| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Active Thyroid Eye Disease (TED) |
| Oftalmopatia tiroidea (thyroid eye disease, TED) attiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Graves' ophthalmopathy |
| Oftalmopatia di Graves |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057889 |
| E.1.2 | Term | Graves' ophthalmopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the effect of teprotumumab versus placebo on the proptosis responder rate (i.e., the percentage of subjects with a ≥ 2 mm reduction from Baseline in the study eye without deterioration [≥ 2 mm increase] of proptosis in the fellow eye) at Week 24. |
| L’obiettivo primario è valutare l’effetto di teprotumumab rispetto al placebo sul tasso di risposta dell’esoftalmo (ossia, la percentuale dei soggetti con una riduzione ≥ 2 mm dal basale nell’occhio oggetto di studio senza peggioramento [incremento ≥ 2 mm] dell’esoftalmo nell’altro occhio) alla Settimana 24. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Evaluate the effect of teprotumumab versus placebo on the overall responder rate (percentage of subjects with ≥ 2-point reduction in Clinical Activity Score [CAS] AND ≥ 2 mm reduction in proptosis from Baseline, provided there is no corresponding deterioration [≥ 2-point/mm increase] in CAS or proptosis in the fellow eye) at Week 24.
2. Evaluate the effect of teprotumumab versus placebo on the percentage of subjects with a CAS value of 0 or 1 at Week 24 in the study eye.
3. Evaluate the effect of teprotumumab versus placebo on the mean change from Baseline to Week 24 in proptosis measurement in the study eye.
4. Evaluate the effect of teprotumumab versus placebo on the mean change from Baseline to Week 24 in the Graves' Ophthalmopathy Quality of Life (GO-QoL) questionnaire overall score. |
1. Valutare l’effetto di teprotumumab rispetto al placebo sul tasso di risposta complessivo (percentuale di soggetti con una riduzione ≥ 2 punti nel Clinical Activity Score [CAS] E una riduzione ≥ 2 mm nell’esoftalmo dal basale, a condizione che non vi sia un corrispondente peggioramento [incremento ≥ 2 punti/mm] nel CAS o nell’esoftalmo nell’altro occhio) alla Settimana 24.
2. Valutare l’effetto di teprotumumab rispetto al placebo sulla percentuale di soggetti con un valore CAS di 0 o 1 alla Settimana 24 nell’occhio oggetto di studio.
3. Valutare l’effetto di teprotumumab rispetto al placebo sulla variazione media dal basale alla Settimana 24 nella misurazione dell’esoftalmo nell’occhio oggetto di studio.
4. Valutare l’effetto di teprotumumab rispetto al placebo sulla variazione media dal basale alla Settimana 24 nel punteggio complessivo del Questionario sulla qualità della vita per pazienti affetti da oftalmopatia di Graves (GO-QoL). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent.
2. Male or female subject between the ages of 18 and 75 years, inclusive, at Screening.
3. Clinical diagnosis of Graves' disease associated with active TED with a CAS ≥ 4 (on the 7-item scale) for the most severely affected eye at Screening and Baseline.
4. Moderate-to-severe active TED (not sight-threatening but has an appreciable impact on daily life), usually associated with one or more of the following: lid retraction >2 mm, moderate or severe soft tissue involvement, exophthalmos > 3 mm above normal for race and gender, and/or inconstant or constant diplopia.
5. Onset of active TED symptoms (as determined by subject records) within 9 months prior to Baseline.
6. Subjects must be euthyroid with the baseline disease under control, or have mild hypo- or hyperthyroidism (defined as free thyroxine [FT4] and free triiodothyronine [FT3] levels < 50% above or below the normal limits) at Screening. Every effort should be made to correct the mild hypo- or hyperthyroidism promptly and to maintain the euthyroid state for the full duration of the clinical trial.
7. Does not require immediate surgical ophthalmological intervention.
8. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ≤3 times the upper limit of normal (ULN) or serum creatinine <1.5 times the ULN according to age at Screening.
9. Diabetic subjects must have well-controlled stable disease (defined as HbA1C < 9.0% with no new diabetic medication [oral or insulin] or more than a 10% change in the dose of a currently prescribed diabetic medication within 60 days prior to Screening).
10. Women of childbearing potential (including those with an onset of menopause <2 years prior to Screening, non-therapy-induced amenorrhea for <12 months prior to Screening, or not surgically sterile [absence of ovaries and/or uterus]) must have a negative serum pregnancy test at Screening and negative urine pregnancy tests at all protocol-specified timepoints (i.e., prior to each dose and through Week 36 of the Follow-Up Period); subjects must agree to use 2 reliable forms of contraception during the trial, one of which is recommended to be hormonal, such as an oral contraceptive. Hormonal contraception must be started at least one full cycle prior to Baseline and continue for 90 days after the last dose of study drug. A reliable form of birth control, when used consistently and correctly, includes implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices (IUDs), sexual abstinence or vasectomised partner.
11. Male subjects must be surgically sterile or must agree to use a barrier contraceptive method from Screening through 90 days after the last dose of study drug.
12. Subject is willing and able to comply with the prescribed treatment protocol and evaluations for the duration of the study. |
1. Consenso informato scritto.
2. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età allo screening compresa tra 18 e 75 anni, inclusi.
3. Diagnosi clinica di malattia di Graves associata a TED attiva con un CAS ≥ 4 (utilizzando la scala a 7 voci) per l’occhio più gravemente affetto allo screening e al basale.
4. TED attiva da moderata a grave (non pericolosa per la vista ma che ha un impatto significativo sulla vita quotidiana), generalmente associata a una o più delle seguenti condizioni: retrazione palpebrale >a 2 mm, coinvolgimento dei tessuti molli da moderato a grave, esoftalmo > a 3 mm rispetto al normale per razza e sesso e/o diplopia incostante o costante.
5. Insorgenza dei sintomi della TED attiva (come da documentazione del soggetto) nei 9 mesi precedenti al basale.
6. I soggetti devono essere eutiroidei con malattia di base sotto controllo o soffrire di ipo o ipertiroidismo lieve (definito come livelli di tiroxina libera [FT4] e triiodotironina libera [FT3] <50% al di sopra o al di sotto dei limiti normali) allo screening. Deve essere compiuto qualsiasi sforzo possibile per correggere tempestivamente il lieve ipo o ipertiroidismo e mantenere lo stato dell’eutiroidismo per tutta la durata della sperimentazione clinica.
7. Non necessita di interventi oftalmologici chirurgici immediati.
8. Valori di alanino aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 volte il limite superiore di normalità (ULN) o di creatinina sierica <1,5 l’ULN in base all’età allo screening.
9. I soggetti diabetici devono avere una malattia stabile ben controllata (definita come HbA1C <9,0% senza assunzione di nuovi farmaci per il diabete [orali o insulina] o una variazione superiore al 10% nella dose di un farmaco per il diabete prescritto attualmente nei 60 giorni precedenti allo screening).
10. Le donne in età fertile (comprese quelle con insorgenza della menopausa <2 anni prima dello screening, amenorrea non indotta da farmaci <12 mesi prima dello screening o sterili non chirurgicamente [assenza di ovaie e/o utero]) devono avere un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e test di gravidanza sulle urine negativi in tutti i time point specificati dal protocollo (ad esempio, prima di ogni dose e durante la Settimana 36 del periodo di follow-Up); i soggetti devono accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione affidabili durante la sperimentazione, di cui una si consiglia sia ormonale, quale ad esempio un contraccettivo orale. La contraccezione ormonale deve essere iniziata almeno per un ciclo completo prima del basale e deve proseguire per 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio. Una forma affidabile di controllo delle nascite, se utilizzata in modo coerente e corretto, include impianti, contraccettivi iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini (intrauterine device, IUD), astinenza sessuale o vasectomia del partner.
11. I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera a partire dallo Screening fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
12. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo di trattamento e le valutazioni prescritti per tutta la durata dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Decreased best corrected visual acuity due to optic neuropathy as defined by a decrease in vision of 2 lines on the Snellen chart, new visual field defect, or color defect secondary to optic nerve involvement within the last 6 months.
2. Corneal decompensation unresponsive to medical management.
3. Decrease in CAS of ≥ 2 points between Screening and Baseline.
4. Decrease in proptosis of ≥ 2 mm between Screening and Baseline.
5. Previous orbital irradiation or surgery for TED.
6. Oral steroid use with a cumulative dose equivalent to ≥ 1 g of methylprednisolone for the treatment of TED; previous oral steroid use with a cumulative dose of <1 g methylprednisolone or equivalent for the treatment of TED is allowed if the corticosteroid was discontinued at least 6 weeks prior to Screening.
7. Oral corticosteroid use for conditions other than TED within 3 months prior to Screening (topical steroids for dermatological conditions are allowed).
8. Selenium and biotin must be discontinued 3 weeks prior to Screening and must not be restarted during the trial; however, taking a multivitamin that includes selenium and/or biotin is allowed.
9. Any previous treatment with rituximab (Rituxan® or MabThera®), tocilizumab (Actemra® or Roactemra®), other immunosuppressive agent use within 3 months prior to Screening.
10. Use of an investigational agent for any condition within 60 days prior to Screening or anticipated use during the course of the trial.
11. Identified pre-existing ophthalmic disease that, in the judgment of the Investigator, would preclude study participation or complicate interpretation of study results.
12. Bleeding diathesis.
13. Malignant condition in the past 12 months (except successfully treated basal/squamous cell carcinoma of the skin).
14. Pregnant or lactating women.
15. Current drug or alcohol abuse, or history of either within the previous 2 years, in the opinion of the Investigator or as reported by the subject.
16. Biopsy-proven or clinically suspected inflammatory bowel disease (e.g., diarrhea with or without blood or rectal bleeding associated with abdominal pain or cramping/colic, urgency, tenesmus, or incontinence for more than 4 weeks without a confirmed alternative diagnosis OR endoscopic or radiologic evidence of enteritis/colitis without a confirmed alternative diagnosis).
17. Known hypersensitivity to any of the components of teprotumumab or prior hypersensitivity reactions to mAbs.
18. Any other condition that, in the opinion of the Investigator, would preclude inclusion in the study.
19. Previous enrollment in this study or participation in a prior teprotumumab clinical trial. |
1. Riduzione della acuità visiva meglio corretta (best-corrected visual acuity, BCVA) dovuta a neuropatia ottica, definita dalla riduzione nella visione di 2 righe nella tabella di Snellen, nuovo difetto del campo visivo o difetto nella visione dei colori secondario al coinvolgimento del nervo ottico negli ultimi 6 mesi.
2. Decompensazione corneale non responsiva al trattamento medico.
3. Riduzione nel CAS ≥ a 2 punti tra lo screening e il basale.
4. Riduzione nell’esoftalmo ≥ a 2 mm tra lo screening e il basale.
5. Irradiazione orbitale o intervento chirurgico precedenti per la TED.
6. Uso di steroidi orali con una dose cumulativa equivalente a ≥ 1 g di metilprednisolone per il trattamento della TED; il precedente uso di steroidi orali con una dose cumulativa di <1 g di metilprednisolone o equivalente per il trattamento della TED è consentito se il corticosteroide è stato interrotto almeno 6 settimane prima dello screening.
7. Uso di corticosteroidi orali per il trattamento di condizioni diverse dalla TED nei 3 mesi precedenti allo screening (steroidi topici per condizioni dermatologiche sono consentiti).
8. L’assunzione di selenio e biotina deve essere interrotta 3 settimane prima dello screening e non deve riprendere nel corso della sperimentazione; tuttavia, è consentito assumere multivitaminici che contengono selenio e/o biotina.
9. Qualsiasi trattamento precedente con rituximab (Rituxan®o MabThera®), tocilizumab (Actemra® o Roactemra®) o uso di altri agenti immunosoppressivi nei 3 mesi precedenti lo screening.
10. Utilizzo di agenti sperimentali per qualsiasi condizione nei 60 giorni precedenti allo screening o uso atteso nel corso della sperimentazione.
11. Malattia oftalmica pregressa identificata che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio o complicherebbe l’interpretazione dei risultati dello studio.
12. Diatesi emorragica.
13. Malattia maligna negli ultimi 12 mesi (ad eccezione di carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose trattato con successo).
14. Donne in stato di gravidanza o allattamento.
15. Attuale abuso di droghe o alcol, o storia pregressa negli ultimi 2 anni, a giudizio dello sperimentatore o come riportato dal soggetto.
16. Malattia infiammatoria intestinale comprovata da biopsia o clinicamente sospetta (ad esempio, diarrea con o senza sangue o sanguinamento rettale associato a dolore addominale o crampi/coliche, urgenza, tenesmo o incontinenza per più di 4 settimane senza diagnosi alternativa confermata O evidenze endoscopiche o radiologiche di enterite/colite senza diagnosi alternativa confermata).
17. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di teprotumumab o precedenti reazioni di ipersensibilità ai mAb.
18. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio.
19. Arruolamento precedente a questo studio o partecipazione ad una precedente sperimentazione clinica su teprotumumab. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary outcome measure is the effect of teprotumumab versus placebo on the proptosis responder rate (percentage of subjects with a ≥ 2 mm reduction from Baseline in proptosis in the study eye, without deterioration [≥ 2 mm increase] of proptosis in the fellow eye) at Week 24. |
| L’obiettivo primario è valutare l’effetto di teprotumumab rispetto al placebo sul tasso di risposta dell’esoftalmo (ossia, la percentuale dei soggetti con una riduzione ≥ 2 mm dal basale nell’occhio oggetto di studio senza peggioramento [incremento ≥ 2 mm] dell’esoftalmo nell’altro occhio) alla Settimana 24. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. The effect of teprotumumab versus placebo on the overall responder rate (percentage of subjects with ≥ 2-point reduction in CAS AND ≥ 2 mm reduction in proptosis from Baseline, provided there is no corresponding deterioration [≥ 2-point/mm increase] in CAS or proptosis in the fellow eye) at Week 24.
2. The effect of teprotumumab versus placebo on the percentage of subjects with a CAS value of 0 or 1 at Week 24 in the study eye.
3. The effect of teprotumumab versus placebo on the mean change from Baseline to Week 24 in proptosis measurement in the study eye.
4. The effect of teprotumumab versus placebo on the mean change from Baseline to Week 24 in the GO-QoL questionnaire overall score. |
1. L’effetto di teprotumumab rispetto al placebo sul tasso di risposta complessivo (percentuale di soggetti con una riduzione ≥ 2 punti nel Clinical Activity Score [CAS] E una riduzione ≥ 2 mm nell’esoftalmo dal basale, a condizione che non vi sia un corrispondente peggioramento [incremento ≥ 2 punti/mm] nel CAS o nell’esoftalmo nell’altro occhio) alla Settimana 24.
2. L’effetto di teprotumumab rispetto al placebo sulla percentuale di soggetti con un valore CAS di 0 o 1 alla Settimana 24 nell’occhio oggetto di studio.
3. L’effetto di teprotumumab rispetto al placebo sulla variazione media dal basale alla Settimana 24 nella misurazione dell’esoftalmo nell’occhio oggetto di studio.
4. L’effetto di teprotumumab rispetto al placebo sulla variazione media dal basale alla Settimana 24 nel punteggio complessivo del questionario GO-QoL. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Italy |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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