| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non-small cell lung cancer (NSCLC) at the stage
advanced / metastatic with receptor sensitizing mutation for growth factor
epidermal (EGFR) |
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio
avanzato/metastatico con mutazione sensibilizzante del recettore per il fattore di crescita
epidermico (EGFR) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| Carcinoma polmonare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy in term of PFS rate at 12 months of gefitinib in the treatment of patients with advanced EGFR mutant adenocarcinoma, according to the TP53 mutational status. |
| Determinare l'efficacia in termini di frequenza PFS a 12 mesi di gefitinib nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma mutato EGFR avanzato, secondo lo stato mutazionale TP53. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To evaluate secondary measures of clinical efficacy including overall survival (OS), overall response rate (ORR), time to treatment failure (TTF), disease control rate (DCR) and duration of response (DoR), adverse events (AE) according to the TP53 mutational status.
¿ To evaluate the efficacy data according to the proportion of mutated alleles for EGFR and the presence of coexisting genetic alterations.
¿ To monitor and quantify EGFR mutations (including T790M) in plasma and urine during treatment.
¿ To determine the feasibility of re-biopsies at the time of progression for biomarkers analysis related to mechanisms of resistance and decision-making for second-line treatment.
¿ To assess the feasibility and the applicability of innovative technologies (NGS) in the diagnosis and monitoring of lung cancer patients.
¿ To compare the results obtained in tissue, in blood and urine with NGS.
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¿ Valutare le misure secondarie di efficacia clinica tra cui sopravvivenza generale (OS), tasso di risposta globale (ORR), tempo di fallimento del trattamento (TTF), tasso di controllo della malattia (DCR) e durata della risposta (DoR), eventi avversi (AE) secondo in base allo stato mutazionale TP53.
¿ Valutare i dati di efficacia in base alla proporzione di alleli mutati per EGFR e alla presenza di alterazioni genetiche coesistenti.
¿ Monitorare e quantificare le mutazioni di EGFR (incluso T790M) nel plasma e nelle urine durante il trattamento.
¿ Determinare la fattibilità delle ri-biopsie al momento della progressione per l'analisi dei biomarcatori relativa ai meccanismi di resistenza e al processo decisionale per il trattamento di seconda linea.
¿ Valutare la fattibilità e l'applicabilità di tecnologie innovative (NGS) nella diagnosi e nel monitoraggio di pazienti affetti da cancro del polmone.
¿ Confrontare i risultati ottenuti nel tessuto, nel sangue e nelle urine con NGS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, minimum age 18 years.
2. ECOG performance status of 0 to 2.
3. Adequate haematological function: haemoglobin > 9 g/dL, neutrophils count >1.5 × 109/L, platelet count > 100 × 109/L.
4. Adequate coagulation: INR = 1.5.
5. Adequate liver function: total bilirubin < 1.5 × ULN, ALT and/or AST < 2.5 × ULN, alkaline phosphatase < 5 ULN, except in the presence of exclusive bone metastases and in the absence of any liver disorder.
6. Adequate renal function: calculated creatinine clearance ¿ 50 mL/min (Cockroft-Gault) and proteinuria < 2+ (dipstick).
7. Oral swallowing capability, patient capable of proper therapeutic compliance, and accessible for correct follow-up.
8. Life expectancy of at least 3 months.
9. Women of childbearing age, including women who had their last menstrual period in the last 2 years, must have a negative serum or urine pregnancy test within 7 days before beginning treatment. Not eligible: women who are pregnant or in the period of lactation.
10. All sexually active men and women of childbearing age must use an effective contraceptive method during the study treatment and for a period of at least 12 months following the last administration of trial drugs. Not eligible: sexually active men and women of childbearing age who are not willing to use an effective contraceptive method during the study.
11. Written Informed Consent (IC) must be signed and dated by the patient and the investigator prior to any trial-related intervention for:
a) Trial treatment
b) Tissue submission to the reference laboratory
c) Blood/urine collection at baseline, every 8 weeks and at the time of progression
d) Eventual re-biopsy at progression
Disease characteristics
1. Pathological diagnosis of predominantly non-squamous, lung adenocarcinoma. Not eligible: patients with any other lung cancer subtype, patients with mixed NSCLC with predominantly squamous cell cancer, or with any small cell lung cancer (SCLC) component.
2. TNM version 7 stage IV disease including M1a (malignant effusion) or M1b (distant metastasis), or locally advanced disease not amenable to curative treatment (including patients progressing after radio-chemotherapy for stage III disease). Not eligible: patients who are candidates for radical surgery and/or radio(chemo)therapy with curative intention.
3. Measurable or evaluable disease (according to RECIST 1.1 criteria). Not eligible: patients with only one measurable or evaluable tumour lesion, which was resected or irradiated prior to enrolment.
4. Locally identified EGFR exon 19 deletion or exon 21 p.L858R.
5. Undergone a biopsy or surgical resection of either primary or clinically meaningful metastatic tumour tissue within 60 days of planned accrual to the trial and have tissue (histology and/or cytology) available to send to Department of Diagnostics and Public Health (Verona) or are able to undergo a biopsy during Screening and provide tissue to Department of Diagnostics and Public Health (Verona).
6. Patients with asymptomatic and stable cerebral metastases will be eligible for the study. Not eligible: patients with symptomatic or instable cerebral metastases requiring medical treatment.
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1. Maschio o femmina, età minima 18 anni.
2. Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 2.
3. Funzione ematologica adeguata: emoglobina> 9 g / dl, conta dei neutrofili> 1,5 × 109 / L, conta piastrinica> 100 × 109 / L.
4. Adeguata coagulazione: INR = 1,5.
5. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale <1,5 × ULN, ALT e / o AST <2,5 × ULN, fosfatasi alcalina <5 ULN, eccetto che in presenza di metastasi ossee esclusive e in assenza di disturbi epatici.
6. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina calcolata ¿ 50 mL / min (Cockroft-Gault) e proteinuria <2+ (astina di livello).
7. Capacità di deglutizione orale, paziente capace di una corretta compliance terapeutica e accessibile per un corretto follow-up.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
9. Le donne in età fertile, comprese le donne che hanno avuto il loro ultimo periodo mestruale negli ultimi 2 anni, devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo su siero o urine entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento. Non idonei: donne in gravidanza o in periodo di allattamento.
10. Tutti gli uomini e le donne sessualmente attivi in ¿¿età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento dello studio e per un periodo di almeno 12 mesi dopo l'ultima somministrazione di farmaci sperimentali. Non idonei: uomini e donne sessualmente attivi in ¿¿età fertile che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio.
11. Il consenso informato scritto (IC) deve essere firmato e datato dal paziente e dallo sperimentatore prima di qualsiasi intervento correlato allo studio per:
a) Trattamento di prova
b) Sottomissione del tessuto al laboratorio di riferimento
c) Raccolta di sangue / urina al basale, ogni 8 settimane e al momento della progressione
d) Eventuale ri-biopsia alla progressione
Caratteristiche della malattia
1. Diagnosi patologica di adenocarcinoma polmonare prevalentemente non squamoso. Non idonei: pazienti con qualsiasi altro sottotipo di carcinoma polmonare, pazienti con NSCLC misto con carcinoma a cellule prevalentemente squamose o con qualsiasi componente di carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC).
2. TNM versione 7 stadio IV malattia compresa M1a (versamento maligno) o M1b (metastasi a distanza) o malattia localmente avanzata non suscettibile di trattamento curativo (compresi i pazienti che progrediscono dopo radio-chemioterapia per malattia di stadio III). Non idonei: pazienti candidati a chirurgia radicale e / o radioterapia (chemio) con intenzione curativa.
3. Malattia misurabile o valutabile (secondo i criteri di RECIST 1.1). Non idonei: pazienti con una sola lesione tumorale misurabile o valutabile, che è stata asportata o irradiata prima dell'arruolamento.
4. Delezione dell'esone 19 localmente identificata o esone 21 p.L858R.
5. Sottoposto a una biopsia o resezione chirurgica del tessuto tumorale metastatico primario o clinicamente significativo entro 60 giorni dalla maturazione pianificata per lo studio e di avere tessuto (istologia e / o citologia) disponibile per l'invio al Dipartimento di Diagnostica e Sanità Pubblica (Verona) o sono in grado di sottoporsi a una biopsia durante lo screening e fornire tessuto al Dipartimento di Diagnostica e Sanità Pubblica (Verona).
6. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche e stabili saranno idonei per lo studio. Non idonei: pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o instabili che richiedono cure mediche.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Active second malignancy; i.e., patient known to have potentially fatal cancer present for which he/she may be (but not necessarily) currently receiving treatment.
2. Patients with a history of malignancy that has been completely treated, with no evidence of that cancer currently, are permitted to enrol in the trial provided all chemotherapy was completed > 6 months prior and/or bone marrow transplant > 2 years prior to first day of study treatment.
3. Past medical history of ILD, drug-induced ILD, radiation pneumonitis which required steroid treatment, or any evidence of clinically active ILD.
4. Patients with moderate to severe hepatic impairment (Child Pug B or C) due to cirrhosis.
5. Patients with active keratitis and severe ocular diseases.
6. Spinal cord compression, symptomatic and unstable brain metastases, requiring steroids over the last 4 weeks prior to enrollment in this study.
7. Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal diseases, inability to swallow the formulated product, or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption of gefitinib.
5. Non-study related surgical procedures less than or equal to 7 days prior to administration of study drug. In all cases, the patient must be sufficiently recovered and stable before treatment administration.
6. Females who are pregnant or breastfeeding.
7. Refusal to use adequate contraception for fertile patients (females and males) for 24 weeks after the last dose of gefitinib.
8. Patients with other serious diseases or clinical conditions, including but not limited to uncontrolled active infection and any other serious underlying medical processes that could affect the patient’s capacity to participate in the study.
9. Any other reason the investigator considers the patient should not participate in the study.
Prior, recent or concurrent treatment
1. Prior treatment with cytotoxic chemotherapy for advanced NSCLC; neoadjuvant/adjuvant chemotherapy is permitted if at least 6 months has elapsed between the end of chemotherapy and enrollment
2. Patients who received previous treatment for lung cancer with drugs targeting EGFR.
3. Patients who received treatment with an investigational drug agent during the 3 weeks before enrolment in the study.
4. Treatment with prohibited medications less than or equal to14 days prior to first day of study treatment.
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1. Seconda neoplasia attiva; es un paziente noto per presentare un cancro potenzialmente fatale per il quale potrebbe essere (ma non necessariamente) attualmente sottoposto a trattamento.
2. I pazienti con una storia di neoplasia completamente trattata, senza evidenza di tale tumore, sono autorizzati ad arruolarsi nello studio a condizione che tutta la chemioterapia sia stata completata> 6 mesi prima e / o il trapianto di midollo osseo> 2 anni prima del primo giorno di studio.
3. Storia medica pregressa di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto il trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
4. Pazienti con insufficienza epatica da moderata a severa (Child Pug B o C) a causa di cirrosi.
5. Pazienti con cheratite attiva e gravi malattie oculari.
6. Compressione del midollo spinale, metastasi cerebrali sintomatiche e instabili, che richiedono steroidi nelle ultime 4 settimane precedenti l'arruolamento in questo studio.
7. nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di ingoiare il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluda un adeguato assorbimento di gefitinib.
5. Procedure chirurgiche non correlate allo studio inferiori o uguali a 7 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio. In tutti i casi, il paziente deve essere sufficientemente guarito e stabile prima della somministrazione del trattamento.
6. Donne in gravidanza o in allattamento.
7. Rifiuto di utilizzare una contraccezione adeguata per i pazienti fertili (femmine e maschi) per 24 settimane dopo l'ultima dose di gefitinib.
8. Pazienti con altre malattie gravi o condizioni cliniche, inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, l'infezione attiva incontrollata e qualsiasi altro serio processo medico di base che possa influire sulla capacità del paziente di partecipare allo studio.
9. Qualsiasi altro motivo per cui lo sperimentatore ritiene che il paziente non debba partecipare allo studio.
Trattamento precedente, recente o concomitante
1. Trattamento precedente con chemioterapia citotossica per NSCLC avanzato; la chemioterapia neoadiuvante / adiuvante è permessa se sono trascorsi almeno 6 mesi tra la fine della chemioterapia e l'arruolamento
2. Pazienti che hanno ricevuto precedenti trattamenti per carcinoma polmonare con farmaci mirati all'EGFR.
3. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con un farmaco sperimentale durante le 3 settimane precedenti l'arruolamento nello studio.
4. Trattamento con farmaci vietati inferiore o uguale a 14 giorni prima del primo giorno di trattamento in studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) rate at 12 months |
| Tasso di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival (OS); Objective response rate (ORR) ; Time to treatment failure (TTF); Duration of response (DoR); Adverse events (AEs) graded according to CTCAE V4.0; Disease control rate (DCR) |
| Sopravvivenza globale (SO); Tasso di risposta obiettiva (ORR); Tempo di fallimento del trattamento; Durata della risposta; Eventi avversi classificati secondo CTCAE V4.0; Tasso di controllo della malattia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From first dose to end of study or date of death from any cause, whichever comes first, assessed every 8 weeks; At baseline and every 8 weeks from time of first dose, participants will be followed by PET-CT, CT or MRI scans for RECIST 1.1 until date of progression; From first dose to treatment discontinuation for any reason, including disease progression, treatment toxicity, patient preference, or death, assessed every 8 weeks; At baseline and every 8 weeks from time of first dose, participants will be followed by PET-CT, CT or MRI scans for RECIST 1.1 until date of progression; AEs will be collected from baseline until 28 days after the last dose; At baseline and
every 8 weeks from time of first dose, participants will be followed by PET-CT, CT or
MRI scans for RECIST 1.1 until date of pr |
Dalla prima dose alla fine dello studio o dalla data di morte per qualsiasi causa, a seconda di cosa viene prima, valutato ogni 8 settimane; Al basale e ogni 8 settimane dal momento della prima dose, i partecipanti saranno seguiti da PET-CT, TC o risonanza magnetica per RECIST 1.1 fino alla data di progressione; Dalla prima dose alla sospensione del trattamento per qualsiasi motivo, inclusa la progressione della malattia, la tossicità del trattamento, la preferenza del paziente o la morte, valutata ogni 8 settimane; Al basale e ogni 8 settimane dal momento della prima dose, i partecipanti saranno seguiti da PET-CT, TC o risonanza magnetica per RECIST 1.1 fino alla data di progressione; Gli eventi avversi saranno prelevati dal basale fino a 28 giorni dopo l'ultima dose;
Al basale e
ogni 8 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Patients will be followed until death, withdrawal of consent or other study discontinuation criteria are met. Follow-up is estimated at up to 3 years following the enrolment of the last patient. The trial will end with the preparation of the final report, scheduled for month 40 from the inclusion of the first patient. |
| I pazienti saranno seguiti fino alla morte, al ritiro del consenso o fino a comparsa di altri criteri che comporteranno la sospensione dello studio. Il follow-up previsto sarà di 3 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente. Il trial si concluderà con la preparazione del report finale, programmato per il 40mo mese dall'inclusione del primo paziente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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