E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Complicated intra-abdominal infection (cIAI) and hospital-acquired pneumonia/ventilator-associated pneumonia (HAP/VAP) |
Infecciones intrabdominales complicadas y neumonía nosocomial/asociada al respirador |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
cIAI: Bacterial infections in the abdominal cavity due to perforation of the gut.
HAP/VAP: Infection of the lungs due to exposure to bacteria while in hospital or on a ventilator. |
IIAc: Infección intrabdominal bacteriana debido a perforación interstinal
NN/NAR: Infección pulmonar debido a la exposición bacteriana durante la estancia hospitalaria o asociada al respirador |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of aztreonam-avibactam±metronidazole compared to meropenem±colistin at Test of Cure visit for the treatment of serious infections due to Gram-negative bacteria, including those due to metallo-β-lactamase-producing multidrug resistant pathogens |
Evaluar la eficacia de aztreonam-avibactam +/- metronidazol en comparación con meropenem +/- colistina en una visita de prueba de curación para el tratamiento de infecciones graves por bacterias gramnegativas, incluidas las debidas a patógenos multirresistentes que producen metalo-β-lactamasa. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate efficacy of aztreonam-avibactam±metronidazole compared to meropenem±colistin at the Test of Cure visit - To evaluate the efficacy of aztreonam-avibactam±metronidazole compared to meropenem±colistin at the Test of Cure visit in key sub populations - To assess the per-subject microbiological response to aztreonam-avibactam ±metronidazole and meropenem±colistin at the Test of Cure visit - To assess 28-day all-cause mortality - To evaluate the pharmacokinetics of aztreonam and avibactam in subjects with serious infections and to characterize the relationship between exposure and clinical and microbiological response for aztreonam-avibactam± metronidazole utilization (listings to be provided in the Clinical Study Report, analysis to be reported outside of the Clinical Study Report) |
Evaluar la eficacia de aztreonam-avibactam ± metronidazol en comparación con meropenem ± colistina en la visita de prueba de curación. Evaluar la eficacia de aztreonam-avibactam ± metronidazol en comparación con meropenem ± colistina en la visita de prueba de curación en subpoblaciones clave. Evaluar la respuesta microbiológica por paciente a aztreonam-avibactam ± metronidazol y meropenem ± colistina en la visita de prueba de curación. Evaluar la mortalidad total a los 28 días. Evaluar la farmacocinética de aztreonam y avibactam en pacientes con infecciones graves y describir la relación entre la exposición y la respuesta clínica y microbiológica para el uso de aztreonam-avibactam ± metronidazol (las listas se proporcionarán en el informe del estudio clínico; el análisis se presentará fuera del informe del estudio clínico). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject must be ≥18 years of age. 2. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject or a legally acceptable representative has been informed of all pertinent aspects of the study.If a subject is unable to consent for themselves at Screening, the subject’s legally acceptable representative may provide written consent, in accordance with the country-specific regulations. Those subjects who are unconscious or considered by the Investigator clinically unable to consent at Screening and who are entered into the study by the consent of a legally acceptable representative should provide their own written informed consent for continuing to participate in the study as soon as possible on recovery, as applicable in accordance with local regulations. 3. Subjects must have a confirmed diagnosis of HAP/VAP, or presumed diagnosis of cIAI requiring administration of IV antibacterial treatment 4. Female subjects of nonchildbearing potential must meet at least 1 of the following criteria: a. Achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause; status may be confirmed with a serum follicle-stimulating hormone (FSH) level confirming the postmenopausal state; b. Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy; c. Have medically confirmed ovarian failure. 5. Female subject of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test, with sensitivity of at least 25 mIU/mL. 6. Subject must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. |
1. Los pacientes deben tener ≥18 años de edad. 2. Constancia de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que se ha informado al paciente o al representante legal de todos los aspectos pertinentes del estudio. Si el paciente no puede otorgar su consentimiento en la selección, el representante legal del paciente podrá otorgarlo por escrito de acuerdo con la normativa de cada país. Los pacientes que estén inconscientes o que según el investigador sean incapaces desde el punto de vista clínico de otorgar el consentimiento en la selección y que hayan entrado en el estudio gracias al consentimiento del representante legal deberán otorgar el consentimiento informado por escrito para seguir participando en el estudio tan pronto como sea posible durante la recuperación, según corresponda de acuerdo con la normativa local. 3. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de NN/NAR o bien un posible diagnóstico de IIAc que requiera la administración de un tratamiento antibacteriano i. v. 4. Para que se considere que las mujeres no están en edad fértil, deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios: a. Haber alcanzado el estado posmenopáusico, definido como: cese de las menstruaciones regulares durante al menos 12 meses seguidos sin una causa patológica o fisiológica alternativa; el estado puede haberse confirmado mediante un nivel de hormona foliculoestimulante (FSH) en suero que confirme el estado posmenopáusico. b. Haberse sometido a una histerectomía y/o ovariectomía bilateral documentadas. c. Tener una insuficiencia ovárica médicamente confirmada. Nota: Todas las demás mujeres (incluidas las que tienen ligadura de trompas) se consideran en edad fértil. 5. Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml. 6. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las exigencias de las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos de estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has an APACHE II score >30. 2. At Screening the subject is found to have/or strongly suspected to have an infection caused by a Gram-negative species not expected to respond to either ATM-AVI and/or MER (eg, Acinetobacter baumannii), or an infection caused by only Gram-positive species. The subject is allowed to participate in the study if the Investigator considers that the species is a colonizer which does not warrant specific treatment. 3. Subject has received more than one day (>24 hours) of any systemic antibiotic within the 48 hours prior to randomization. This is inclusive of all doses of any systemic antibiotic initiated in this time period (but not counting overlapping periods of antibiotics), eg, a subject who receives 4 doses of an 8 hourly regimen with the last dose given just before randomization is calculated as 32 hours of prior antibiotic. 4. Subject has a history of serious allergy such as anaphylaxis, angioedema and bronchospasm, hypersensitivity or any serious reactions to any systemic antibacterial which is allowed per protocol including ATM, carbapenem, monobactam or other β-lactam antibiotics, AVI, colistimethate or polymixin B, nitroimidazoles or MTZ, vancomycin, linezolid, daptomycin, aminoglycosides (eg, amikacin, gentamicin, tobramycin), or any of the excipients of the respective (investigational) medicinal products to be administered during the study. 5. Subject is unlikely to respond to up to 14 days of study treatment. |
1. El paciente tiene una puntuación en la evaluación APACHE II >30. 2. En la selección, se observa que el paciente presenta o existen fuertes sospechas de que presenta una infección provocada por una especie gramnegativa con respuesta improbable a ATM-AVI y/o MER (p. ej., Acinetobacter baumannii) o una infección provocada únicamente por bacterias grampositivas. Se permite la participación del paciente en el estudio si el investigador considera que la especie es colonizadora, lo que no justifica un tratamiento específico. 3. El paciente ha recibido antibióticos sistémicos durante más de un día (>24 horas) en las 48 horas anteriores a la aleatorización. Esto incluye todas las dosis de antibióticos sistémicos iniciadas durante este periodo de tiempo (pero sin contar los periodos solapados de antibióticos), p. ej., un paciente que recibe 4 dosis de una pauta cada 8 horas con la última dosis administrada justo antes de la aleatorización se calcula como 32 horas de antibiótico previo. La excepción a esto es un paciente sin respuesta al tratamiento antibiótico sistémico previo según la observación de empeoramiento documentado de los signos y síntomas objetivos de infección o ausencia de mejoría en al menos un signo o síntoma objetivo de infección a pesar de un mínimo de 48 horas de tratamiento con antibióticos. Los pacientes con IIAc que recibieron algún antibiótico sistémico durante menos de un día (<24 horas) en las 48 horas anteriores a la aleatorización podrán recibir una dosis de antibiótico posoperatorio en las 6 horas posteriores a la intervención (periodo definido por las 6 horas a partir del cierre cutáneo, o si este no se realiza, las 6 horas a partir de la aplicación del apósito). 4. El paciente tiene antecedentes de alergia grave tales como anafilaxia, angioedema y broncoespasmo, hipersensibilidad o reacción grave a antibacterianos sistémicos permitidos según el protocolo, lo que incluye ATM, carbapenem, monobactam u otros antibióticos β-lactámicos, AVI, colistimetato o polimixina B, nitroimidazoles o MTZ, vancomicina, linezolid, daptomicina, aminoglucósidos (p. ej., amikacina, gentamicina, tobramicina), o cualquiera de los excipientes de los respectivos medicamentos (en investigación) que se administrarán durante el estudio. 5. Es improbable que el paciente responda a 14 días de tratamiento del estudio como máximo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects with clinical cure at Test of Cure visit in the Intent-To-Treat and Clinically Evaluable analysis sets (Note: For non-United States countries, the Intent To Treat and Clinically Evaluable are considered co-primary analysis sets) |
La proporción de pacientes con curación clínica en la visita de prueba de curación en los conjuntos de análisis por intención de tratar y clínicamente evaluable (Nota: Para los países de fuera de los Estados Unidos los conjuntos de análisis por intención de tratar y clínicamente evaluable se consideran covariables principales. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Test of Cure visit on Day 28 (±3 days) |
Visita de prueba de curación el día 28 (±3 días) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Proportion of subjects with clinical cure at the Test of Cure visit in the microbiological Intent-To-Treat and microbiologically Evaluable analysis sets - Proportion of subjects with clinical cure at the Test of Cure visit by infection type in the Intent-To-Treat and Clinically Evaluable analysis sets - Proportion of subjects with clinical cure at the Test of Cure visit for subjects with metallo-β-lactamase-positive pathogens in the microbiological Intent-To-Treat and microbiologically evaluable analysis sets - Proportion of subjects with a favorable per-subject microbiological response at the Test of Cure visit in the microbiological Intent-To-Treat and microbiologically evaluable analysis sets. - Proportion of subjects who died on or before 28 days from randomization in the Intent-To-Treat and microbiological Intent-To-Treat analysis sets - Pharmacokinetics of aztreonam and avibactam in subjects in the population pharmacokinetic analysis set - Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship between exposure and clinical and microbiological response for aztreonam-avibactam±metronidazole in the population pharmacokinetic analysis set |
Proporción de pacientes con curación clínica en la visita de prueba de curación en los conjuntos de análisis por intención de tratar microbiológico y microbiológicamente evaluable. Proporción de pacientes con curación clínica en la visita de prueba de curación por tipo de infección en los conjuntos de análisis por intención de tratar y clínicamente evaluable. Proporción de pacientes con curación clínica en la visita de prueba de curación para pacientes con patógenos positivos para metalo-β-lactamasas en los conjuntos de análisis por intención de tartar microbiológico y microbiológicamente evaluable. Proporción de pacientes con respuesta microbiológica favorable por paciente en la visita de prueba de curación en los conjuntos de análisis por intención de tratar microbiológico y microbiológicamente evaluable. Proporción de pacientes que fallecieron en el transcurso de 28 días desde la aleatorización en los conjuntos de análisis por intención de tratar y por intención de tratar microbiológico. Farmacocinética de aztreonam y avibactam en pacientes en el conjunto de análisis farmacocinético de la población. Relación farmacocinética/farmacodinámica entre la exposición y la respuesta clínica y microbiológica a aztreonam-avibactam ± metronidazol en el conjunto de análisis farmacocinético de la población. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Test of Cure visit on Day 28 (±3 days) |
Visita de prueba de curación el día 28 (±3 días) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Bulgaria |
Chile |
China |
Croatia |
Czech Republic |
Greece |
Hungary |
India |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Malaysia |
Mexico |
Peru |
Philippines |
Romania |
Russian Federation |
South Africa |
Spain |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Vietnam |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of trial in a Member State of the European Union is defined as the time at which it is deemed that a sufficient number of subjects have been recruited and completed the study as stated in the regulatory application (ie, clinical trial application [CTA]) and ethics application in the Member State. End of trial in all other participating countries is defined as last subject last visit (LSLV). |
Fin de studio en los paises miembros de la Unión Europea está definido como el momento en el que se considera que se ha reclutado un número suficiente de sujetos y completado el estudio según lo establecido en la solicitud regulatoria (es decir, solicitud de ensayo clínico [CTA]) y aplicación al Comité Ético del Estado miembro. El final de la prueba en todos los demás países participantes se define como la última visita del último sujeto (LSLV). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |