| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of recurrent acute diverticulitis and diverticular complications |
| Prevenirea diverticulitei acute recurente și a complicațiilor diverticulare |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of episodes of inflammation to diverticula and its complications |
| Prevenirea episoadelor de inflamație diverticulara și a complicațiilor acestora |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052812 |
| E.1.2 | Term | Acute diverticulitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to demonstrate that the rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis is statistically different between patients treated with any of the two doses of Rifaximin-EIR and patients treated with placebo.
|
Obiectivul primar al studiului este de a demonstra că rata pacienţilor cu diverticulită recurentă/complicaţii ale diverticulitei diferă din punct de vedere statistic între pacienţii trataţi cu oricare dintre cele două doze de Rifaximin-EIR şi pacienţii trataţi cu placebo.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are:
to demonstrate that Rifaximin-EIR 400 mg b.i.d. and placebo are statistically different in terms of rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis.
to demonstrate that Rifaximin-EIR 800 mg b.i.d. and placebo are statistically different in terms of rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis.
to demonstrate that Rifaximin-EIR 800 mg b.i.d. and Rifaximin-EIR 400 mg b.i.d. are statistically different in terms of rate of patients with recurrence/complications of diverticulitis. |
• de a demonstra că Rifaximin-EIR 400 mg b.i.d. este mai eficient decât placebo în ceea ce priveşte rata pacienţilor cu diverticulită recurentă/complicaţii ale diverticulitei.
• de a demonstra că Rifaximin-EIR 800 mg b.i.d. este mai eficient decât placebo în ceea ce priveşte rata pacienţilor cu diverticulită recurentă/complicaţii ale diverticulitei
• de a demonstra că Rifaximin-EIR 800 mg b.i.d. este mai eficient decât Rifaximin-EIR 400 mg b.i.d. în ceea ce priveşte rata pacienţilor cu diverticulită recurentă/complicaţii ale diverticulitei |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Men and women aged 18-80 years at screening visit (V1).
2) Female participants must be:
•of non-childbearing potential, i.e.: i) post-menopausal (at least 2 years without spontaneous menses), or ii) surgically sterile (bilateral tubal occlusion, or hysterectomy), or iii) ablation of both ovaries)
or
•of childbearing potential with a negative pregnancy test result at screening and randomization AND agreeing to use a highly effective method of contraception (i.e. with failure rate of less than 1% per year) until 72 hours after the last dose of investigational drug of the entire study.
Note 1: Based on Clinical Trial Facilitation Group recommendations, highly effective methods of contraception are the following:
i)intrauterine device (IUD);
ii)intrauterine hormone-releasing systems (IUS); or;
iii)combined hormonal contraceptives (i.e. estrogen and progestogen) in oral, intravaginal or transdermal form, with inhibition of ovulation as primary mode of action; or
iv)progestogen-only hormonal contraceptives in oral, injectable or implantable form, with inhibition of ovulation as primary mode of action; or
v)absolute and continuous sexual abstinence.
Note 2: In each case of delayed menstrual period (over one months between menstruations), female participants of child-bearing potential will be strongly recommended a confirmation of absence of pregnancy. This recommendation applies also to women of child-bearing potential with infrequent or irregular menstrual cycles.
3)A previous documented episode of diverticulitis between 30 and 180 days prior to screening (V1).
Diverticulitis is defined as the presence of
•abdominal pain or tenderness
plus
•at least one of the following:
fever or
leukocytosis and/or high serum C-Reactive Protein (CRP) levels (above the upper limit of normal)
plus
•diagnosis confirmation with imaging of diverticulitis at computed tomography (CT), ultrasound (US) or colonoscopy. Note: per scientific guidelines, colonoscopy is not recommended and will not be accepted to diagnose acute diverticulitis recurrence throughout the study, however a colonoscopy diagnosis of acute diverticulitis can be accepted retrospectively for enrolment purposes only.
4)Patients must be in clinical remission from acute diverticulitis at the screening (V1). Patients with symptomatic uncomplicated diverticular disease (SUDD, i.e. patients with mild abdominal pain or tenderness but no clinically significant inflammation (i.e. no increased number of leukocytes) at screening (V1) can be enrolled.
5)Patients accepting to provide and legally capable of providing free and informed consent to all procedures included in the protocol
|
1) Bărbaţi şi femei cu vârste între 18 şi 80 de ani la momentul screening-ului (V1).
2) Participantele de sex feminin trebuie îndeplinească următoarele condiţii:
• Fara potential fertil i) în stadiul de post-menopauză (cel puţin doi ani fără menstre spontane); sau ii) sterile în urma unei intervenţii chirurgicale (cu legare a tuburilor bilaterale sau histerectomie), sau iii) cu ablaţie a ambelor ovare; sau
• sunt fertile şi au avut un rezultat negativ la testul de sarcină în etapele de screening şi randomizare ŞI sunt de acord să utilizeze o metodă de contracepţie de înaltă eficienţă (cu o rată de insucces de mai puţin de 1% pe an) până la 72 de ore după administrarea ultimei doze a medicamentului investigat pentru întreaga perioadă de studiu.
Nota 1: Conform recomandărilor Grupului de facilitare a studiilor clinice, metodele de contracepţie de înaltă eficienţă includ:
i) dispozitiv intrauterin (IUD);
ii) sisteme intrauterine cu eliberare de hormoni (IUS); sau
iii) contraceptive hormonale combinate (estrogen şi progestogen) cu administrare orală, intravaginală sau transdermică, cu inhibarea ovulaţiei ca mod primar de acţiune; sau
iv) contraceptive hormonale exclusiv cu progestogen cu administrare orală, injectabilă sau în formă implantabilă, cu inhibarea ovulaţiei ca mod primar de acţiune, sau;
v) abstinenţă sexuală continuă şi absolută.
Nota 2: în fiecare caz de întârziere a ciclului menstrual (mai mult de o lună între menstruaţii), participantelor de sex feminin fertile li se recomandă insistent o confirmare a lipsei sarcinii. Această recomandare se aplică şi femeilor fertile cu cicluri menstruale rare sau neregulate.
3) Un episod documentat anterior de diverticulită cu 30-180 de zile anterior momentului de screening (V1).
Diverticulita este definită ca prezenţa de
• durere abdominală constantă sau la palpare
plus
• cel puțin una dintre următoarele:
febră, sau
leucocitoză şi/sau niveluri înalte de proteină C-reactivă serică (CRP) (peste limita superioară normală)
plus
• Confirmarea diagnosticului de diverticulită printr-o metodă imagistică: computer-tomograf (CT), ultrasunete (US) sau colonoscopie. Notă: conform recomandărilor ştiinţifice, colonoscopia nu este recomandată şi nu va fi acceptată pentru diagnosticarea diverticulitei acute recurente pe durata studiului, dar diagnosticul colonoscopic de diverticulită acută poate fi acceptat retrospectiv numai în scopul înscrierii în studiu.
4) Pacienţii cu diverticulită acută trebuie să se afle în remisie clinică la momentul screening-ului (V1). Pot participa pacienţii cu boală diverticulară simptomatică fără complicaţii (SUDD, adică pacienţi cu durere abdominală constantă sau la palpare uşoară, dar fără inflamare semnificativă clinic (fără număr crescut de leucocite) la momentul screening-ului (V1).
5) Pacienţii acceptă să ofere şi au capacitatea legală de a-şi oferi consimţământul liber şi informat la toate procedurile incluse în protocol.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) History of 2 or more acute diverticulitis episodes or history of any diverticular complication.
2)Any documented current organic disease of the gastrointestinal tract other than diverticulosis (including but not limited to: severe esophagitis, active peptic ulcer, acute gastritis, pancreatitis, hepatitis, cancer, angiodysplasia, familial adenomatous polyposis, intestinal obstruction [including partial intestinal obstruction], any enteritis [also including those associated with fever and/or bloody stools], etc.).
3)Laboratory signs of significant acute inflammation (consistent with unresolved diverticulitis) or signs/ symptoms of diverticular complications.
4)Diagnosis or history of inflammatory bowel disease (or other conditions associated with ulcerative lesions of the intestinal tract).
5)History of polypectomy for early colon cancer confirmed after polypectomy or history of any large bowel (including anal canal) or small bowel resection for any reason. Patients with history of polypectomy for non-cancerous adenomas only can be enrolled.
6)Patients with positive Clostridium difficile toxin stool assay.
7)Health conditions requiring continuous or intermittent treatment with systemic steroids and/or biologic or non-biologic immunosuppressive or immunomodulatory agents (e.g. autoimmune diseases, etc.).
8)Use of marketed rifaximin (or neomycin or other low-absorbable oral antibiotics) during or after the previous episode of acute diverticulitis.
9) Treatment with the following drugs within 28 days prior to randomization: pharmaceutical probiotics (functional food is allowed), systemic antibiotics, mesalazine (a.k.a. mesalamine, 5-ASA), NSAIDs (also including aspirin greater than 100 mg a day), opioid drugs, warfarin, systemic steroids (inhaled steroids are permitted), cyclosporine or any other non-biologic immunosuppressive or immunomodulatory agent.
10) Biologic immunosuppressive or immunomodulatory agent within 180 days prior to randomization (V2).
11) Cancer (excluding non-melanoma skin cancer) and/or need of any anti-cancer treatment (also including radiotherapy) within 5 years.
12) Severe hepatic impairment (i.e. Child-Pugh B or C).
13) Severe kidney impairment (i.e. estimated glomerular filtration rate (GFR) <30 ml/min).
14) Any other current significant health condition (e.g. cardiovascular, respiratory, renal, hepatic, neurologic, psychiatric, hematologic, oncologic, immune, muscle and joint, etc.) that in the Investigator’s judgement may:
i) jeopardize the patient’s safe participation in the trial; or
ii) make unlikely the patient’s completion of the study; or
iii) make unlikely the patient’s compliance with the study procedures (e.g. highly anticipated need of non-permitted treatments, significant disability, terminal illness, etc.).
15) History of hypersensitivity to rifaximin, rifamycin-derivatives or any of the rifaximin delayed release excipients or placebo excipients (see list in the protocol).
16) History of any alcohol or drug abuse or dependence within the last year.
17) Women who are pregnant, breast-feeding or planning a pregnancy during the trial period.
18) Subjects who have participated in another drug clinical trial/taken any other investigational drug within 6 months prior to randomization.
|
1) Istoric de două sau mai multe episoade de diverticulită acută sau de complicaţii diverticulare.
2) Orice boală organică documentată a tractului gastrointestinal, alta decât diverticuloză (inclusiv, fără limitare esofagită severă, ulcer peptic activ, gastrită acută, pancreatită, hepatită, cancer, angiodisplazie, polipoză adenomatoasă familială, obstrucţie intestinală [inclusiv obstrucţie intestinală parţială], enterită de orice tip [inclusiv cele asociate cu febră sau şi/sau scaune cu sânge] etc.
3) Rezultate de laborator care indică o inflamaţie acută gravă (corespunzând diverticulitei netratate) sau semne/simptome de complicaţii diverticulare.
4) Diagnostic sau istoric de boală inflamatorie intestinală (sau alte afecţiuni asociate cu leziunile ulcerative ale tractuluiintestinal.
5) Istoric de polipectomie pentru cancer de colon precoce confirmat după polipectomie, sau istoric de rezecţie a intestinului gros (inclusiv tractul anal) sau subţire din orice motiv. Este permisă participarea pacienţilor cu istoric de polipectomie exclusiv pentru adenoame necanceroase).
6) Pacienţi cu toxina Clostridium difficile în proba de scaun
7) Stare de sănătate care necesită tratamentul continuu sau intermitent cu steroizi sistemici şi/sau agenţi imunosupresivi sau imunomodulatori nebiologici (de exemplu, boli autoimune etc.).
8) Utilizarea substanţei rifaximin comercială (sau neomicin sau alte antibiotice orale cu absorbţei redusă) pe durata sau ulterior unui episod de diverticulită acută.
9) Tratament cu următoarele medicamente cu 28 de zile anterior randomizării: probiotice farmaceutice (alimentele funcţionale sunt permise), antibiotice sistemice, mesalazină (cunoscută şi ca mesalamină, 5-ASA), medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (inclusiv aspirina peste 100 mg/zi), medicamentele opioide, warfarină, medicamente steroide sistemice (steroizii inhalaţi sunt permişi), ciclosporina sau alţi agenţi imunosupresivi sau imunomodulatori nebiologici.
10) Tratament cu un agent imunosupresiv sau imunomodulator cu 180 de zile anterior randomizării (V2).
11) Cancer (exclusiv cancerul de piele non-melanomic) şi/sau nevoia de tratament oncologic (inclusiv radioterapie) în ultimii 5 ani.
12) Insuficienţă hepatică severă (ex. Child-Pugh B sau C).
13) Insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară estimată (GFR) <30 ml/min).
14) Orice altă afecţiune gravă de sănătate (ex. cardiovasculară, respiratorie, renală, hepatică, neurologică, psihiatrică, hematologică, oncologică, imună, a muşchilor şi încheieturilor etc.) care, în opinia medicului investigator, poate:
i) pune în pericol participarea pacientului la studiu în condiţii de siguranţă; sau
ii) împiedica finalizarea studiului de către pacient; sau
iii) împiedica respectarea procedurilor de studiu de către pacient (ex. probabilitate mare de nevoie de tratamente nepermise, invaliditate gravă, boală terminală etc.).
15) Istoric de hipersensibilitate la rifaximin, derivate de rifaximin sau la oricare dintre excipienţii de placebo sau de rifaximin cu eliberare întârziată (a se vedea lista din protocol).
16) Istoric de consum abuziv sau dependenţă de droguri şi alcool în ultimul an.
17) Femei însărcinate, care alăptează sau care planifică o sarcină în perioada studiului.
18) Subiecţii care au participat la alte studii clinice pentru medicamente /li s-au administrat alte medicamente de studiu într-o perioadă de 6 luni înainte de randomizare
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Rate of patients with recurrence of diverticulitis or diverticular
complications over the 12-month treatment period.
Definitions:
a) Diverticulitis is defined as the presence of
abdominal pain or tenderness at physical examination
plus
at least one of the following:
fever
leukocytosis and/or C-reactive Protein (CRP) above the upper limit of normal
plus
diagnosis confirmation with imaging of diverticulitis at CT or US.
b) Recurrent diverticulitis defined as a new episode of diverticulitis after previous clinical remission.
c) Diverticular complications are the following: diverticula-associated bleeding, abscess, fistula, perforation, peritonitis, obstruction. Complications will be diagnosed and documented per specific center procedures.
Primary endpoint and event date will be adjudicated by the Investigator based on the collected documentation. |
Rata pacienţilor cu diverticulită recurentă sau complicaţii diverticulare în perioada de tratament de 12 luni.
Definiții:
a) Diverticulita este definită ca prezenţa de
• durere abdominală constantă sau la palpare
plus
• cel puțin una dintre următoarele:
febră
leucocitoză şi/sau nivel peste limita superioara normală de proteină C-reactivă (CRP)
plus
• confirmarea diagnosticului de diverticulită printr-o metodă imagistică: CT sau US.
b) Diverticulita recurentă este definită ca un episod nou de diverticulită după o remisie clinică anterioară.
c) Complicaţiile diverticulare sunt următoarele: sângerare, abces, fistule, perforare, peritonită, obstrucţie. Complicaţiile vor fi diagnosticate şi documentate conform procedurilor specifice ale centrului.
Punctul final primar şi data evenimentului vor fi decise de medicul investigator pe baza documentaţiei colectate.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During 12 months of treatment |
Pe durata a 12 luni de tratament
|
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Rate of patients who, over the 12-month treatment period, have had an acute episode of prolonged (at least 24 hours) left lower quadrant abdominal pain plus concomitant leukocytosis or elevation of serum CRP (i.e. above the upper limit of normal) with or without CT or US imaging confirming acute diverticulitis.
Additional secondary endpoints (evaluated throughout the entire study treatment period)
Time to diverticulitis recurrence/complication.
Rate of patients with diverticulitis-associated fever as a component of the primary endpoint.
Change from baseline of the following symptoms will be assessed:
left-lower quadrant abdominal pain (intensity and duration of episodes).
bowel habits.
Number of days in a year with left-lower quadrant abdominal pain, number of days in a year with any abdominal pain, number of weeks in a year with episodes of left-lower quadrant abdominal pain lasting ≥24 hours, and number of weeks in a year with bloating.
Rate of any hospitalization for diverticulitis.
Rate of hospitalization for diverticulitis without surgery.
Rate of elective surgery for diverticulitis.
Rate of emergency surgery for diverticulitis.
Change in Quality of Life.
Exploratory secondary endpoint
Change in faecal calprotectin levels (only in selected sites). |
Rata pacienţilor care au avut un episod acut de durere abdominală prelungită (cel puţin 24 de ore) în cvadrantul stânga inferior în perioada de 12 luni de tratament, plus leucocitoză concomitentă sau nivel crescut de CRP seric (peste limita superioară normală), cu sau fără confirmare CT sau US a diverticulitei acute.
Puncte finale secundare suplimentare (evaluate pe perioada întregii perioade de studiu)
Perioada până la recurenţa/complicaţii ale diverticulitei.
Rata pacienţilor cu febră asociată diverticulitei ca element al punctului final primar.
Se va evalua modificarea următoarelor simptome în raport cu nivelul de referinţă:
Durere abdominală în cvadrantul stânga inferior (intensitate şi durata episoadelor);
Modificarea tranzitului intestinal.
Numărul de zile dintr-un an cu durere în cvadrantul stânga-inferior al abdomenului, numărul de zile cu durere abdominală de orice tip, numărul de săptămâni dintr-un an cu episoade de durere în cvadrantul stânga-inferior al abdomenului cu o durată de ≥24 de ore şi numărul de săptămâni pe an cu balonare.
Rata de spitalizare pentru diverticulită.
Rata de spitalizare pentru diverticulită fără operaţie.
Rata de chirurgie electivă pentru diverticulită.
Rata de chirurgie de urgenţă pentru diverticulită.
Modificarea calităţii vieţii.
Punct final secundar exploratoriu
Modificarea nivelurilor de calprotectină în materia fecală (numai în anumite centre). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During 12 months of treatment |
| Pe durata a 12 luni de tratament |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
Print
