| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Osteochondromas (MO) |
| Osteocondromas múltiples |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| MO is rare skeletal disease characterized by growing benign tumors in the long bones, ribs, pelvis, and vertebrae. |
| El osteocondroma múltiple es una enfermedad rara del esqueleto que se caracteriza por el crecimiento de tumores benignos en los huesos largos, costillas, pelvis y vértebras. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10079019 |
| E.1.2 | Term | Hereditary multiple osteochondromas |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of two dosage regimens of palovarotene compared with placebo in preventing new osteochondromas (OCs) in subjects with multiple osteochondromas (MO) due to exostosin 1 (Ext1) or exostosin 2 (Ext2) mutations. |
| Evaluar la eficacia de dos pautas posológicas de palovaroteno en comparación con placebo para la prevención de la aparición de osteocondromas (OC) nuevos en sujetos con osteocondromas múltiples (OM) debido a mutaciones de la exostosina 1 (Ext1) o la exostosina 2 (Ext2). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the following effects of palovarotene with placebo:
- The volume of osteochondromas (OCs) as assessed by magnetic resonance imaging (MRI).
- The proportion of subjects with no new OCs.
- The rate of new or worsening skeletal deformities.
- The rate of MO-related surgeries.
Additional secondary objectives:
- Overall palovarotene safety
- The pharmacokinetics of palovarotene at steady state
- The palatability of drug product when sprinkled onto specific foods.
Exploratory Objective: To compare the following effects of palovarotene with placebo:
- The change in volume of OC cartilage caps as assessed by MRI.
- The rate of new or worsening functional limitations.
- Pain and pain interference due to OCs.
- Quality of life. |
Comparar los efectos siguientes de palovaroteno con placebo:
- Volumen de los OC evaluado mediante resonancia magnética (RM).
- Proporción de sujetos sin OC nuevos.
- Tasa de deformidades óseas nuevas o que hayan empeorado.
- Tasa de intervenciones quirúrgicas relacionadas con OM.
Otros objetivos secundarios:
- Seguridad general de palovaroteno.
- Farmacocinética del palovaroteno en estado de equilibrio.
- Palatabilidad del producto en investigación cuando se espolvorea sobre alimentos específicos.
Objetivos exploratorios: Comparar los efectos siguientes de palovaroteno con placebo:
- Cambios en el volumen de los capuchones cartilaginosos de los OC, según lo evaluado mediante RM.
- Tasa de limitaciones funcionales nuevas o que hayan empeorado.
- Dolor e interferencia del dolor causado por los OC.
- Calidad de vida |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written, signed, and dated informed subject/parent consent and age appropriate assent (performed according to local regulations).
2. A clinical diagnosis of MO with a disease-causing Ext1 or Ext2 mutation confirmed by a central laboratory.
3. Male and female subjects with a chronological age of 2-14 years, inclusive.
4. Female subjects must be premenarchal at screening.
5. Bone age at screening of ≤14 years, 0 months per the Greulich-Pyle method as assesed by a central reader.
6. Symptomatic MO, defined as the occurrence of any one of the following at screening:
• Five or more clinically-evident OCs and the presence of a new or enlarging OC in the preceding 12 months.
• Five or more clinically-evident OCs and the presence of a painful OC.
• A skeletal deformity.
• A joint limitation.
• Prior surgery for a MO-related complication.
7. If a subject had a prior surgery for MO, the subject cannot be screened until 8 weeks post-surgery to allow for stabilization of symptoms. Surgical orthopedic implants are allowed if they were in situ for ≥ 12 weeks prior to the baseline MRI.
8. If a subject is currently receiving pain medications, the dose must be stable (ie, <20% variance) for 2 weeks prior to screening.
9. The ability to undergo whole body MRI with or without sedation/general anesthesia.
10. Male and female subjects with a Tanner stage of ≥2 must agree to use two effective methods of birth control during treatment, and for 1 month after treatment discontinuation, unless they commit to true abstinence from heterosexual sex. Sexually active FOCBP must also agree to start effective methods of birth control at screening.
11. Subjects must be accessible for treatment with study drug and follow-up. |
1. Consentimiento informado del sujeto/progenitor por escrito, firmado y fechado, y asentimiento apropiado para la edad (conforme a la normativa local).
2. Diagnóstico clínico de OM con mutación Ext1 o Ext2 causante de enfermedad confirmada por un laboratorio central.
3. Varones y mujeres con una edad cronológica de 2-14 años, ambos inclusive.
4. Las mujeres deberán ser premenárquicas en la selección.
5. Edad ósea en la selección ≤ 14 años y 0 meses según el método de Greulich-Pyle, determinada por un evaluador central.
6. OM sintomáticos, definidos como la aparición de cualquiera de lo siguiente en la selección:
• Cinco o más OC clínicamente evidentes y la presencia de un OC nuevo o aumentado de tamaño en los 12 meses precedentes.
• Cinco o más OC clínicamente evidentes y la presencia de un OC doloroso.
• Una deformidad ósea.
• Una limitación articular.
• Cirugía previa para una complicación relacionada con los OM.
7. Si un sujeto se ha sometido a una intervención quirúrgica previa por OM, no podrá someterse al proceso de selección hasta 8 semanas después de la intervención para permitir la estabilización de los síntomas. Se permiten implantes ortopédicos quirúrgicos siempre que se hayan realizado ≥12 semanas antes de la RM basal.
8. En los sujetos que estén recibiendo analgésicos, la dosis deberá haberse mantenido estable (es decir, con una variación < 20%) desde 2 semanas antes de la selección.
9. Capacidad para someterse a una RM de cuerpo entero con o sin sedación o anestesia general.
10. Los sujetos de ambos sexos con un estadio de Tanner ≥ 2 deberán comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta un mes después de su suspensión, a menos que se comprometan a mantener una abstinencia real de relaciones heterosexuales. Las MEF que sean sexualmente activas deberán comprometerse también a empezar a utilizar métodos anticonceptivos eficaces en la selección.
11. Los sujetos deberán estar accesibles para el tratamiento con el fármaco del estudio y el seguimiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A weight <10 kg.
2. Other known syndromic conditions such as Langer-Giedion or Potocki Shaffer.
3. Any subject with neurologic signs suggestive of spinal cord impingement.
4. If subject is currently using vitamin A or beta carotene, multivitamins containing vitamin A or beta carotene, or herbal preparations, fish oil, and unable or unwilling to discontinue use of these products during palovarotene treatment. For eligibility, no washout is required prior to the first dose of study drug.
5. Exposure to synthetic oral retinoids within 4 weeks prior to enrollment.
6. Concurrent treatment with tetracycline or any tetracycline derivatives, due to the potential increased risk of pseudotumor cerebri.
7. History of allergy or hypersensitivity to retinoids, gelatine or lactose (other than lactose intolerance).
8. Concomitant medications that are strong inhibitors or inducers of cytochrome P450 (CYP450) 3A4 activity.
9. Amylase or lipase >2 times the above the upper limit of normal (>2×ULN) or with a history of chronic pancreatitis.
10. Elevated aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >2.5x ULN.
11. Fasting triglycerides >400 mg/dL with or without therapy.
12. Subjects with uncontrolled cardiovascular, renal, hepatic, pulmonary, gastrointestinal, endocrine, metabolic, ophthalmologic, immunologic,
psychiatric, or other significant disease. These include subjects requiring glucocorticoid at doses >0.2mg/kg or up to 10 mg prednisone equivalent
daily.
13. Subjects experiencing suicidal ideation (type 4 or 5) or any suicidal behavior within the past month or any suicidal behavior within the pastyear as defined by the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C SSRS).
14. Subjects unable or unwilling to complete the study or all studyrelated procedures, including imaging.
15. Any surgical implant that is contraindicated for MRI. Dental braces are permitted.
16. Participation in any clinical research study within 4 weeks prior to enrollment or simultaneous participation in any clinical research study.
17. Any reason that, in the opinion of the Investigator, would lead to the inability of the subject and/or family to comply with the protocol. |
1.Peso <10 kg.
2.Otros síndromes conocidos, como el de Langer-Giedion o el de Potocki Shaffer.
3.Sujetos con signos neurológicos indicativos de compresión de la médula espinal.
4.Sujetos que estén tomando vitamina A o betacaroteno, polivitamínicos que contengan vitamina A o betacaroteno, preparados de herbolario o aceite de pescado, y que no puedan o no estén dispuestos a suspender el uso de estos productos durante el tratamiento con palovaroteno. Para determinar la elegibilidad, no será necesario un período de lavado antes de administrar la primera dosis del fármaco del estudio.
5.Exposición a retinoides orales sintéticos en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio.
6.Tratamiento concomitante con tetraciclinas o cualquier derivado de las tetraciclinas debido al posible aumento del riesgo de seudotumor cerebral.
7.Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los retinoides, a la gelatina o a la lactosa (excepto intolerancia a la lactosa).
8.Medicamentos concomitantes que son inhibidores o inductores potentes de la actividad 3A4 del citocromo P450 (CYP450).
9.Valor de amilasa o lipasa > 2 veces por encima del límite superior de la normalidad (>2 veces el LSN) o con antecedentes de pancreatitis crónica.
10.Elevación de la aspartato aminotransferasa (AST) o de la alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el LSN.
11.Triglicéridos en ayunas > 400 mg/dl con o sin tratamiento.
12. Sujetos con enfermedades cardiovasculares, renales, hepáticas, pulmonares, digestivas, endocrinas, metabólicas, oftalmológicas, inmunológicas o psiquiátricas u otras enfermedades importantes no controladas. Aquí se incluyen sujetos que necesiten tratamiento con glucocorticoides en dosis superiores a 0,2 mg/kg o 10 mg de prednisona al día o equivalente.
13. Sujetos que hayan experimentado ideas suicidas (tipo 4 o 5) o cualquier comportamiento suicida en el último mes o en el último año, según la definición de la Escala de valoración del riesgo de suicidio de Columbia (C-SSRS).
14. Sujetos que no puedan o no quieran completar el estudio o todos los procedimientos relacionados con el estudio, incluidos los estudios de imagen.
15. Cualquier implante quirúrgico que esté contraindicado para la RM. Se permiten los aparatos de ortodoncia.
16.Participación en cualquier estudio de investigación clínica en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio o participación simultánea en cualquier otro estudio de investigación clínica.
17.Cualquier motivo que, en opinión del investigador, pueda impedir que el sujeto o su familia cumplan el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint will compare palovarotene with placebo on the annualized rate of new OCs as assessed by whole body MRI. |
| El criterio de valoración principal de la eficacia comparará el palovaroteno con el placebo en cuanto a la tasa anualizada de OC nuevos, determinada mediante RM de cuerpo entero. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At month 12 and month 24. Whole body MRIs and upper/lower limb
radiographs will be performed every 12 months. |
| Cada 12 y 24 meses. Cada 12 meses se realizarán RM de cuerpo entero y radiografías de las extremindades superiores/inferiores. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints will compare palovarotene with placebo on
the following:
- The change from baseline in the total volume of OCs as assessed by
whole body MRI at Months 12 and 24.
- The proportion of subjects with no new OCs as assessed by whole body
MRI at Months 12 and 24.
- The annualized rate of new or worsening deformities as assessed by
radiographic imaging of both upper and lower limbs.
- The annualized rate of MO-related surgeries. Surgeries include any
procedure indicated for the treatment of MO, such as an excision of a
symptomatic OC or correction of a limb deformity. |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia compararán el palovaroteno con el placebo en cuanto a los siguientes:
• Variación del volumen total de los OC, evaluado mediante RM de cuerpo entero, entre el momento basal y los meses 12 y 24.
• Proporción de sujetos sin OC nuevos según lo evaluado mediante RM de cuerpo entero en los meses 12 y 24.
• Tasa anualizada de las deformidades nuevas o que hayan empeorado, evaluada mediante radiografías de las extremidades superiores e inferiores.
• Tasa anualizada de intervenciones quirúrgicas relacionadas con OM. Aquí se incluyen todos los procedimientos indicados para el tratamiento de la OM, como la extirpación de un OC sintomático o la corrección de la deformidad de un miembro. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Months 12 and 24. Whole body MRIs will be performed every 12 months. |
| Cada 12 y 24 meses. Cada 12 meses se realizarán RM de cuerpo entero. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| last patient last visit |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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