| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of recurrent acute diverticulitis and diverticular complications |
Prevenção de diverticulite aguda recorrente e complicações diverticulares
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Prevention of episodes of inflammation to diverticula and its
complications |
Prevenção de episódios de inflamação nos divertículos e suas
complicações |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052812 |
| E.1.2 | Term | Acute diverticulitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to demonstrate that the rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis (defined according to what stated in the primary endpoint paragraph) is statistically different between patients treated with any of the two doses of Rifaximin-EIR and patients treated with placebo. |
| O objectivo principal do estudo é demonstrar que a taxa de participantes com recorrência/complicações da diverticulite (definido de acordo com o indicado no parágrafo de Objectivo Primário) é estatisticamente diferente entre participantes tratados com qualquer uma das doses de Rifaximina-EIR e participantes tratados com placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
*to demonstrate that Rifaximin-EIR 400 mg b.i.d. and placebo are statistically different in terms of rate of patients with
recurrence/complications of diverticulitis.
* to demonstrate that Rifaximin-EIR 800 mg b.i.d. and placebo are statistically different in terms of rate of patients with
recurrence/complications of diverticulitis.
* to demonstrate that Rifaximin-EIR 800 mg b.i.d. and Rifaximin-EIR 400 mg b.i.d. are statistically different in terms of rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis. |
* Demonstrar que a Rifaximina-EIR400mg b.i.d. e placebo são estatisticamente diferentes em termos de taxa de participantes com recorrência/complicações da diverticulite.
* Demonstrar que a Rifaximina-EIR800mg b.i.d. e placebo são estatisticamente diferentes em termos de taxa de participantes com recorrência/complicações da diverticulite.
* Demonstrar que a Rifaximina-EIR800mg b.i.d. e a Rifaximina-EIR400mg b.i.d., são estatisticamente diferentes em termos de taxa de participantes com recorrência/complicações da diverticulite. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Men and women aged 18-80 years at screening visit (V1).
2) Female participants must be:
¿of non-childbearing potential, i.e.: i) post-menopausal (at least 2 years without spontaneous menses), or ii) surgically sterile (bilateral tubal occlusion, or hysterectomy), or iii) ablation of both ovaries)
or
¿of childbearing potential with a negative pregnancy test result at screening and randomization AND agreeing to use a highly effective method of contraception (i.e. with failure rate of less than 1% per year) until 72 hours after the last dose of investigational drug of the entire study.
Note 1: Based on Clinical Trial Facilitation Group recommendations, highly effective methods of contraception are the following:
i)intrauterine device (IUD);
ii)intrauterine hormone-releasing systems (IUS); or;
iii)combined hormonal contraceptives (i.e. estrogen and progestogen) in oral, intravaginal or transdermal form, with inhibition of ovulation as primary mode of action; or
iv)progestogen-only hormonal contraceptives in oral, injectable or implantable form, with inhibition of ovulation as primary mode of action; or
v)absolute and continuous sexual abstinence.
Note 2: In each case of delayed menstrual period (over one months between menstruations), female participants of child-bearing potential will be strongly recommended a confirmation of absence of pregnancy. This recommendation applies also to women of child-bearing potential with infrequent or irregular menstrual cycles.
3)A previous documented episode of diverticulitis between 30 and 180 days prior to screening (V1).
Diverticulitis is defined as the presence of
¿abdominal pain or tenderness
plus
¿at least one of the following:
¿fever or
¿leukocytosis and/or high serum C-Reactive Protein (CRP) levels (above the upper limit of normal)
plus
¿diagnosis confirmation with imaging of diverticulitis at computed tomography (CT), ultrasound (US) or colonoscopy. Note: per scientific guidelines, colonoscopy is not recommended and will not be accepted to diagnose acute diverticulitis recurrence throughout the study, however a colonoscopy diagnosis of acute diverticulitis can be accepted retrospectively for enrolment purposes only.
4)Patients must be in clinical remission from acute diverticulitis at the screening (V1). Patients with symptomatic uncomplicated diverticular disease (SUDD, i.e. patients with mild abdominal pain or tenderness but no clinically significant inflammation (i.e. no increased number of leukocytes) at screening (V1) can be enrolled.
5)Patients accepting to provide and legally capable of providing free and informed consent to all procedures included in the protocol. |
1) Homem ou mulher com idades entre 18-80 anos na visita de selecção (V1).
2) Participantes Femininas devem ser:
¿ Mulher em idades não férteis, isto é: i) pós-menopausa (pelo menos 2 anos sem menstruação espontânea); ou ii) estéreis cirurgicamente (por ligadura bilateral de trompas ou histerectomia); ou iii) ablação de ambos os ovários;
ou
¿ Mulher em idades férteis com resultado negativo no teste de gravidez na visita de selecção e aleatorização E que concordem em usar um método de contracepção altamente efectivo (isto é, com uma taxa de fracasso por ano inferior a 1%) até 72 horas após a última dose do medicamento do estudo durante todo o período do estudo.
Nota 1: Com base nas recomendações do Grupo de Facilitação Europeu de Ensaios Clínicos os métodos de contracepção altamente efectivos são:
i) aparelho intra-uterino (DIU);
ii) Sistemas de libertação de hormonas intra-uterinas (SIU); ou
iii) Contraceptivos hormonais combinados (isto é, estrogénio e progestogênio) de forma oral, intravaginal ou transdérmica, com inibição da ovulação como primeiro modo de acção; ou
iv) Contraceptivos hormonais apenas de progestogênio orais, injectáveis ou implantáveis, com inibição da ovulação como primeiro modo de acção; ou
v) Abstinência sexual absoluta e contínua.
Nota 2. Em cada caso de retardamento do período menstrual (mais de um mês entre menstruações), nas participantes femininas em idade fértil será altamente recomendável a confirmação de ausência de gravidez. Esta recomendação também se aplica a mulheres em idade fértil com ciclos menstruais não regulares ou não frequentes.
3) Documentação prévia de um episódio de diverticulite entre 30 a 180 dias antes da visita de seleção (V1)
A Diverticulite é definida como a presença de
¿ Dor abdominal ou sensibilidade
mais
¿ pelo menos um dos seguintes sintomas:
¿ febre ou
¿ leucocitose e/ou níveis elevados de Proteína C-Reactiva (PCR) no soro (acima do limite máximo de referência)
mais
¿ Confirmação do diagnóstico com imagens da diverticulite por tomografia computorizada (TAC), ecografia ou colonoscopia. Nota: de acordo com as guidelines científicas, a colonoscopia não é recomendada e não será aceite para diagnosticar a recorrência da diverticulite aguda durante o estudo, no entanto uma colonoscopia retrospectiva pode ser aceitável no diagnóstico de diverticulite aguda apenas para fins de recrutamento.
4) Participantes em remissão clínica da diverticulite aguda na visita de seleção (V1). Participantes com doença diverticular sintomática não complicada (DDNC, i.e., doentes com ligeira dor abdominal ou sensibilidade mas sem inflamação clinicamente significante (i.e., sem aumento do número de leucócitos) na visita de seleção (V1) podem ser incluídos.
5) Participantes que aceitem participarem e sejam legalmente capazes de dar o seu consentimento livre e esclarecido a todos os procedimentos incluídos no protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) History of 2 or more acute diverticulitis episodes or history of any diverticular complication.
2)Any documented current organic disease of the gastrointestinal tract other than diverticulosis (including but not limited to: severe esophagitis, active peptic ulcer, acute gastritis, pancreatitis, hepatitis, cancer, angiodysplasia, familial adenomatous polyposis, intestinal obstruction [including partial intestinal obstruction], any enteritis [also including those associated with fever and/or bloody stools], etc.).
3)Laboratory signs of significant acute inflammation (consistent with unresolved diverticulitis) or signs/ symptoms of diverticular complications.
4)Diagnosis or history of inflammatory bowel disease (or other conditions associated with ulcerative lesions of the intestinal tract).
5)History of polypectomy for early colon cancer confirmed after polypectomy or history of any large bowel (including anal canal) or small bowel resection for any reason. Patients with history of polypectomy for non-cancerous adenomas only can be enrolled.
6)Patients with positive Clostridium difficile toxin stool assay.
7)Health conditions requiring continuous or intermittent treatment with systemic steroids and/or biologic or non-biologic immunosuppressive or immunomodulatory agents (e.g. autoimmune diseases, etc.).
8)Use of marketed rifaximin (or neomycin or other low-absorbable oral antibiotics) during or after the previous episode of acute diverticulitis.
9) Treatment with the following drugs within 28 days prior to randomization: pharmaceutical probiotics (functional food is allowed), systemic antibiotics, mesalazine (a.k.a. mesalamine, 5-ASA), NSAIDs (also including aspirin greater than 100 mg a day), opioid drugs, warfarin, systemic steroids (inhaled steroids are permitted), cyclosporine or any other non-biologic immunosuppressive or immunomodulatory agent.
10) Biologic immunosuppressive or immunomodulatory agent within 180 days prior to randomization (V2).
11) Cancer (excluding non-melanoma skin cancer) and/or need of any anti-cancer treatment (also including radiotherapy) within 5 years.
12) Severe hepatic impairment (i.e. Child-Pugh B or C).
13) Severe kidney impairment (i.e. estimated glomerular filtration rate (GFR) <30 ml/min).
14) Any other current significant health condition (e.g. cardiovascular, respiratory, renal, hepatic, neurologic, psychiatric, hematologic, oncologic, immune, muscle and joint, etc.) that in the Investigator¿s judgement may:
i) jeopardize the patient¿s safe participation in the trial; or
ii) make unlikely the patient¿s completion of the study; or
iii) make unlikely the patient¿s compliance with the study procedures (e.g. highly anticipated need of non-permitted treatments, significant disability, terminal illness, etc.).
15) History of hypersensitivity to rifaximin, rifamycin-derivatives or any of the rifaximin delayed release or placebo excipients (see list in the protocol).
16) History of any alcohol or drug abuse or dependence within the last year.
17) Women who are pregnant, breast-feeding or planning a pregnancy during the trial period.
18) Subjects who have participated in another drug clinical trial/taken any other investigational drug within 6 months prior to randomization. |
1) História de 2 ou mais episódios de diverticulite aguda ou história de qualquer complicação diverticular.
2) Qualquer documentação de doença orgânica corrente do trato gastrointestinal diferente da diverticulose (incluindo mas não limitado a: esofagite severa, úlcera péptica ativa, gastrite aguda, pancreatite, hepatite, cancro, angiodisplasia, polipose adenomatosa familiar, obstrução intestinal [incluindo obstrução intestinal parcial], qualquer enterite [incluindo também aqueles associados com febre e / ou fezes sangrentas], etc.).
3) Indicadores laboratoriais de inflamação aguda significante (consistente com diverticulite persistente) ou sinais/sintomas de complicações diverticulares.
4) Diagnóstico ou história de doença inflamatória intestinal (ou outra condição associada com lesões ulcerativas do tracto intestinal).
5) História de polipectomia para cancro do colón confirmado precocemente após polipectomia ou história de qualquer ressecção, por qualquer motivo, do intestino grosso (incluindo o canal anal) ou do intestino delgado. Participantes com história de polipectomia para adenomas não-cancerígenos podem apenas ser seleccionados.
6) Pacientes com teste de fezes positivo de toxina Clostridium difficile.
7) Condições de saúde que requeiram tratamentos contínuos ou intermitentes com esteróides sistémicos e/ou agentes imunosupressores e imunomodeladores biológicos e não biológicos (p.ex., doenças auto-imunes, etc).
8) Uso de rifaxamina comercial (ou neomicina ou outro antibiótico oral de baixa absorção) durante ou após o episódio prévio de diverticulite aguda.
9) Tratamento com os seguintes medicamentos nos 28 dias que antecedem a randomização: probióticos farmacêuticos (são permitidos alimentos funcionais), antibióticos sistémicos, mesalazina (também conhecido como mesalamina, 5-ASA), AINEs (incluindo também a aspirina acima de 100mg por dia), drogas opióides, varfarina, esteróides sistémicos (esteróides inaláveis são permitidos), ciclosporina ou qualquer outro agente imunosupressor ou imunomodelador não biológico.
10) Agentes imunosupressorores ou imunomodeladores biológicos nos 180 dias que antecedem a randomização (V2).
11) Cancro (excluíndo cancro da pele não-melanoma) e/ou necessidade que qualquer tratamento anticancerígeno (incluindo também a radioterapia) nos próximos 5 anos.
12) Insuficiência hepática grave (i.e., Child-Pugh B ou C).
13) Insuficiência renal grave (i.e., a taxa de filtração glomerular (TFG) estimada <30 ml/min).
14) Qualquer outra condição de saúde significante (p.ex., cardiovascular, respiratória, renal, hepática, neurológica, psiquiátrica, hematológica, oncológica, imune, muscular ou articular, etc), que na opinião do investigador possa:
i) comprometer a segurança do participante no estudo; ou
ii) tornar improvável a conclusão do estudo por parte do participante; ou
iii) tornar improvável a aderência aos procedimentos do estudo por parte do participante (p.ex., necessidade antecipada de tratamentos não permitidos, incapacidade significativa, doença terminal, etc.).
15) História de hipersensibilidade à rifaximina, derivados da rifaximina ou qualquer excipiente de libertação lenta da rifaximina ou placebo (ver a lista no protocolo).
16) História de qualquer abuso de álcool ou drogas ou dependência durante o ultimo ano.
17) Mulheres grávidas, em amamentação ou que planeiem engravidarem durante o tempo do estudo.
18) Participantes que tenham sido incluídos num outro estudo clínico ou tenham tomado qualquer outro medicamento em investigação durante os 6 meses que antecedem a aleatorização. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Rate of patients with recurrence of diverticulitis or diverticular
complications over the 12-month treatment period.
Definitions:
a) Diverticulitis is defined as the presence of
¿ abdominal pain or tenderness at physical examination
plus
at least one of the following:
¿ fever
¿ leukocytosis and/or C-reactive Protein (CRP) above the upper limit of normal
plus
¿ diagnosis confirmation with imaging of diverticulitis at CT or US.
b) Recurrent diverticulitis defined as a new episode of diverticulitis after previous clinical remission.
c) Diverticular complications are the following: diverticula-associated bleeding, abscess, fistula, perforation, peritonitis, obstruction. Complications will be diagnosed and documented per specific center procedures.
Primary endpoint and event date will be adjudicated by the Investigator based on the collected documentation. |
Média de participantes com recorrência de diverticulite ou complicações diverticulares durante o período de 12 meses de tratamento.
Definições:
a)Diverticulite é definida como a presença de
¿Doe abdominal ou sensibilidade durante o exame físico
mais
¿Pelo menos um dos seguintes sintomas :
¿ febre
¿ leucocitose e/ou Proteína C Reactiva (PCR) acima do limite máximo do valor de referência
mais
¿Diagnóstico confirmado com imagem da diverticulite através de TAC ou ecografia
b)Diverticulite recorrente definida como um episódio novo de diverticulite após remissão clinica prévia.
c)As complicações diverticulares são as seguintes: hemorragia associada à diverticulite, abcesso, fistúla, perfuração, peritonite, obstrução. As complicações serão diagnosticadas e documentadas de acordo com os procedimentos habituais do centro.
O Objectivo primário e a data do evento serão adjudicados pelo investigador com base na documentação recolhida. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During 12 months of treatment |
| Durante 12 meses de tratamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Rate of patients who, over the 12-month treatment period, have had an acute episode of prolonged (at least 24 hours) left lower quadrant abdominal pain plus concomitant leukocytosis or elevation of serum CRP (i.e. above the upper limit of normal) with or without CT or US imaging confirming acute diverticulitis.
Additional secondary endpoints (evaluated throughout the entire study treatment period)
¿ Time to diverticulitis recurrence/complication.
¿ Rate of patients with diverticulitis-associated fever as a component of the primary endpoint.
Change from baseline of the following symptoms will be assessed:
¿ left-lower quadrant abdominal pain (intensity and duration of episodes).
¿ bowel habits.
¿ Number of days in a year with left-lower quadrant abdominal pain, number of days in a year with any abdominal pain, number of weeks in a year with episodes of left-lower quadrant abdominal pain lasting ¿24 hours, and number of weeks in a year with bloating.
¿ Rate of any hospitalization for diverticulitis.
Rate of hospitalization for diverticulitis without surgery.
¿ Rate of elective surgery for diverticulitis.
¿ Rate of emergency surgery for diverticulitis.
¿ Change in Quality of Life.
Exploratory secondary endpoint
Change in faecal calprotectin levels (only in selected sites). |
Média de participantes que, durante o período dos 12 meses de tratamento, tiveram um episódio agudo (de pelo menos 24 horas) de dor abdominal prolongada do quadrante inferior esquerdo mais leucocitose concomitante ou aumento da PCR do soro (i.e., acima do limite máximo de referência) com ou sem imagem de TAC ou ecografia a confirmar a diverticulite aguda.
Objectivos secundários adicionais (avaliados ao longo de todo o período de tratamento do estudo):
¿ Tempo de recorrência/complicação da diverticulite.
¿ Média de participantes com febre associada à diverticulite como componente do objectivo primário.
¿ Alterações, desde a selecção, nos seguintes sintomas serão avaliadas:
¿ Dor abdominal do quadrante inferior esquerdo (intensidade e duração dos episódios);
¿ Hábitos intestinais.
¿ Número de dias, num ano, com dor abdominal no quadrante inferior esquerdo; número de dias, num ano, com qualquer dor abdominal; número de semanas, num ano, com episódios de dor abdominal no quadrante inferior esquerdo com duração ¿24 horas; e número de semanas, num ano, com dilatação abdominal.
¿ Média de, qualquer, hospitalizações por diverticulite
¿ Média de hospitalizações por diverticulite sem cirurgia
¿ Média de cirurgias selectivas por diverticulite
¿ Média de cirurgias urgentes por diverticulite
¿ Alterações na Qualidade de Vida.
Objectivo Secundário Exploratório:
Alterações dos níveis fecais de Calprotectina (apenas em centros seleccionados)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During 12 months of treatment |
| Durante 12 meses de tratamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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