.
5. Pacient, který již na cílovém koleni prodělal chirurgický zákrok mikrofrakturami.
6. Pacient, který prodělal korektivní osteotomii nebo plastiku čéšky nebo křížových vazů v posledních šesti měsících před zařazením.
7. Pacient, který má radiologicky viditelné degenerativní onemocnění kloubů v cílovém koleně, Kellgren-Lawrence stupeň 2, 3 nebo 4[ 7 ].
8. Pacient s nestabilitou kolene, pokud není odstraněna během studijní operace.
9. Pacient s úplnou meniscektomií nebo meniskálním aloštěpem nebo meniskektomií odstraňující> 50% menisku v cílovém koleně.
10. Pacient s varozitou či valgozitou v cílovém koleně. U podezřelých případů podle standardního RTG postiženého kolena vstoje bude pořízen rentgenový snímek celé končetiny v předozadní projekci a v případě, že odchylka osy od Mikuliczovy linie je <3 ° nebo> 9 °, nebude pacient zařazen.
11. Pacient s patologickou polohou čéšky.
12. Pacient s anamnézou chronické zánětlivé artritidy nebo s akutní zánětlivou artritidou nebo osteomyelitidou cílového kolene.
13. Pacient se známým systémovým onemocněním pojivové tkáně nebo autoimunitním onemocněním.
14. Pacient s jakoukoliv klinicky významnou nebo symptomatickou vaskulární, svalovou nebo neurologickou poruchou, která by zasahovala do hodnocení cílového kolena (tj. současně bolestivé nebo omezující onemocnění páteře, kyčlí nebo dolních končetin).
15. Pacient s CRP ≥ 10 mg/l a/nebo leukocyty ≥ 10 x 109/l, popřípadě < 2 x 109/l; re-screening je možný po úspěšném vyléčení zánětlivého onemocnění.
16. Pacient s prodlouženou terapií kortikosteroidy, imunosupresivní terapií systémovou nebo intraartikulární cestou během posledních 6 měsíců před screeningem.
17. Pacient, kterému byla aplikována intraartikulární injekce kyseliny hyaluronové do cílového kolena během posledních 6 měsíců před zařazením.
18. Pacient s pozitivními serologickými výsledky pro HIV, hepatitis B, C nebo syfilis.
19. Pacient s lokální mikrobiální infekcí, ekzémem nebo zánětem kůže v místě chirurgického zákroku.
20. Pacient s nádorovým onemocněním kromě kožního ne-melanomového karcinomu.
21. Pacient s hemoragickou chorobou.
22. Pacient chronicky užívající antikoagulancia.
23. Pacient v celkově špatném zdravotním stavu, který vylučuje možnost artroskopie, artrotomie nebo jakoukoliv další proceduru předepsanou protokolem studie (tzn. včetně rehabilitačního plánu atd.)
24. Duševní nebo jiný stav pacienta, který zabraňuje podepsání informovaného souhlasu, soustavné sledování nebo dodržování jakéhokoli aspektu studie.
25. Pacient je v současné době závislý na lécích nebo alkoholu, nebo je u něj podle názoru zkoušejícího lékaře vysoké riziko nedodržování protokolu.
26. Pacient s Body Mass Indexem (BMI) >35 kg/m2.
B. Kritéria ověřená během vstupní artroskopie
Pacienti, u kterých dojde k naplnění kteréhokoliv z následujících kritérií během artroskopie, nemohou být randomizováni:
1. Velikost jediného defektu je mimo rozmezí 2 cm2 až 6 cm2 respektive 8 cm2 po abrazi.
2. Defekt stupně III nebo IV modifikované Outerbridge škály na čéšce nebo tibii.
3. Více než 3 nezávislé léze ve chrupavce s celkovou plochou > 8 cm2 po abrazi
4. Špatný stav okolní chrupavky (např. četné defekty v chrupavce nesoucí váhu, výrazné ztenčení o více než 50% plné tloušťky)
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Co-primary endpoint, defined as absolute difference between the final (week 104) and baseline score in multivariate evaluation of Pain and Function-Activities of Daily Living subscales of KOOS. |
| Ko-primární kritérium, definované jako absolutní rozdíl mezi finálním (týden 104) a počátečním skóre v mnohorozměrné analýze subškál bolesti a funkčně-sportovních a rekreačních aktivit škály KOOS (the Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Co-primary endpoint, defined as absolute difference between the final (week 104) and baseline score in multivariate evaluation of Pain and Function-Activities of Daily Living subscales of KOOS. |
| Ko-primární kritérium, definované jako absolutní rozdíl mezi finálním (týden 104) a počátečním skóre v mnohorozměrné analýze subškál bolesti a funkčně-sportovních a rekreačních aktivit škály KOOS (the Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change of the MOCART (Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue) score. In vivo structural repair of the cartilage measured by the absolutchange from 24-week (after NTC chondrograft® Implantation) to 104-week visit assessment of the Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue (MOCART) score.
• Response rate at Week 104.
• Treatment Failure Rate at Week 104.
• Subject / Investigator Clinical Global Impression of Change (CGIC).
Clinical global impression of change, rated independently by the subject and the investigator
• KOOS final value. Final value (week 104 or at premature termination) of the sum of KOOS Pain and Function-Activities of Daily Living.
• Change from baseline of each of the KOOS subscale scores and Total Score. Absolute difference between weeks 24, 36, 52, 104 and 156 and baseline score in each of 5 subscales of the KOOS inventory (Pain, Symptoms, QOL, ADL, Function-Activities of Daily Living) and of the KOOS Total Score.
• Absolute change of the 2000 IKDC subjective knee evaluation [ 6 ] between assessment at the final week 104 and baseline scores.
Tertiary endpoints (exploratory)
least 10-point improvement in both the KOOS Pain and KOOS Function-sports scores from baseline to 104-week visit assessment.
•Treatment Failure Rate. The proportion (%) of subjects at Week 104 in each treatment group classified as treatment failures. Treatment failure is defined as either a subject’s request for surgical re-treatment of the original index lesion any time after surgery, or no improvement or deterioration of the two subscales of KOOS "Pain" and "Function-sports and recreational activities" between baseline and Week 104 visit assessment, or both.
•Subject / Investigator Clinical Global Impression of Change (CGIC).
Clinical global impression of change, rated independently by the subject and the investigator
•KOOS final value. Final value (week 104 or at premature termination) of the sum of KOOS "Pain" and "Function-sports and recreational activities".
•Change of the KOOS subscale scores and Total Score. Absolute difference between weeks 24, 36, 52, 104 and 156 and baseline score in each of 5 subscales of the KOOS inventory (Pain, Symptoms, QOL, ADL, function-sports) and of the KOOS Total Score.
•Absolute change of the 2000 IKDC subjective knee evaluation between assessment at the final week 104 and baseline scores.
|
• Změna skóru MOCART (Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue). In vivo restituce struktury chrupavky měřeno změnou od týdne 24 (po implantaci NTC chondrograft®) do týdne 104.
• Odpověď na léčbu v týdnu 104
• Podíl selhání léčby
• Subjektem / zkoušejícím hodnocený Clinical Global Impression of Change (CGIC). Klinický celkový dojem o klinické změně, hodnocený nezávisle subjektem a zkoušejícím
• Konečná hodnota KOOS. Konečná hodnota (104. týden nebo předčasné ukončení) v subškále Bolest, tak v KOOS subškále Funkčně-sportovní skóre
• Změna v KOOS subškále a celkovém skóre. Absolutní rozdíl mezi týdny 24, 36, 52, 104 a 156 proti úvodnímu vyhodnocení v každé z pěti subškál (bolest, symptom, QOL, ADL, funkčně-sportovní) I v celkovém KOOS skóre.
• IKDC vyšetření kolene. Úplný rozdíl mezi hodnocením v týdnu 104 oproti úvodnímu vyhodnocení.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From 24-week (after NTC chondrograft® Implantation) to 104-week visit assessment of the Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue (MOCART) score. |
| Od 24-týdenní (po NTC chondrograft® Implantace) až po 104-týdenní návštěvu hodnocení skóre magnetické rezonance sledování chrupavky (MOCART). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Artroskopická léčba mikrofraktur |
| Arthroscopic microfracture treatment |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Each subject treated with NTC chondrograft ® is expected to spend 165 weeks in the study (9 weeks from signing informed consent to treatment surgery, and 156 weeks from treatment surgery to the last follow-up visit).
Each subject treated with microfracture is expected to spend 157 weeks in the study (1 week from signing informed consent to treatment surgery, and 156 weeks from treatment surgery to the last follow-up visit)
|
| Každý subjekt léčený NTC chondrograft ® stráví dle plánu ve studii 165 týdnů (9 týdnů od podpisu informovaného souhlasu do implantace a 156 týdnů od implantace do konce následného pozorování). Každý subjekt léčený mikrofrakturami stráví dle plánu ve studii 157 týdnů (1 týden od podpisu informovaného souhlasu do operace a 156 týdnů od operace do konce následného pozorování). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
