E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Multiple Osteochondromas (MO) |
Osteocondromi multipli (OM) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
MO is rare skeletal disease characterized by growing benign tumors in the long bones, ribs, pelvis, and vertebrae. |
Gli OM sono una patologia scheletrica rara caratterizzata da tumori benigni che crescono nelle ossa lunghe, nelle costole, nella pelvi e nelle vertebre. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10010331 |
E.1.2 | Term | Congenital, familial and genetic disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the efficacy of two dosage regimens of palovarotene compared with placebo in preventing new osteochondromas (OCs) in subjects with multiple osteochondromas (MO) due to exostosin 1 (Ext1) or exostosin 2 (Ext2) mutations. |
• Valutare l'efficacia di due regimi di dosaggio di palovarotene rispetto al placebo nella prevenzione di nuovi osteocondromi (OC) nei soggetti con osteocondromi multipli (MO) dovuti a mutazioni di esostosina 1 (Ext1) o esostosina 2 (Ext2). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• The volume of OCs as assessed by magnetic resonance imaging (MRI). • The rate of new or worsening skeletal deformities. • The rate of MO-related surgeries.
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• Volume degli OC valutato mediante risonanza magnetica per immagini (RMI). • Tasso di deformazioni scheletriche nuove o in peggioramento. • Tasso di interventi chirurgici correlati agli MO.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written, signed, and dated informed subject/parent consent and age appropriate assent (performed according to local regulations). 2. A clinical diagnosis of MO with Ext1 or Ext2 mutations confirmed by a central laboratory. 3. Male and female subjects with a chronological age of 2-14 years, inclusive. 4. Female subjects must be premenarchal at screening. 5. Bone age at screening of ≤14 years, 0 months per the Greulich-Pyle method as assessed by a central reader. 6. Symptomatic MO, defined as the occurrence of any one of the following at screening: • A new or enlarged OC in the preceding 12 months. • A painful OC. • A skeletal deformity. • A joint limitation. • Prior surgery for a MO-related complication. 7. If a subject had a prior surgery for MO, the subject cannot be screened until 8 weeks post-surgery to allow for stabilization of symptoms. Surgical orthopedic implants are allowed if they were in situ for >12 weeks prior to the baseline MRI. 8. If a subject is currently receiving pain medications, the dose must be stable (ie, <20% variance) for 2 weeks prior to screening. 9. The ability to undergo whole body MRI without general anesthesia requiring intubation. 10. Male and female subjects with a Tanner stage of ≥2 must agree to use two highly effective methods of birth control during treatment, and for 1 month after treatment discontinuation, unless they commit to true abstinence from heterosexual contact. Sexually active FOCBP must also agree to start effective methods of birth control at screening. 11. Subjects must be accessible for treatment with study drug and follow-up.
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1. Consenso informato del soggetto/genitore, scritto, firmato e datato e assenso adeguato all'età (secondo le normative locali). 2. Diagnosi clinica di MO con mutazioni di Ext1 o Ext2 confermata da un laboratorio centrale. 3. Soggetti di sesso maschile e femminile di età cronologica pari a 2-14 anni, compiuti. 4. I soggetti di sesso femminile devono essere in fase di premenarca allo screening. 5. Età ossea allo screening di ≤14 anni, 0 mesi secondo il metodo di Greulich-Pyle valutata da un centro di lettura centrale. 6. MO sintomatici, definiti come la presenza di uno qualsiasi dei seguenti fattori allo screening: • OC nuovo o in espansione nei precedenti 12 mesi. • OC doloroso. • Deformazione scheletrica. • Limitazione articolare. • Precedente intervento chirurgico per una complicanza correlata agli MO. 7. Se il soggetto è stato sottoposto a precedente intervento chirurgico per MO, non può essere sottoposto a screening fino a 8 settimane dopo l'intervento per consentire la stabilizzazione dei sintomi. Gli impianti chirurgici ortopedici sono consentiti se sono in situ da >12 settimane prima della RMI basale. 8. Se attualmente un soggetto riceve antidolorifici, la dose deve essere stabile (ovvero, varianza <20%) da 2 settimane prima dello screening. 9. Possibilità di sottoporsi a RMI total body senza anestesia generale che richiede intubazione. 10. I soggetti di sesso maschile e femminile con stadiazione secondo Tanner ≥2 devono accettare di usare due metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento, salvo che si impegnino all'astinenza completa da rapporti eterosessuali. Le donne in età fertile (FOCBP) sessualmente attive devono inoltre accettare di iniziare a usare metodi contraccettivi efficaci allo screening. 11. I soggetti devono essere raggiungibili per il trattamento con il farmaco in studio e il follow-up.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A weight <10 kg. 2. Other known syndromic conditions such as Langer-Giedion or Potocki Shaffer syndromes. 3. Any subject with neurologic signs suggestive of spinal cord impingement. 4. If subject is currently using vitamin A or beta carotene, multivitamins containing vitamin A or beta carotene, or herbal preparations, fish oil, and unable or unwilling to discontinue use of these products during palovarotene treatment. For eligibility, no washout is required prior to the first dose of study drug. 5. Exposure to synthetic oral retinoids within 4 weeks prior to enrollment. 6. Concurrent treatment with tetracycline or any tetracycline derivatives, due to the potential increased risk of pseudotumor cerebri. 7. History of allergy or hypersensitivity to retinoids, gelatin, or lactose (other than lactose intolerance). 8. Concomitant medications that are strong inhibitors or inducers of cytochrome P450 (CYP450) 3A4 activity. 9. Amylase or lipase >2 times the above the upper limit of normal (>2×ULN) or with a history of chronic pancreatitis. 10. Elevated aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >2.5x ULN. 11. Fasting triglycerides >400 mg/dL with or without therapy. 12. Subjects with uncontrolled cardiovascular, renal, hepatic, pulmonary, gastrointestinal, endocrine, metabolic, ophthalmologic, immunologic, psychiatric, or other significant disease. These include subjects requiring glucocorticoid at doses >0.2mg/kg or up to 10 mg prednisone equivalent daily. 13. Subjects experiencing suicidal ideation (type 4 or 5) or any suicidal behavior within the past month or any suicidal behavior within the past year as defined by the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C SSRS). 14. Subjects unable or unwilling to complete the study or all study-related procedures, including imaging. 15. Any surgical implant that is contraindicated for MRI. Dental braces are permitted. 16. Participation in any clinical research study within 4 weeks prior to enrollment or simultaneous participation in any clinical research study. 17. Any reason that, in the opinion of the Investigator, would lead to the inability of the subject and/or family to comply with the protocol.
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1. Peso <10 kg. 2. Altre condizioni sindromiche note, come le sindromi di Langer-Giedion o Potocki Shaffer. 3. Soggetti con segni neurologici che suggeriscono impingement del midollo spinale. 4. Se attualmente il soggetto assume vitamina A o beta carotene, multivitaminici contenenti vitamina A o beta carotene o preparati erboristici e olio di pesce e non può o non è disposto a sospendere l'uso di tali prodotti durante il trattamento con palovarotene. Per l'eleggibilità, non è previsto un periodo di washout prima della prima dose di farmaco in studio. 5. Esposizione a retinoidi sintetici orali entro le 4 settimane precedenti l’arruolamento. 6. Trattamento concomitante con tetraciclina o derivati della tetraciclina, a causa dell'aumento del rischio potenziale di pseudotumor cerebri. 7. Anamnesi di allergia o ipersensibilità a retinoidi, gelatina o lattosio (diversa dall'intolleranza al lattosio). 8. Farmaci concomitanti che sono forti inibitori o induttori dell'attività del citocromo P450 (CYP450) 3A4. 9. Amilasi o lipasi >2 volte il limite superiore della norma (>2×ULN) o con anamnesi di pancreatite cronica. 10. Valori elevati di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) >2,5x ULN. 11. Trigliceridi a digiuno >400 mg/dl con o senza terapia. 12. Soggetti con malattia non controllata a livello cardiovascolare, renale, epatico, polmonare, gastrointestinale, endocrino, metabolico, oftalmologico, immunologico, psichiatrico o altra malattia significativa. Sono inclusi i soggetti che richiedono glucocorticoidi a dosi >0,2 mg/kg o fino a 10 mg di equivalente del prednisone al giorno. 13. Soggetti che manifestano intenzione suicida (tipo 4 o 5) o comportamenti suicidi nel mese precedente o comportamenti suicidi nel corso dell'ultimo anno come definito dalla Scala di Valutazione del Rischio di Suicidio - Columbia (Columbia Suicide Severity Rating Scale - C-SSRS). 14. Soggetti non in grado o non disposti a portare a termine lo studio o tutte le procedure correlate allo studio, compresi gli esami di imaging. 15. Impianto chirurgico controindicato per la RMI. È ammesso l'uso di apparecchi ortodontici. 16. Partecipazione a uno studio di ricerca clinica nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento o contemporanea partecipazione a uno studio di ricerca clinica. 17. Qualsiasi motivazione che, secondo il giudizio dello sperimentatore, comporterebbe l'impossibilità da parte del soggetto e/o della sua famiglia di rispettare il protocollo.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint will compare palovarotene with placebo on the annualized rate of new OCs as assessed by whole body MRI. |
L'endpoint di efficacia primario confronterà palovarotene con il placebo rispetto al tasso annualizzato di nuovi OC valutato mediante RMI total body. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At month 12 and month 24. Whole body MRIs and upper/lower limb radiographs will be performed every 12 months. |
Al mese 12 e mese 24. Saranno effettuate risonanze magnetiche e radiograife degli arti superiori e inferiori ogni 12 mesi. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• The change from baseline in the total volume of OCs as assessed by whole body MRI at Months 12 and 24. • The annualized rate of new or worsening deformities as assessed by radiographic imaging of both upper and lower limbs. • The annualized rate of MO-related surgeries. Surgeries include any procedure indicated for the treatment of MO, such as an excision of a symptomatic OC or correction of a limb deformity.
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• Variazione dalla baseline nel volume totale di OC valutato mediante RMI total body ai Mesi 12 e 24. • Tasso annualizzato di deformazioni nuove o in peggioramento valutato mediante imaging radiografico degli arti superiori e inferiori. • Tasso annualizzato di interventi chirurgici correlati agli MO. Gli interventi chirurgici comprendono qualsiasi procedura indicata per il trattamento degli MO, quali escissione di un OC sintomatico o correzione della deformazione di un arto.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At Months 12 and 24. Whole body MRIs will be performed every 12 months. |
Al mese 12 e mese 24. Risonanze total body saranno effettuate ogni 12 mesi |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Japan |
Netherlands |
Poland |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last patient last visit |
ultima visita dell'ultimo paziente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |