E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
ALS is a disorder that affects the function of nerves and muscles,eventually taking away the ability to walk, dress, write, speak, swallow, and breathe and shortening the life span. |
La ELA es un trastorno que afecta la función de los nervios y los músculos, eventualmente privando de la capacidad de caminar, vestir, escribir, hablar, tragar y respirar y acortar la vida |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10002026 |
E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to confirm that levosimendan can significantly improve respiratory function measured by supine slow vital capacity (SVC) in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients. |
El objetivo principal de este estudio es confirmar que levosimendán puede mejorar significativamente la función respiratoria, medida por la capacidad vital lenta lenta(SVC) en los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to confirm that levosimendan improves the functionality of subjects, measured by Revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R), Clinical Global Impression (CGI), Epworth Sleepiness scale (ESS) and Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). The latter two are sleep scales assessing daytime somnolence and sleep quality, respectively. In addition, the long-term tolerability and safety of levosimendan in ALS patients will be evaluated, assessing up to 48 weeks of exposure. |
El objetivo secundario es confirmar que levosimendán mejora la funcionalidad de los sujetos, medido por la escala de calificación funcional de ALS revisada (ALSFRS-R), la impresión clínica global (CGI), la escala de Somnolencia Epworth (ESS) y el índice de calidad del sueño de Pittsburgh ( PSQI). Estos dos últimos son escalas de sueño que evalúan la somnolencia diurna y la calidad del sueño, respectivamente. Además, se evaluará la tolerabilidad y la seguridad a largo plazo de levosimendán en pacientes con ELA, evaluando hasta 48 semanas de exposición. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional Future Genetic Research, as part of the main protocol. The DNA of subjects who have given a separate Pharmaco Genetic Informed Consent will be stored to allow possible exploratory PG research to assess whether genetic polymorphisms relate to the absorption, distribution, metabolism, excretion, pharmacodynamics or safety of levosimendan. |
La investigación genética futura opcional, como parte del protocolo principal. El ADN de los sujetos que han firmado un consentimiento informado fármacogenético (PG) separado, se almacenará para permitir una posible investigación de PG exploratoria para evaluar si los polimorfismos genéticos se refieren a la absorción, distribución, metabolismo, excreción, farmacodinámica o seguridad de levosimendán |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written or verbal informed consent (IC) for participation in the study will be obtained from the subject. In case that the study subject him/herself cannot sign the IC due to severe muscle weakness, a witness may sign the consent form to indicate that the subject has given verbal consent. 2. Age at least 18 years. 3. Male or female subjects with diagnosis of laboratory supported probable, probable or definite ALS according to El Escorial revised criteria (Brooks BR et al., 2000). Full electromyogram (EMG) report available consistent with ALS (but not necessarily fulfilling the electrodiagnostic criteria for ALS) from an experienced neurophysiologist. 4. Able to swallow study treatment capsules, and in the opinion of the investigator, is expected to continue to do so during the study. 5. Sitting SVC between 60-90% of the predicted value for age, height and sex at screening visit. 6. Disease duration from symptom onset (defined by first muscle weakness or dysarthria) 12- 48 months at the time of visit 1 (baseline). 7. Able to perform supine SVC in an adequate and reliable way at screening and baseline visits as judged by the investigator. 8. Subjects with or without riluzole. If using riluzole (any daily dose up to 100 mg), the dose must have been stable for at least 4 weeks before the screening visit and should not be changed during the study. If not on riluzole, the subjects should not start riluzole during the study. |
1. Se obtendrá el consentimiento informado (CI) del paciente, verbal o por escrito, para la participación en el estudio. En caso de que el sujeto del estudio no pueda firmar el CI por sí solo debido a debilidad muscular grave, un testigo puede firmar el formulario de consentimiento para indicar que el paciente ha otorgado el consentimiento verbal. 2. Un mínimo de 18 años de edad. 3. Hombres o mujeres con diagnóstico de ELA probable apoyada por exámenes complementarios, probable o definitiva, de acuerdo con los criterios revisados de El Escorial (Brooks BR et al., 2000). Se dispone de un informe de electromiograma (EMG) completo que concuerda con ELA (pero no tiene por qué cumplir los criterios electrodiagnósticos para ELA) de un neurofisiólogo experimentado. 4. Capaz de tragar las cápsulas de tratamiento del estudio y, en opinión del investigador, se espera que siga haciéndolo durante el estudio. 5. Capacidad vital lenta (CVL) en posición sentada entre 60 y 90 % del valor previsto para la edad, estatura y sexo en la visita de selección. 6. Duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas (definido como la primera debilidad muscular o disartria) de 12 a 48 meses en el momento de la visita 1 (inicio). 7. Capaz de realizar la medición de la CVL en posición supina de un modo adecuado y fiable en las visitas de selección e inicio, según el criterio del investigador. 8. Pacientes con o sin riluzol. Si se utiliza riluzol (cualquier dosis diaria de hasta 100 mg), la dosis debe haber permanecido estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección y no debe modificarse durante el estudio. Si no se utiliza riluzol, los pacientes no deben empezarlo durante el estudio. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject in whom other causes of neuromuscular weakness have not been excluded. 2. Subject with a diagnosis of another neurodegenerative disease (e.g. Parkinson’s or Alzheimer’s disease). 3. Assisted ventilation of any type within 3 months before the screening visit or at screening. 4. Any use of a diaphragm pacing system (DPS) within 3 months before the screening visit. 5. Any form of stem cell or gene therapy for the treatment of ALS. 6. Known hypersensitivity to levosimendan. 7. Administration of levosimendan within 3 months before the screening visit or previous participation in the present phase III study or earlier study with oral levosimendan in ALS patients (LEVALS). 8. Any use of edaravone, tirasemtiv or CK-2127107 within 1 month before the screening visit. 9. Participation in a clinical trial with any experimental treatment within 30 days or within 5 half-lives of that treatment (whichever is longer) before the screening visit. 10. Any botulinum toxin use within 3 months before the screening visit. 11. Recorded diagnosis or evidence of major psychiatric diagnosis, significant cognitive impairment or clinically evident dementia that may interfere with the patient’s ability to comply with study procedures. 12. Pulmonary illness (e.g. asthma or COPD) requiring regular treatment. 13. Haemodynamically significant uncorrected valve disease or hypertrophic cardiomyopathy or restrictive cardiomyopathy. 14. Any cardiovascular event (e.g. myocardial infarction, HF, arrhythmia or stroke) requiring hospitalisation within 3 months before the screening visit. 15. History of Torsades de Pointes (TdP) or diagnosed long QT-syndrome. 16. History of life-threatening ventricular arrhythmia, unless treated with reliable measures to prevent recurrence (e.g. with placement of implantable cardioverter defibrillator [ICD] or catheter ablation). 17. History of second or third degree atrioventricular (AV) block or sinus node disease at screening, if not treated with pacemaker. 18. HR repeatedly > 100 bpm in the 12-lead ECG after a 5-minute rest at screening. If the HR is > 100 bpm in the first recording, then the second recording must be done after another 5 min rest to confirm HR > 100 bpm. 19. Systolic blood pressure (SBP) < 90 mmHg at screening. 20. Potassium < 3.7 mmol/l or > 5.5 mmol/l at screening. 21. Creatinine > 170 μmol/l at screening or on dialysis. 22. Blood haemoglobin < 10 g/dl at screening or blood donation or loss of significant amount of blood within 60 days before the screening visit. 23. Clinically significant hepatic impairment at the discretion of the investigator. 24. Body mass index (BMI) ≤ 18.5kg/m2 (BMI = weight/height2). 25. Women of reproductive age without a negative pregnancy test and without a commitment to using an acceptable method of barrier or hormonal contraception (e.g. condoms, diaphragms, oral contraceptives and long acting progestin agents), if sexually active during the study, and for 1 month after the last dose of the study treatment. Women who are postmenopausal (1 year since last menstrual cycle), surgically sterilised or who have undergone a hysterectomy are considered not to be reproductive and can be included. 26. Patient judged to be actively suicidal by the investigator during 3 months before the screening visit. 27. Patients with known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. 28. Any other clinically significant cardiovascular, gastrointestinal, hepatic, renal, neurological or psychiatric disorder or any other major concurrent illness that in the opinion of the investigator could interfere with the interpretation of the study results or constitute a health risk for the subject if he/she took part in the study. |
1. Paciente para el que no se hayan excluido otras causas de la debilidad neuromuscular. 2. Paciente con diagnóstico de otra enfermedad neurodegenerativa (p. ej., enfermedad de Parkinson o Alzheimer). 3. Ventilación asistida de cualquier tipo en los 3 meses previos a la visita de selección o en la selección. 4. Cualquier uso de un marcapasos diafragmático (DPS) en los 3 meses previos a la visita de selección. 5. Cualquier forma de tratamiento con células madre o terapia génica para tratar la ELA. 6. Hipersensibilidad conocida a levosimendán. 7. Administración de levosimendán en los 3 meses previos a la visita de selección o participación anterior en el presente estudio de fase III o en un estudio anterior con levosimendán oral en pacientes con ELA (LEVALS). 8. Cualquier uso de tirasemtiv en los 3 meses previos a la visita de selección. 9. Cualquier uso de edaravona en el plazo de 1 mes antes de la visita de selección. 10. Participación en un ensayo clínico con cualquier tratamiento experimental en los 30 días o 5 semividas de dicho tratamiento (lo que sea más largo) antes de la visita de selección. 11. Cualquier uso de toxina botulínica en los 3 meses previos a la visita de selección. 12. Diagnóstico documentado o indicios de un diagnóstico psiquiátrico importante, deterioro cognitivo significativo o demencia clínicamente evidente que puedan interferir en la capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos del estudio. 13. Enfermedad pulmonar (p. ej., asma o EPOC) que requiera tratamiento regular. 14. Valvulopatía sin corregir hemodinámicamente significativa o miocardiopatía hipertrófica o restrictiva. 15. Cualquier acontecimiento cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio, hipercolesterolemia familiar, arritmia o accidente cerebrovascular) que requiera hospitalización en los 3 meses previos a la visita de selección. 16. Antecedentes de Torsades de Pointes (TdP) o diagnóstico de síndrome de QT largo. 17. Antecedentes de arritmia ventricular potencialmente mortal, a menos que se haya tratado con medidas fiables para prevenir la recurrencia (p. ej., colocación de un desfibrilador cardioversor implantable [DCI] o ablación por catéter). 18. Antecedentes de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado o enfermedad del nódulo sinusal en la selección, si no está tratado con un marcapasos. 19. Frecuencia cardíaca (FrC) repetidamente >100 lpm en el ECG de 12 derivaciones después de un reposo de 5 minutos en la selección. Si la FrC es >100 lpm en el primer registro, se debe hacer el segundo registro tras otros 5 minutos de reposo para confirmar que la FrC es >100 lpm. 20. Tensión arterial sistólica (TAS) <90 mmHg en la selección. 21. Potasio <3,7 mmol/l o >5,5 mmol/l en la selección. 22. Creatinina >170 μmol/l en la selección o paciente en diálisis. 23. Hemoglobina sanguínea <10 g/dl en la selección o donación de sangre o pérdida de una cantidad importante de sangre en los 60 días previos a la visita de selección. 24. Deterioro hepático de importancia clínica a criterio del investigador. 25. Índice de masa corporal (IMC) ≤18,5 kg/m2 (IMC = peso/estatura2). 26. Mujeres en edad fértil sin una prueba de embarazo negativa y sin un compromiso para utilizar un método anticonceptivo aceptable, de barrera u hormonal (p. ej., preservativos, diafragmas, anticonceptivos orales y agentes de progestina de acción prolongada), si son sexualmente activas, durante el estudio y durante 1 mes después de la última dosis de tratamiento del estudio. Las mujeres postmenopáusicas (1 año desde su último ciclo menstrual), esterilizadas quirúrgicamente o que se hayan sometido a histerectomía se consideran no fértiles y pueden ser incluidas. 27. Paciente que, según el criterio del investigador, tiene ideas suicidas activas durante los 3 meses previos a la visita de selección. 28. Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 29. Cualquier otra afección cardiovascular, gastrointestinal, hepática, renal, neurológica o trastorno psiquiátrico, de importancia clínica, o cualquier otra enfermedad simultánea importante que, en opinión del investigador, podrían interferir en la interpretación de los resultados del estudio o suponer un riesgo para la salud del paciente si tomase parte en el estudio. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy variable SVC % measured in supine position. |
La variable principal de la eficacia es la CVL (%) medida en posición supina. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary evaluation will be performed at 12 weeks and contrasts will be used to obtain estimates for each of the visit from the primary model including all SVC measurements prior to 12 weeks. Additional evaluations will be performed including all data through 48 weeks. |
La evaluación principal se llevará a cabo durante 12 semanas y se usarán contrastes para obtener las estimaciones para cada visita a partir del modelo principal. Se realizarán evaluaciones adicionales que incluyan todos los datos durante 48 semanas. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints will be tested in following hierarchy to preserve the overall alpha level: 1. Combined assessment of ALSFRS-R function and survival through 48 weeks 2. Time to respiratory event trough 48 weeks 3. CGI at 48 weeks 4. Change from baseline in respiratory function of ALSFRS-R at 48 weeks The efficacy variables time to respiratory event, time to NIV or death, time to SVC (supine) decline of 20%, time to ALSFRS-R total score decline of 20% and time to decline in ALSFRS-R respiratory domain will be evaluated |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia se analizarán en el siguiente orden jerarquizado para preservar el nivel de alfa total: 1. Evaluación combinada de la función ALSFRS-R y la supervivencia durante 48 semanas. 2. Tiempo hasta el acontecimiento respiratorio durante 48 semanas. 3. CGI durante 48 semanas. 4. Cambio respecto al inicio en la función respiratoria de ALSFRS-R durante 48 semanas. Se evaluarán las variables de la eficacia de tiempo hasta el acontecimiento respiratorio, tiempo hasta la ventilación no invasiva (VNI) o la muerte, tiempo hasta la disminución del 20 % en la CVL (supina), tiempo hasta la disminución del 20 % en la puntuación total de ALSFRS-R y tiempo hasta la disminución del dominio respiratorio de ALSFRS-R. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The total duration for double-blind comparison will be 48 weeks. Interim/futility analyses will be done when approximately 50% and 100% of the subjects have been treated for 12 weeks. |
La duración total de la comparación con doble enmascaramiento será de 48 semanas. Se harán análisis intermedios/de futilidad cuando se haya tratado aproximadamente al 50 % y al 100 % de los pacientes durante 12 semanas. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Canada |
Finland |
Germany |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS (Last visit last subject) |
Última visita del último Paciente (LPLV) |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |