E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Prevention of recurrent acute diverticulitis and diverticular complications |
Prevenzione della diverticolite acuta ricorrente e delle complicanze diverticolari |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Prevention of episodes of inflammation to diverticula and its complications |
Prevenzione degli episodi di infiammazione ai diverticoli e sue complicanze |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10052812 |
E.1.2 | Term | Acute diverticulitis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to demonstrate that the rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis is statistically different between patients treated with any of the two doses of Rifaximin-EIR and patients treated with placebo.
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L¿obiettivo primario dello studio ¿ di dimostrare che la percentuale di pazienti con episodi di recidiva/ complicanze diverticolari ¿ statisticamente diversa tra pazienti trattati con una delle due dosi di Rifaximina-EIR e pazienti trattati con il placebo |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are: ¿ to demonstrate that Rifaximin-EIR 400 mg b.i.d. and placebo are statistically different in terms of rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis. ¿ to demonstrate that Rifaximin-EIR 800 mg b.i.d. and placebo are statistically different in terms of rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis. ¿ to demonstrate that Rifaximin-EIR 800 mg b.i.d. and Rifaximin-EIR 400 mg b.i.d. are statistically different in terms of rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis. |
Gli obiettivi secondari dello studio sono: ¿ dimostrare che la Rifaximina-EIR 400 mg b.i.d.e placebo sono statisticamente differenti rispetto al placebo in termini di percentuale di pazienti con episodi di recidiva/ complicanze diverticolari. ¿ dimostrare che la Rifaximina-EIR 800 mg b.i.d. e placebo sono statisticamente differenti in termini di percentuale di pazienti con episodi di recidiva /complicanze diverticolari. Dimostrare che la Rifaximina-EIR 800 mg b.i.d. e Rifaximina-EIR 400 mg b.i.d. sono statisticamente differenti in termini di percentuale di pazienti con episodi di recidiva/complicanze diverticolari.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Men and women aged 18-80 years at screening visit (V1). 2) Female participants must be: •of non-childbearing potential, i.e.: i) post-menopausal (at least 2 years without spontaneous menses), or ii) surgically sterile (bilateral tubal occlusion, or hysterectomy), or iii) ablation of both ovaries) or •of childbearing potential with a negative pregnancy test result at screening and randomization AND agreeing to use a highly effective method of contraception (i.e. with failure rate of less than 1% per year) until 72 hours after the last dose of investigational drug of the entire study. Note 1: Based on Clinical Trial Facilitation Group recommendations, highly effective methods of contraception are the following: i)intrauterine device (IUD); ii)intrauterine hormone-releasing systems (IUS); or; iii)combined hormonal contraceptives (i.e. estrogen and progestogen) in oral, intravaginal or transdermal form, with inhibition of ovulation as primary mode of action; or iv)progestogen-only hormonal contraceptives in oral, injectable or implantable form, with inhibition of ovulation as primary mode of action; or v)absolute and continuous sexual abstinence. Note 2: In each case of delayed menstrual period (over one months between menstruations), female participants of child-bearing potential will be strongly recommended a confirmation of absence of pregnancy. This recommendation applies also to women of child-bearing potential with infrequent or irregular menstrual cycles. 3)A previous documented episode of diverticulitis between 30 and 180 days prior to screening (V1). Diverticulitis is defined as the presence of •abdominal pain or tenderness plus •at least one of the following: ¿fever or ¿leukocytosis and/or high serum C-Reactive Protein (CRP) levels (above the upper limit of normal) plus •diagnosis confirmation with imaging of diverticulitis at computed tomography (CT), ultrasound (US) or colonoscopy. Note: per scientific guidelines, colonoscopy is not recommended and will not be accepted to diagnose acute diverticulitis recurrence throughout the study, however a colonoscopy diagnosis of acute diverticulitis can be accepted retrospectively for enrolment purposes only. 4)Patients must be in clinical remission from acute diverticulitis at the screening (V1). Patients with symptomatic uncomplicated diverticular disease (SUDD, i.e. patients with mild abdominal pain or tenderness but no clinically significant inflammation (i.e. no increased number of leukocytes) at screening (V1) can be enrolled. 5)Patients accepting to provide and legally capable of providing free and informed consent to all procedures included in the protocol
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1)Uomini e donne di età compresa tra 18 e 80 anni alla visita di screening (V1). 2)Le pazienti di sesso femminile devono essere: •Non potezialmente fertili, ovvero.: i) in post-menopausa (almeno 2 anni senza mestruazioni spontanee), o ii) chirurgicamente sterili (occlusione bilaterale delle tube, o isterectomia), o iii) ablazione di entrambe le ovaie) o •Potenzialmente fertili con risultato negativo al test di gravidanza allo screening e alla randomizzazione E che siano d’accordo ad utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè con percentuale di fallimento inferiore all’1% per anno) fino a 72 ore dopo l’ultima dose di farmaco sperimentale dell’intero studio. Nota 1: Sulla base delle raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group, i metodi contraccettivi altamente efficaci sono i seguenti: i)dispositivo intrauterino (DIU); ii)sistemi intrauterini a rilascio ormonale (SIU); o iii)contraccettivi ormonali in combinazione (cioè estrogeni e progesterone e suoi derivati) in forma orale, intravaginale o transdermica, con l’ inibizione dell’ovulazione come meccanismo primario di azione; o iv)contraccettivi ormonali a base di solo progesterone e suoi derivati in forma orale, iniettabile o impiantabile, che hanno come meccanismo primario di azione l’inibizione dell’ovulazione; o v)astinenza sessuale assoluta e continua. Nota 2: In caso di ritardo del ciclo mestruale (più di un mese tra due cicli), ai pazienti di sesso femminile potenzialmente fertili sarà fortemente raccomandata una conferma dell’ assenza di gravidanza. Questa raccomandazione si applica anche a donne potenzialmente fertili con ciclo mestruale poco frequente o irregolare. 3)Un precedente e documentato episodio di diverticolite tra i 30 e i 180 giorni prima dello screening (V1). La diverticolite è definita come la presenza di •dolore o indolenzimento addominale unitamente a •almeno uno dei seguenti: ¿febbre o ¿leucocitosi e/o livelli alti (al di sopra dei limiti superiori di normalità) di Proteina C-Reattiva (PCR) sierica unitamente a •conferma della diagnosi di diverticolite attraverso diagnostica per immagini con tomografia computerizzata (TC), ultrasuoni (US) o colonscopia. Nota: in accordo alle linee guida scientifiche, la colonscopia non è raccomandata e non sarà accettata per diagnosticare l’episodio di recidiva della diverticolite acuta che si verificasse in corso di studio. Tuttavia, una diagnosi di diverticolite acuta attraverso colonscopia può essere accettata retrospettivamente solo a scopo dell’ arruolamento. 4)I pazienti allo screening (V1) devono essere in remissione clinica dalla diverticolite acuta. Possono essere arruolati pazienti con malattia diverticolare sintomatica non complicata (SUDD), cioè pazienti con moderato dolore o indolenzimento addominale ma in assenza di infiammazione clinicamente significativa (cioè in assenza di aumentato numero di leucociti) allo screening (V1). 5)Pazienti che accettano di fornire e legalmente in grado di fornire un consenso libero e informato a tutte le procedure previste dal protocollo.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) History of 2 or more acute diverticulitis episodes or history of any diverticular complication. 2)Any documented current organic disease of the gastrointestinal tract other than diverticulosis (including but not limited to: severe esophagitis, active peptic ulcer, acute gastritis, pancreatitis, hepatitis, cancer, angiodysplasia, familial adenomatous polyposis, intestinal obstruction [including partial intestinal obstruction], any enteritis [also including those associated with fever and/or bloody stools], etc.). 3)Laboratory signs of significant acute inflammation (consistent with unresolved diverticulitis) or signs/ symptoms of diverticular complications. 4)Diagnosis or history of inflammatory bowel disease (or other conditions associated with ulcerative lesions of the intestinal tract). 5)History of polypectomy for early colon cancer confirmed after polypectomy or history of any large bowel (including anal canal) or small bowel resection for any reason. Patients with history of polypectomy for non-cancerous adenomas only can be enrolled. 6)Patients with positive Clostridium difficile toxin stool assay. 7)Health conditions requiring continuous or intermittent treatment with systemic steroids and/or biologic or non-biologic immunosuppressive or immunomodulatory agents (e.g. autoimmune diseases, etc.). 8)Use of marketed rifaximin (or neomycin or other low-absorbable oral antibiotics) during or after the previous episode of acute diverticulitis. 9) Treatment with the following drugs within 28 days prior to randomization: pharmaceutical probiotics (functional food is allowed), systemic antibiotics, mesalazine (a.k.a. mesalamine, 5-ASA), NSAIDs (also including aspirin greater than 100 mg a day), opioid drugs, warfarin, systemic steroids (inhaled steroids are permitted), cyclosporine or any other non-biologic immunosuppressive or immunomodulatory agent. 10) Biologic immunosuppressive or immunomodulatory agent within 180 days prior to randomization (V2). 11) Cancer (excluding non-melanoma skin cancer) and/or need of any anti-cancer treatment (also including radiotherapy) within 5 years. 12) Severe hepatic impairment (i.e. Child-Pugh B or C). 13) Severe kidney impairment (i.e. estimated glomerular filtration rate (GFR) <30 ml/min). 14) Any other current significant health condition (e.g. cardiovascular, respiratory, renal, hepatic, neurologic, psychiatric, hematologic, oncologic, immune, muscle and joint, etc.) that in the Investigator’s judgement may: i) jeopardize the patient’s safe participation in the trial; or ii) make unlikely the patient’s completion of the study; or iii) make unlikely the patient’s compliance with the study procedures (e.g. highly anticipated need of non-permitted treatments, significant disability, terminal illness, etc.). 15) History of hypersensitivity to rifaximin, rifamycin-derivatives or any of the rifaximin delayed release or placebo excipients (see list in the protocol). 16) History of any alcohol or drug abuse or dependence within the last year. 17) Women who are pregnant, breast-feeding or planning a pregnancy during the trial period. 18) Subjects who have participated in another drug clinical trial/taken any other investigational drug within 6 months prior to randomization |
1)Storia di 2 o più episodi di diverticolite acuta o storia di qualsiasi complicanza diverticolare. 2)Qualsiasi patologia organica documentata, in corso, a carico del tratto gastrointestinale ad eccezione della diverticolosi (includendo ma non limitatamente a: esofagite grave, ulcera peptica attiva, gastrite acuta, pancreatite, epatite, cancro, angiodisplasia, poliposi adenomatosa familiare, ostruzione intestinale [inclusa l’ ostruzione intestinale parziale], enterite di qualsiasi tipo [incluse quelle associate a febbre e/o sangue nelle feci], etc.). 3)Evidenze di laboratorio di un’ infiammazione acuta significativa (riconducibile ad una diverticolite irrisolta) o segni/sintomi di complicanze diverticolari. 4)Diagnosi o storia di malattia infiammatoria intestinale (o altre condizioni associate a lesioni ulcerose del tratto intestinale). 5)Storia di polipectomia per stadio iniziale di cancro al colon confermato in seguito alla polipectomia o, storia di una qualsiasi resezione del grande intestino (incluso il canale anale) o del piccolo intestino, per qualsiasi motivo. Possono essere arruolati solo i pazienti che abbiano storia di polipectomia per adenoma non canceroso. 6)Pazienti con test positivo alla tossina del Clostridium difficile. 7) Condizioni di salute che richiedano un trattamento continuo o intermittente con steroidi sistemici e/o immunosoppressori biologici o non-biologici o agenti immunomodulatori (ad esempio per malattie autoimmuni, ecc.). 8) L’ utilizzo di rifaximina del commercio (o neomicina o altri antibiotici orali a basso assorbimento) durante o dopo il precedente episodio di diverticolite acuta. 9) Il trattamento con i seguenti farmaci nei 28 giorni precedenti la randomizzazione: probiotici farmaceutici (gli alimenti funzionali sono consentiti), antibiotici sistemici, mesalazina (anche nota come mesalamina, 5-ASA), FANS (inclusa l’aspirina ad un dosaggio superiore ai 100 mg al giorno, farmaci oppioidi, warfarin, steroidi sistemici (gli steroidi per inalazione sono consentiti), ciclosporine o qualsiasi altro agente non-biologico immunosoppressivo o immunomodulatorio. 10)Immunosoppressivi biologici o agenti immunomodulatori nei 180 giorni precedenti la randomizzazione (V2). 11) Cancro (escluso il tumore della cute che non sia melanoma) e/o la necessità di qualsiasi trattamento anti-tumorale (inclusa la radioterapia) nei precedenti 5 anni. 12)Grave compromissione epatica (cioè Child-Pugh B o C). 13)Grave compromissione renale (cioè velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min). 14)Qualsiasi altra significativa condizione di salute in corso (ad esempio di tipo cardiovascolare, respiratorio, renale, epatico, neurologico, psichiatrico, ematologico, oncologico, immunologico, muscolare, articolare ecc...) che, a giudizio dello Sperimentatore potrebbe: i)compromettere la sicurezza del paziente partecipante alla sperimentazione clinica; o ii)rendere improbabile il completamento dello studio da parte del paziente; o iii)rendere improbabile l’aderenza del paziente alle procedure di studio (es. bisogno ampiamente anticipato di trattamenti non consentiti, disabilità significativa, malattia terminale, ecc.). 15) Storia di ipersensibilità alla rifaximina, a derivati della rifamicina o ad un qualsiasi eccipiente della rifaximina a rilascio ritardato o del placebo (si veda l’elenco nel Protocollo). 16) Storia di un qualsiasi abuso o dipendenza da alcol o droghe nell’ultimo anno. 17) Donne in stato di gravidanza, in allattamento o che stiano pianificando una gravidanza durante il periodo dello studio. 18) Soggetti che abbiano partecipato ad un altro studio clinico su farmaco / che abbiano assunto qualsiasi altro farmaco sperimentale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Rate of patients with recurrence of diverticulitis or diverticular complications over the 12-month treatment period. Definitions: a) Diverticulitis is defined as the presence of ¿ abdominal pain or tenderness at physical examination plus at least one of the following: ¿ fever ¿ leukocytosis and/or C-reactive Protein (CRP) above the upper limit of normal plus ¿ diagnosis confirmation with imaging of diverticulitis at CT or US. b) Recurrent diverticulitis defined as a new episode of diverticulitis after previous clinical remission. c) Diverticular complications are the following: diverticula-associated bleeding, abscess, fistula, perforation, peritonitis, obstruction. Complications will be diagnosed and documented per specific center procedures. Primary endpoint and event date will be adjudicated by the Investigator based on the collected documentation. |
Percentuale di pazienti con episodi di recidiva di diverticolite o complicanze diverticolari nel corso dei 12 mesi di trattamento. Definizioni: a) La diverticolite è definita come la presenza di • dolore o indolenzimento addominale all’esame obiettivo unitamente a almeno uno dei seguenti: ¿ Febbre ¿ Leucocitosi e/o Proteina C-Reattiva (PCR) al di sopra dei limiti superiori di normalità unitamente a • conferma della diagnosi di diverticolite attraverso diagnostica per immagini con TAC o ecografia (US). b) Un episodio di recidiva di diverticolite è definito come un nuovo episodio di diverticolite successivo a precedente remissione clinica. c) Le complicanze diverticolari sono le seguenti: sanguinamento associato ai diverticoli, ascesso, fistola, perforazione, peritonite, ostruzione. Le complicanze saranno diagnosticate e documentate in accordo alle specifiche procedure di ciascun centro. L’endpoint primario e la data dell’evento di recidiva saranno valutati dallo Sperimentatore sulla base della documentazione raccolta.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During 12 months of treatment |
Durante 12 mesi di trattamento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Rate of patients who, over the 12-month treatment period, have had an acute episode of prolonged (at least 24 hours) left lower quadrant abdominal pain plus concomitant leukocytosis or elevation of serum CRP (i.e. above the upper limit of normal) with or without CT or US imaging confirming acute diverticulitis. Additional secondary endpoints (evaluated throughout the entire study treatment period) ¿ Time to diverticulitis recurrence/complication. ¿ Rate of patients with diverticulitis-associated fever as a component of the primary endpoint. Change from baseline of the following symptoms will be assessed: ¿ left-lower quadrant abdominal pain (intensity and duration of episodes). ¿ bowel habits. ¿ Number of days in a year with left-lower quadrant abdominal pain, number of days in a year with any abdominal pain, number of weeks in a year with episodes of left-lower quadrant abdominal pain lasting =24 hours, and number of weeks in a year with bloating. ¿ Rate of any hospitalization for diverticulitis. Rate of hospitalization for diverticulitis without surgery. ¿ Rate of elective surgery for diverticulitis. ¿ Rate of emergency surgery for diverticulitis. ¿ Change in Quality of Life. Exploratory secondary endpoint Change in faecal calprotectin levels (only in selected sites). |
Percentuale di pazienti che, nel corso dei 12 mesi di trattamento, hanno avuto un episodio acuto di dolore prolungato (almeno 24 ore) nel quadrante addominale sinistro inferiore unitamente a concomitante leucocitosi o aumento dei livelli di PCR sierica (cio¿ al di sopra dei limiti superiori di normalit¿) con o senza TAC o ecografia (US) a conferma della diverticolite acuta. Endpoint secondari aggiuntivi (valutati lungo l¿intera durata del periodo di trattamento dello studio): ¿ Tempo all¿episodio di recidiva o alle complicanze di diverticolite. ¿ Percentuale di pazienti con febbre associata a diverticolite come parte dell¿endpoint primario. Sar¿ valutato il cambiamento rispetto al basale dei seguenti sintomi: ¿ dolore nel quadrante addominale sinistro inferiore (intensit¿ e durata degli episodi); ¿ abitudini intestinali. ¿ Numero di giorni in un anno con dolore addominale nel quadrante sinistro inferiore, numero di giorni in un anno con qualsiasi dolore addominale, numero di settimane in un anno con episodi di dolore addominale nel quadrante sinistro inferiore di durata =24 ore, e numero di settimane in un anno con gonfiore. ¿ Percentuale di ospedalizzazioni per diverticolite. ¿ Percentuale di ricoveri per diverticolite senza operazioni chirurgiche. ¿ Percentualeo di interventi chirurgici di tipo elettivo per diverticolite. ¿ Percentuale di interventi chirurgici in emergenza per diverticolite. ¿ Cambiamento della qualit¿ della vita. Endpoint secondario esplorativo Variazione dei livelli di calprotectina nelle feci (solo in centri selezionati).
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During 12 months of treatment |
Durante 12 mesi di trattamento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 43 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |