| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complicated intra-abdominal infection (cIAI) and hospital-acquired pneumonia/ventilator-associated pneumonia (HAP/VAP) |
| Infezioni intraddominali gravi (cIAIA) e polmonite acquisita in ambiente ospedaliero e la polmonite associata a ventilazione assistita (HAP/VAP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| cIAI: Bacterial infections in the abdominal cavity due to perforation of the gut.HAP/VAP: Infection of the lungs due to exposure to bacteria while in hospital or on a ventilator. |
cIAI:infezione batterica nella cavit¿ addominale a causa della perforazione dell'appendice.
HAP/VAP: Infezione dei polmoni a causa dell'esposizione a batteri durante ricovero ospedaliero o la ventil. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10032531 |
| E.1.2 | Term | Other specified bacterial infections in conditions classified elsewhere and of unspecified site |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of aztreonam-avibactam¿metronidazole and meropenem¿colistin at Test of Cure visit for the treatment of serious infections due to Gram-negative bacteria, including those due to metallo-¿-lactamase-producing multidrug resistant pathogens |
| Valutare l¿efficacia di aztreonam-avibactam e metronidazolo rispetto a meropenem ¿ colistina alla visita del Test di guarigione (Test of Cure) per il trattamento di infezioni gravi dovute a batteri Gram-negativi, incluse quelle dovute a patogeni multiresistenti che producono metallo ¿-lattamasi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate efficacy of aztreonam-avibactam¿metronidazole compared to meropenem¿colistin at the Test of Cure visit in the microbiological
Intent-To-Treat and Microbiologically Evaluable analysis sets
- To evaluate the efficacy of aztreonam-avibactam¿metronidazole and meropenem¿colistin at the Test of Cure visit in key sub populations
- To assess the per-subject microbiological response to aztreonam-avibactam ¿metronidazole and meropenem¿colistin at the Test of Cure visit
- To assess 28-day all-cause mortality
- To evaluate the pharmacokinetics of aztreonam and avibactam in subjects with serious infections and to characterize the relationship between exposure and clinical and microbiological response for aztreonam-avibactam¿ metronidazole
utilization (listings to be provided in the Clinical Study Report, analysis to be reported outside of the Clinical Study Report) |
- Valutare l¿efficacia di aztreonam-avibactam ¿ metronidazolo e meropenem ¿ colistina alla visita del Test di guarigione nelle serie di analisi Intent-To-Treat microbiologica e valutabili microbiologicamente.
- Valutare l¿efficacia di aztreonam-avibactam ¿ metronidazolo e meropenem ¿ colistina alla visita del Test di guarigione nelle principali popolazioni secondarie.
- Valutare la risposta microbiologica per soggetto a aztreonam-avibactam ¿ metronidazolo e meropenem ¿ colistina alla vista del Test di guarigione.
- Valutare la mortalit¿ per tutte le cause a 28 giorni.
- Valutare la farmacocinetica di aztreonam e avibactam nei soggetti con gravi infezioni e caratterizzare il rapporto tra esposizione e risposta clinica e microbiologica per l¿impiego di aztreonam-avibactam ¿ metronidazolo (elenchi da fornire nella Relazione sullo studio clinico, analisi da riportare al di fuori della Relazione sullo studio clinico). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject must be =18 years of age.
2. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject or a legally acceptable representative has been informed of all pertinent aspects of the study.If a subject is unable to consent for themselves at Screening, the subject’s legally acceptable representative may provide written consent, in accordance with the country-specific regulations. Those subjects who are unconscious or considered by the Investigator clinically unable to consent at Screening and who are entered into the study by the consent of a legally acceptable representative should provide their own written informed consent for continuing to
participate in the study as soon as possible on recovery, as applicable in accordance with local regulations.
3. Subjects must have a confirmed diagnosis of HAP/VAP, or presumed diagnosis of cIAI requiring administration of IV antibacterial treatment
4. Female subjects of nonchildbearing potential must meet at least 1 of the following
criteria:
a. Achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause; status may be confirmed with a serum follicle-stimulating hormone (FSH) level confirming the postmenopausal state;
b. Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy;
c. Have medically confirmed ovarian failure.
5. Female subject of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test, with sensitivity of at least 25 mIU/mL.
6. Subject must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. |
1. I soggetti devono avere un’età = 18 anni.
2. Prova di un documento di consenso informato personalmente firmato e datato indicante che il soggetto o un rappresentante legale del soggetto sia stato informato di tutti gli aspetti pertinenti allo studio. Se un soggetto non è in grado di esprimere il proprio consenso allo Screening, il rappresentante legale del soggetto può fornire un consenso scritto, in conformità alle norme specifiche del Paese. I soggetti non coscienti o considerati dallo Sperimentatore clinicamente incapaci di esprimere il proprio consenso allo Screening e che sono stati arruolati nello studio con il consenso di un rappresentante legale devono fornire il proprio consenso informato scritto per continuare a partecipare allo studio il prima possibile in caso di miglioramento, secondo la normativa locale.
3. I soggetti devono avere una diagnosi confermata di HAP/VAP o una presunta diagnosi di cIAI che richiede la somministrazione di un trattamento antibatterico EV.
4. I soggetti di sesso femminile non fertili devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:
a. avere raggiunto lo stato postmenopausale, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza alcuna causa patologica o fisiologica alternativa; lo stato può essere confermato con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) che confermi lo stato postmenopausale;
b. essere stati sottoposti ad un’isterectomia documentata e/o a un’ooforectomia bilaterale;
c. presentare un’insufficienza ovarica clinicamente confermata.
Nota: tutti gli altri soggetti di sesso femminile (inclusi i soggetti di sesso femminile sottoposti a legatura tubarica) sono considerati soggetti fertili.
5. Il soggetto di sesso femminile fertile deve presentare un test di gravidanza su siero o urine negativo, con una sensibilità almeno pari a 25 mUI/ml.
6. Il soggetto deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has an APACHE II score >30.
2. At Screening the subject is found to have/or strongly suspected to have an infection caused by a Gram-negative species not expected to respond to either ATM-AVI and/or MER (eg, Acinetobacter baumannii), or an infection caused by only Gram-positive species. The subject is allowed to participate in the study if the Investigator considers that the species is a colonizer which does not warrant specific treatment.
3. Subject has received more than one day (>24 hours) of any systemic antibiotic within the 48 hours prior to randomization. This is inclusive of all doses of any systemic antibiotic initiated in this time period (but not counting overlapping periods of antibiotics), eg, a subject who receives 4 doses of an 8 hourly regimen with the last dose given just before randomization is calculated as 32 hours of prior antibiotic.
4. Subject has a history of serious allergy such as anaphylaxis, angioedema and bronchospasm, hypersensitivity or any serious reactions to any systemic antibacterial which is allowed per protocol including ATM, carbapenem, monobactam or other ß-lactam antibiotics, AVI, colistimethate or polymixin B, nitroimidazoles or MTZ, vancomycin, linezolid, daptomycin, aminoglycosides (eg, amikacin, gentamicin, tobramycin), or any of the excipients of the respective (investigational) medicinal products to be administered during the study.
5. Subject is unlikely to respond to up to 14 days of study treatment.
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1. Il soggetto ha un punteggio APACHE II > 30.
2. Allo Screening il soggetto presenta (o si sospetta fortemente che presenti) un’infezione causata da una specie di patogeni Gram-negativi per la quale non si prevede una risposta ad ATM-AVI e/o MER (ad esempio, Acinetobacter baumannii) o un’infezione causata solo da specie di patogeni Gram-positivi. Il soggetto è autorizzato a partecipare allo studio qualora lo Sperimentatore ritenga che la specie sia una specie colonizzatrice che non richiede un trattamento specifico.
3. Il soggetto ha ricevuto più di un giorno (> 24 ore) di trattamento con un qualsiasi antibiotico sistemico nelle 48 ore precedenti la randomizzazione. Ciò include tutte le dosi di qualsiasi antibiotico sistemico iniziato in questo intervallo di tempo (senza tuttavia contare i periodi di sovrapposizione di trattamenti antibiotici); ad esempio, per un soggetto che riceva 4 dosi di un antibiotico somministrato a intervalli di 8 ore, con l’ultima dose somministrata poco prima della randomizzazione, la durata calcolata del trattamento antibiotico precedente è di 32 ore.
L’eccezione a tale criterio è un soggetto che presenti un fallimento del precedente trattamento antibiotico sistemico come evidenziato da un peggioramento documentato dei segni e dei sintomi obiettivi di infezione o da mancanza di miglioramento in almeno un segno o sintomo obiettivo di infezione nonostante un trattamento antibiotico minimo di 48 ore.
Per i soggetti cIAI che hanno ricevuto meno di un giorno (< 24 ore) di qualsiasi trattamento antibiotico sistemico nelle 48 ore precedenti la randomizzazione, una dose di antibiotico può essere somministrata in fase post-operatoria entro 6 ore dalla procedura chirurgica (definite come 6 ore dal momento della chiusura dell’incisione cutanea o, se la chiusura dell’incisione cutanea non viene eseguita, 6 ore dal momento in cui viene applicata la medicazione della ferita).
4. Il soggetto presenta un’anamnesi di allergie gravi come anafilassi, angioedema e broncospasmo, ipersensibilità o reazioni gravi a qualsiasi antibatterico sistemico che sia ammesso dal protocollo, compresi ATM, carbapenemi, monobattamici o altri antibiotici betalattamici, AVI, colistimetato o polimixina B, nitroimidazoli o MTZ, vancomicina, linezolid, daptomicina, aminoglicosidi (ad esempio, amikacina, gentamicina, tobramicina) o a uno qualsiasi degli eccipienti dei rispettivi prodotti medicinali (sperimentali) da somministrare durante lo studio.
5. È improbabile che il soggetto risponda al trattamento dello studio per 14 giorni.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects with clinical cure at Test of Cure visit in the Intent-To-Treat and Clinically Evaluable analysis sets (Note: For non-United States countries, the Intent To Treat and Clinically Evaluable are considered co-primary analysis sets). |
| - Percentuale di soggetti con guarigione clinica alla visita del Test di guarigione nelle serie di analisi Intent-To-Treat e Valutabili clinicamente (Nota: Per i Paesi diversi dagli Stati Uniti, Intent-To-Treat e Valutabili clinicamente sono considerate serie di analisi co-primarie.) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Test of Cure visit on Day 28 (±3 days) |
| Test alla visita di guarigione al Giorno 28 ((±3 giorni) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Proportion of subjects with clinical cure at the Test of Cure visit in the
microbiological Intent-To-Treat and microbiologically Evaluable analysis
sets
- Proportion of subjects with clinical cure at the Test of Cure visit by
infection type in the Intent-To-Treat and Clinically Evaluable analysis
sets
- Proportion of subjects with clinical cure at the Test of Cure visit for
subjects with metallo-¿-lactamase-positive pathogens in the
microbiological Intent-To-Treat and microbiologically evaluable analysis
sets
- Proportion of subjects with a favorable per-subject microbiological
response at the Test of Cure visit in the microbiological Intent-To-Treat
and microbiologically evaluable analysis sets.
- Proportion of subjects who died on or before 28 days from
randomization in the Intent-To-Treat and microbiological Intent-ToTreat
analysis sets
- Pharmacokinetics of aztreonam and avibactam in subjects in the
population pharmacokinetic analysis set
- Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship between exposure
and clinical and microbiological response for aztreonamavibactam¿
metronidazole in the population pharmacokinetic analysis set.
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- Percentuale di soggetti con guarigione clinica alla visita del Test di guarigione nelle serie di analisi Intent-To-Treat microbiologica e Valutabili microbiologicamente.
- Percentuale di soggetti con guarigione clinica alla visita del Test di guarigione per tipo di infezione nelle serie di analisi Intent-To-Treat e Valutabili clinicamente.
- Percentuale di soggetti con guarigione clinica alla visita del Test di guarigione per soggetti con patogeni positivi per la metallo-¿-lattamasi nelle serie di analisi Intent-To-Treat microbiologica e Valutabili microbiologicamente.
- Percentuale di soggetti con risposta microbiologica favorevole per soggetto alla visita del Test di guarigione nelle serie di analisi Intent-To-Treat microbiologica e Valutabili microbiologicamente.
- Percentuale di soggetti deceduti entro 28 giorni dopo la randomizzazione nelle serie di analisi Intent-To-Treat e Intent-To-Treat microbiologica.
- Farmacocinetica di aztreonam e avibactam nei soggetti nella serie di analisi farmacocinetica della popolazione.
- Relazione farmacocinetica/farmacodinamica tra esposizione e risposta clinica e microbiologica per aztreonam-avibactam ¿ metronidazolo nella serie di analisi Farmacocinetica della popolazione.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Test alla visita di guarigione al Giorno 28 ((¿3 giorni) |
| Test of Cure visit on Day 28 (¿3 days) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Chile |
| China |
| India |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Philippines |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Vietnam |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Czechia |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Romania |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of trial in a Member State of the European Union is defined as the time at which it is deemed that a sufficient number of subjects have been recruited and completed the study as stated in the regulatory application (ie, clinical trial application [CTA]) and ethics application in the Member State.
End of trial in all other participating countries is defined as last subject last visit (LSLV).
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| La conclusione dello studio in uno Stato Membro dell¿Unione Europea ¿ definita dal momento nel quale si ritenga che sia stato arruolato un numero sufficiente di soggetti e sia stato completato lo studio come stabilito nella richiesta regolatoria (es. richiesta di una sperimentazione clinica (CTA) e la richiesta etica nello Stato Membro). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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