E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Prevention of recurrent acute diverticulitis and diverticular complications |
Prévention des récidives de diverticulite aiguë et des complications diverticulaires |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Prevention of episodes of inflammation to diverticula and its complications |
Prévention des épisodes d'inflammation des diverticules et de ses complications. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10052812 |
E.1.2 | Term | Acute diverticulitis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to demonstrate that the rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis is statistically different between patients treated with any of the two doses of Rifaximin-EIR and patients treated with placebo.
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L’objectif principal de l’étude est de démontrer que le taux de patients avec récidive/complication de diverticulite est statistiquement différent entre les patients traités avec n’importe laquelle des deux doses de Rifaximine-EIR et les patients traités avec placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are:
to demonstrate that Rifaximin-EIR 400 mg b.i.d. and placebo are statistically different in terms of rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis.
to demonstrate that Rifaximin-EIR 800 mg b.i.d. and placebo are statistically different in terms of rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis.
to demonstrate that Rifaximin-EIR 800 mg b.i.d. and Rifaximin-EIR 400 mg b.i.d. are statistically different in terms of rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis. |
Les objectifs secondaires sont :
De démontrer que Rifaximine-EIR 400 mg b.i.d. et placébo sont statistiquement différents en terme de taux de patients avec récidive/complication de diverticulite.
De démontrer que Rifaximine-EIR 800 mg b.i.d. et placébo sont statistiquement différents en terme de taux de patients avec récidive/complication de diverticulite.
De démontrer que Rifaximine-EIR 800 mg b.i.d. et Rifaximine-EIR 400 mg b.i.d. sont statistiquement différents en termes de taux de patients avec récidive/complication de diverticulite. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Men and women aged 18-80 years at screening visit (V1).
2) Female participants must be:
•of non-childbearing potential, i.e.: i) post-menopausal (at least 2 years without spontaneous menses), or ii) surgically sterile (bilateral tubal occlusion, or hysterectomy), or iii) ablation of both ovaries)
or
•of childbearing potential with a negative pregnancy test result at screening and randomization AND agreeing to use a highly effective method of contraception (i.e. with failure rate of less than 1% per year) until 72 hours after the last dose of investigational drug of the entire study.
Note 1: Based on Clinical Trial Facilitation Group recommendations, highly effective methods of contraception are the following:
i)intrauterine device (IUD);
ii)intrauterine hormone-releasing systems (IUS); or;
iii)combined hormonal contraceptives (i.e. estrogen and progestogen) in oral, intravaginal or transdermal form, with inhibition of ovulation as primary mode of action; or
iv)progestogen-only hormonal contraceptives in oral, injectable or implantable form, with inhibition of ovulation as primary mode of action; or
v)absolute and continuous sexual abstinence.
Note 2: In each case of delayed menstrual period (over one months between menstruations), female participants of child-bearing potential will be strongly recommended a confirmation of absence of pregnancy. This recommendation applies also to women of child-bearing potential with infrequent or irregular menstrual cycles.
3)A previous documented episode of diverticulitis between 30 and 180 days prior to screening (V1).
Diverticulitis is defined as the presence of
•abdominal pain or tenderness
plus
•at least one of the following:
fever or
leukocytosis and/or high serum C-Reactive Protein (CRP) levels (above the upper limit of normal)
plus
•diagnosis confirmation with imaging of diverticulitis at computed tomography (CT), ultrasound (US) or colonoscopy. Note: per scientific guidelines, colonoscopy is not recommended and will not be accepted to diagnose acute diverticulitis recurrence throughout the study, however a colonoscopy diagnosis of acute diverticulitis can be accepted retrospectively for enrolment purposes only.
4)Patients must be in clinical remission from acute diverticulitis at the screening (V1). Patients with symptomatic uncomplicated diverticular disease (SUDD, i.e. patients with mild abdominal pain or tenderness but no clinically significant inflammation (i.e. no increased number of leukocytes) at screening (V1) can be enrolled.
5)Patients accepting to provide and legally capable of providing free and informed consent to all procedures included in the protocol
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1) Hommes et femmes agés de 18-80 ans à la visite de screening (V1).
2) Les participantes doivent être:
en incapacité de procréer i.e :i) ménopausées (i.e. avec au moins deux années sans règles spontanées); ou ii) stérilisée chirurgicalement (par ligation tubaire bilatérale ou hystérectomie), ou iii) avec ablation des deux ovaires;
ou
en âge de procréer avec un test de grossesse négatif au screening (V1) et à la randomisation (V2) ET d’accord pour utiliser une méthode de contraception efficace (i.e. taux d’échec inférieur à 1% par an) jusqu’à 72 Heures après la dernière dose de médicament expérimental de l’étude
Note 1 : D’après les recommandations du Clinical Trial Facilitation Group, les méthodes de contraception efficaces sont les suivantes :
i)les dispositifs intra-utérins (DIU),
ii)les systèmes de libération d’hormone intra-utérins (SIU), ou
iii)les contraceptifs hormonaux combinés (c'est-à-dire des œstrogènes et des progestatifs) sous forme orale, intra-vaginale ou transdermique, l'inhibition de l'ovulation étant le mode d'action principal; ou
iv) les contraceptifs hormonaux à base de progestatifs seuls sous forme orale, injectable ou implantable, l’inhibition de l’ovulation étant le mode d’action principal, ou
v) l’abstinence sexuelle totale et continue.
Note 2 : Dans chaque cas de menstruation différée (plus d’un mois entre les règles), il sera fortement recommandé aux participantes en âge de procréer de confirmer l'absence de grossesse. Cette recommandation s'applique également aux femmes en âge de procréer ayant des cycles menstruels peu fréquents ou irréguliers.
3) Un épisode précédent et documenté de diverticulite entre 30 et 180 jours avant le screening (V1).
La diverticulite se définit par la présence de
•Douleur ou sensibilité abdominale
plus
•Au moins l’un de ce qui suit: Fièvre ou Leucocytose et/ou taux sérique élevé de Protéine C-Réactive (CRP) (au-delà de la limite normale)
plus
•La confirmation du diagnostic grâce à l’imagerie de la diverticulite par tomodensitométrie (CT scan), ultrasons (US) ou coloscopie. Note : d’après les recommandations scientifiques, la coloscopie n’est pas recommandée et ne sera pas acceptée pour diagnostiquer la récidive de la diverticulite aiguë au cours de l’étude, toutefois un diagnostic de diverticulite aiguë par coloscopie peut être accepté rétrospectivement à des fins d’inclusion uniquement.
4) Les patients doivent être en rémission clinique de leur diverticulite aiguë au screening (V1). Les patients avec une maladie diverticulaire symptomatique sans complication (SUDD, i.e. les patients avec une sensibilité ou douleur abdominale modérée mais sans inflammation cliniquement significative (i.e. pas d’augmentation du nombre de leucocytes) au screening (V1) peuvent être inclus.
5) Les patients légalement capable et acceptant de fournir un consentement libre et éclairé à toutes les procédures incluses dans le protocole. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) History of 2 or more acute diverticulitis episodes or history of any diverticular complication.
2)Any documented current organic disease of the gastrointestinal tract other than diverticulosis (including but not limited to: severe esophagitis, active peptic ulcer, acute gastritis, pancreatitis, hepatitis, cancer, angiodysplasia, familial adenomatous polyposis, intestinal obstruction [including partial intestinal obstruction], any enteritis [also including those associated with fever and/or bloody stools], etc.).
3)Laboratory signs of significant acute inflammation (consistent with unresolved diverticulitis) or signs/ symptoms of diverticular complications.
4)Diagnosis or history of inflammatory bowel disease (or other conditions associated with ulcerative lesions of the intestinal tract).
5)History of polypectomy for early colon cancer confirmed after polypectomy or history of any large bowel (including anal canal) or small bowel resection for any reason. Patients with history of polypectomy for non-cancerous adenomas only can be enrolled.
6)Patients with positive Clostridium difficile toxin stool assay.
7)Health conditions requiring continuous or intermittent treatment with systemic steroids and/or biologic or non-biologic immunosuppressive or immunomodulatory agents (e.g. autoimmune diseases, etc.).
8)Use of marketed rifaximin (or neomycin or other low-absorbable oral antibiotics) during or after the previous episode of acute diverticulitis.
9) Treatment with the following drugs within 28 days prior to randomization: pharmaceutical probiotics (functional food is allowed), systemic antibiotics, mesalazine (a.k.a. mesalamine, 5-ASA), NSAIDs (also including aspirin greater than 100 mg a day), opioid drugs, warfarin, systemic steroids (inhaled steroids are permitted), cyclosporine or any other non-biologic immunosuppressive or immunomodulatory agent.
10) Biologic immunosuppressive or immunomodulatory agent within 180 days prior to randomization (V2).
11) Cancer (excluding non-melanoma skin cancer) and/or need of any anti-cancer treatment (also including radiotherapy) within 5 years.
12) Severe hepatic impairment (i.e. Child-Pugh B or C).
13) Severe kidney impairment (i.e. estimated glomerular filtration rate (GFR) <30 ml/min).
14) Any other current significant health condition (e.g. cardiovascular, respiratory, renal, hepatic, neurologic, psychiatric, hematologic, oncologic, immune, muscle and joint, etc.) that in the Investigator’s judgement may:
i) jeopardize the patient’s safe participation in the trial; or
ii) make unlikely the patient’s completion of the study; or
iii) make unlikely the patient’s compliance with the study procedures (e.g. highly anticipated need of non-permitted treatments, significant disability, terminal illness, etc.).
15) History of hypersensitivity to rifaximin, rifamycin-derivatives or any of the rifaximin delayed release excipients (see list in the protocol).
16) History of any alcohol or drug abuse or dependence within the last year.
17) Women who are pregnant, breast-feeding or planning a pregnancy during the trial period.
18) Subjects who have participated in another drug clinical trial/taken any other investigational drug within 6 months prior to randomization.
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1) Antécédent d’au moins 2 épisodes de diverticulite aiguë ou antécédent de complication diverticulaire.
2) Toute maladie organique du tractus gastrointestinal en cours autre que la diverticulose (y compris mais non limité à : œsophagite sévère, ulcère digestif actif, gastrite aiguë, pancréatite, hépatite, cancer, angiodysplasie, polypose adénomateuse familiale, obstruction intestinale [y compris obstruction intestinale partielle], toute entérite [y compris également celles associées à de la fièvre et / ou des selles sanglantes], etc.).
3) Résultats de laboratoire indiquant une inflammation aiguë significative (consistante avec une diverticulite non résolue) ou symptômes de complications diverticulaires.
4) Diagnostic ou antécédent de maladie intestinale inflammatoire (ou d'autres conditions associées aux lésions ulcératives du tractus intestinal).
5) Antécédent de polypectomie pour cancer précoce du colon confirmé après polypectomie ou antécédent de n’importe quelle résection du petit ou gros (y compris le canal anal) intestin quelle qu’en soit la raison. Seuls les patients avec un antécédent de polypectomie pour adénomes non-cancéreux peuvent être inclus.
6) Patients présentant un résultat positif au dosage fécal de toxines de Clostridium difficile
7) Etat de santé nécessitant un traitement continu ou intermittent par stéroïdes systémiques et/ou agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs biologiques ou non biologiques (e.g. maladies auto-immunes, etc.).
8) Utilisation de rifaximine commercialisée (ou néomycine ou autres antibiotiques oraux à faible absorption) pendant ou après l’épisode précédent de diverticulite aiguë.
9) Traitement dans les 28 jours avant randomisation avec l’un des médicaments suivants : probiotiques pharmaceutiques (la nourriture fonctionnelle est autorisée), antibiotiques systémiques, mésalazine (a.k.a. mésalamine, 5-ASA), Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (y compris l’aspirine à plus de 100 mg par jour), médicaments opioïdes, warfarine, stéroïdes systémiques (les stéroïdes inhalés sont autorisés), cyclosporine ou tout autre agent immunosuppresseur ou immunomodulateur non biologique.
10) Agent immunosuppresseur ou immunomodulateur biologique dans les 180 jours avant randomisation (V2).
11) Cancer (sauf cancer de la peau sans mélanome) et/ou la nécessité de n’importe quel traitement contre le cancer (y compris la radiothérapie) dans les 5 ans.
12) Insuffisance hépatique sévère (i.e. Child-Pugh B or C).
13) Insuffisance rénale sévère (i.e. débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) <30 ml/min).
14) Tout autre problème de santé significatif en cours (e.g. cardiovasculaire, respiratoire, rénal, hépatique, neurologique, psychiatrique, hématologique, oncologique, immunitaire, musculaire et articulaire, etc.) qui, d’après l’avis de l’investigateur, pourrait :
i) compromettre la participation sans danger du patient à l’étude ; ou
ii) rendre improbable la fin de l’étude par le patient ; ou
iii) rendre improbable le respect des procédures de l’étude par le patient (e.g. la nécessité anticipée de traitements non permis, incapacité significative, maladie terminale, etc.).
15) Antécédent d’une hypersensibilité à la rifaximine, aux dérivés de la rifamycine ou à n’importe quel excipient à libération retardée de la rifaximine (voir la liste dans le protocole).
16) Antécédent d’abus ou de dépendance à l’alcool ou à toute autre drogue durant l’année passée.
17) Femmes enceintes, allaitantes ou prévoyant une grossesse pendant la période de l’étude.
18) Sujets ayant participé à une autre étude clinique de médicament ou ayant pris n’importe quel produit à l’étude dans les 6 mois précédant la randomisation. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Rate of patients with recurrence of diverticulitis or diverticular
complications over the 12-month treatment period.
Definitions:
a) Diverticulitis is defined as the presence of
abdominal pain or tenderness at physical examination
plus
at least one of the following:
fever
leukocytosis and/or C-reactive Protein (CRP) above the upper limit of normal
plus
diagnosis confirmation with imaging of diverticulitis at CT or US.
b) Recurrent diverticulitis defined as a new episode of diverticulitis after previous clinical remission.
c) Diverticular complications are the following: diverticula-associated bleeding, abscess, fistula, perforation, peritonitis, obstruction. Complications will be diagnosed and documented per specific center procedures.
Primary endpoint and event date will be adjudicated by the Investigator based on the collected documentation. |
Taux de patients avec récidive de diverticulite ou de complications diverticulaires pendant la période de traitement de 12 mois.
Définitions :
a)La diverticulite est définie par la présence de
• Sensibilité ou douleur abdominale à l’examen physique
plus
•Au moins l’un des symptômes suivants :
Fièvre
Leucocytose et/ou CRP au-delà de la limite normale
plus
•Confirmation du diagnostic grâce à l’imagerie de la diverticulite par tomodensitométrie ou US.
b) La récidive de diverticulite est définie comme un nouvel épisode de diverticulite après la précédente rémission clinique.
c) Les complications diverticulaires sont les suivantes : saignement lié au diverticule, abcès, fistule, perforation, péritonite, obstruction. Les complications seront diagnostiquées et documentées selon les procédures spécifiques du site.
Le critère d’évaluation principal et la date de l’évènement seront jugés par l’investigateur sur la base de la documentation collectée. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During 12 months of treatment |
Pendant 12 mois de traitement |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Rate of patients who, over the 12-month treatment period, have had an acute episode of prolonged (at least 24 hours) left lower quadrant abdominal pain plus concomitant leukocytosis or elevation of serum CRP (i.e. above the upper limit of normal) with or without CT or US imaging confirming acute diverticulitis.
Additional secondary endpoints (evaluated throughout the entire study treatment period)
Time to diverticulitis recurrence/complication.
Rate of patients with diverticulitis-associated fever as a component of the primary endpoint.
Change from baseline of the following symptoms will be assessed:
left-lower quadrant abdominal pain (intensity and duration of episodes).
bowel habits.
Number of days in a year with left-lower quadrant abdominal pain, number of days in a year with any abdominal pain, number of weeks in a year with episodes of left-lower quadrant abdominal pain lasting ≥24 hours, and number of weeks in a year with bloating.
Rate of any hospitalization for diverticulitis.
Rate of hospitalization for diverticulitis without surgery.
Rate of elective surgery for diverticulitis.
Rate of emergency surgery for diverticulitis.
Change in Quality of Life.
Exploratory secondary endpoint
Change in faecal calprotectin levels (only in selected sites). |
Taux de patients qui, sur les 12 mois de traitement, ont eu un épisode aigu de douleur abdominale du quadrant bas gauche plus une leucocytose concomitante ou une élévation de CRP sérique (i.e. au-delà de la limite normale) avec ou sans imagerie par tomodensitométrie ou US confirmant la diverticulite aiguë.
Critères d’évaluation secondaires additionnels (évalués tout le long de la période du traitement à l’étude)
Temps jusqu’à la récidive/complication de la diverticulite.
Taux de patients avec fièvre liée à la diverticulite en tant que composante du critère d’évaluation principal.
L’évolution des symptômes suivants sera évaluée :
- Douleur abdominale du quadrant bas gauche (intensité et durée des épisodes) ;
- Habitudes intestinales.
- Nombre de jours en une année avec douleur abdominale du quadrant bas gauche, nombre de jours en une année avec n’importe quelle douleur abdominale, nombre de semaines en une année avec épisodes de douleur abdominale du quadrant bas gauche durant 24 heures ou plus, et nombre de semaines en une année avec ballonnements.
Taux d’hospitalisation pour diverticulite.
Taux d’hospitalisation pour diverticulite sans chirurgie.
Taux de chirurgie élective pour diverticulite.
Taux de chirurgie d’urgence pour diverticulite.
Changement de la qualité de vie.
Critère d’évaluation secondaire exploratoire :
Changement dans les niveaux de calprotectine fécale (seulement dans les centres sélectionnés). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During 12 months of treatment |
Pendant 12 mois de traitement |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |