| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resectable urothelial bladder cancer |
| Cáncer de vejiga urotelial resecable |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder cancer |
| Cáncer de vejiga |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005003 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Assess the impact of neoadjuvant treatment with durvalumab plus olaparib in the molecular profile of resectable urothelial bladder cancer |
| Evaluar el impacto del tratamiento neoadyuvante con DURVALUMAB + OLAPARIB en el perfil molecular del cáncer de vejiga urotelial resecable |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Efficacy of durvalumab plus olaparib administered pre-cystectomy with respect to anti-tumour effects measured by pathologic response. Pathologic complete response (pT0) is defined as no evidence of residual disease based on pathological review of the surgical specimen.
- Efficacy of durvalumab plus olaparib as presurgical treatment in bladder cancer measured by Investigator assessed radiological response (assessed by RECIST 1.1 criteria).
- Impact of alterations in the molecular profile in the outcome of bladder cancer (radiologic response rate and complete pathologic response rate).
- Toxicity profile of durvalumab plus olaparib as presurgical treatment in bladder cancer.
- Assess predictive and prognostic exploratory biomarkers in collected tumour tissue and plasma and their association with disease status and/or response/failure to study treatment |
- Eficacia de DURVALUMAB + OLAPARIB administrados antes de la cistectomía con respecto a los efectos antitumorales medidos por la respuesta patológica.
- Eficacia de DURVALUMAB + OLAPARIB como tratamiento prequirúrgico en el cáncer de vejiga.
- Impacto de las alteraciones en el perfil molecular en el resultado del cáncer de vejiga.
- Toxicidad de DURVALUMAB + OLAPARIB como tratamiento prequirúrgico en el cáncer de vejiga.
- Evaluar los biomarcadores exploratorios predictivos y pronósticos en el tejido tumoral y el plasma recogidos y su asociación con el estado de la enfermedad y/o la respuesta/fracaso del tratamiento objeto del estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent obtained from the subject prior to performing any protocol- related procedures, including screening evaluations
2. Age ≥18 years at time of study entry
3. Subjects with histological confirmation of T2-T4a urothelial bladder by transurethral resection
4. Patients aimed for cystectomy without neoadjuvant chemotherapy
5. Tumor tissue (archival or recent acquisition) from diagnostic TUR must be available (block or 5 - 15 unstained slides of FFPE tissue) for correlative studies.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1
Life expectancy of > 16 weeks
8. Body weight >30kg
9. Normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined below:
- Haemoglobin > 10.0 g/dL with no blood transfusion in the past 28 days
- Absolute neutrophil count (ANC) 1.5 x (> 1500 per mm3)
- Platelet count ≥ 100 x 109/L (>100,000 per mm3)
- Serum bilirubin ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN). This will not apply to subjects with confirmed Gilbert’s syndrome (persistent or recurrent hyperbilirubinemia that is predominantly unconjugated in the absence of hemolysis or hepatic pathology), who will be allowed only in consultation with their physician
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present, in which case it must be ≤ 5x ULN
- Serum creatinine CL>51 mL/min by the Cockcroft-Gault formula (Cockcroft and Gault 1976) or by 24-hour urine collection for determination of creatinine clearance.
10. Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal subjects within 28 days of study treatment and confirmed prior to treatment on day 1. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause.
11. Subject is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations.
12. Male patients and their partners, who are sexually active and of childbearing potential, must agree to the use of two highly effective forms of contraception in combination [see appendix 2 for acceptable methods], throughout the period of taking study treatment and for 180 days after last dose of study drug(s) to prevent pregnancy in a partner. Female patients of child bearing potential and male patients with partners of child bearing potential, who are sexually active, must agree to the use of two highly effective forms of contraception throughout period of taking study treatment and for 1 month (female patients) / 3 months (male patients) after last dose of study drug. For details refer to Appendix 2 Acceptable Birth Control Methods.
13. At least one lesion (measurable and/or non-measurable) that can be accurately assessed at baseline by CT/MRI and is suitable for repeated assessment.
14. Formalin fixed, paraffin embedded (FFPE) tumour sample from the primary cancer must be available for central testing. If there is not confirmation of the availability of an archived tumour sample prior to enrolment the patient is not eligible for the study. |
1. Consentimiento informado firmado por el sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección
2. Edad ≥18 años en el momento del ingreso al estudio
3. Sujetos con diagnóstico histológico confirmado de cáncer de vejiga urotelial en estadio T2-T4a mediante resección transuretral
4. Pacientes dirigidos a cistectomía sin quimioterapia neoadyuvante
5. Disponibilidad de tejido tumoral (de archivo o de adquisición reciente) de la RTU de diagnóstico (en bloque o 5 - 15 preparaciones sin teñir, fijado con formalina y embebido en parafina) para estudios correlativos.
6. Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Esperanza de vida de > 16 semanas
8. Peso corporal >30kg
9. Función normal de la médula ósea y del órgano evaluada dentro de los 28 días previos a la administración del tratamiento de estudio tal y como se define a continuación:
- Hemoglobina >10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1,5 x (> 1500 por mm3)
- Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
- Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el Límite Superior Normal (LSN) del Centro. Esto no se aplicará a los sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que esté predominantemente sin conjugar en ausencia de signos de hemólisis o patología hepática), a quienes se permitirá participar después de consultar con su médico.
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x el LSN del Centro a menos que existan metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5x LSN
- Creatinina sérica CL> 51 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recogida de orina durante 24 horas para la determinación del aclaramiento de creatinina.
10. Evidencia de estado postmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para mujeres premenopáusicas en los 28 días anteriores al tratamiento del estudio y confirmada antes del inicio del tratamiento el día 1. Las mujeres se considerarán postmenopáusicas si han sido amenorreicas durante 12 meses sin causa médica alternativa.
11. Sujeto dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluidos el tratamiento, las visitas programadas y las exploraciones.
12. Los pacientes masculinos sexualmente activos, en edad fértil y sus parejas deben aceptar el uso de dos formas de anticoncepción altamente efectivas combinadas [véase el apéndice 2 para métodos aceptables], durante el período de tratamiento del estudio y durante 180 días después de la última dosis de medicamento o medicamentos del estudio para prevenir el embarazo. Las pacientes de sexo femenino en edad fértil, así como los pacientes masculinos sexualmente activos con parejas en edad fértil deben aceptar el uso de dos formas de anticoncepción altamente efectivas durante el período de tratamiento del estudio y durante 1 mes (pacientes mujeres) / 3 meses (pacientes hombres) después de la última dosis del medicamento del estudio. Para más detalles, consulte el Apéndice 2 Métodos anticonceptivos aceptables.
13. Al menos una lesión (mensurable y/o no mensurable) que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio mediante TC/RM y que sea adecuada para una evaluación repetida.
14. La muestra tumoral fijada con formalina, embebida en parafina (FFPE) del cáncer primario deberá estar disponible para las pruebas centrales. Si no hay confirmación de la disponibilidad de una muestra tumoral archivada antes del reclutamiento, el paciente no es elegible para el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in another clinical study with an investigational product during the last 4 weeks
2. Concurrent enrolment in another clinical study, unless it is an observational (non- interventional) clinical study or during the follow-up period of an interventional study
3. Prior therapy with anti-PD-1, anti-PD-L1 including durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-CTLA-4 antibody (or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co- stimulation or checkpoint pathways).
4. Receipt of the last dose of anti-cancer therapy (chemotherapy, immunotherapy, endocrine therapy, targeted therapy, biologic therapy, tumor embolization, monoclonal antibodies, other investigational agent) ≤ 28 days prior to the first dose of study drug.
5. Resting ECG with QTc> 470 msec on 2 or more time points within a 24 hour period or family history of long QT syndrome
6. Current or prior use of immunosuppressive medication within 28 days before the first dose of durvalumab, with the exceptions of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at physiological doses, which are not to exceed 10 mg/day of prednisone, or an equivalent corticosteroid.
7. Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade ≥1 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria
8. Any concurrent chemotherapy, IP, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for non-cancer-related conditions is acceptable.
9. Radiotherapy treatment to more than 30% of the bone marrow or with a wide field of radiation within 4 weeks of the first dose of study drug
10. Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of IP and patients must have recovered from any effects of any major surgery. Note: Local surgery (like the TURBT) of isolated lesions for palliative intent is acceptable.
11. Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplant (dUCBT).
12. Whole blood transfusions in the last 120 days prior to entry to the study.
13. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders, diverticulitis, systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome.
14. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non- malignant systemic disease or active, uncontrolled infection.
15. Past medical history of Interstitial Lung Disease (ILD), drug-induced ILD, radiation pneumonitis which required steroid treatment, or any evidence of clinically active ILD.
16. Subjects with uncontrolled adrenal insufficiency
17. Known drug or alcohol abuse
18. History of another primary malignancy
19. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases.
20. Active infection including tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C, or human immunodeficiency virus.
21. Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment.
22. Female subjects who are pregnant or breastfeeding or male or female subjects of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control from screening to 180 days after the last dose of study treatment.
23. Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients.
24. Prior randomisation or treatment in a previous durvalumab and/or tremelimumab clinical study regardless of treatment arm assignment.
25. Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated.
26. Any previous treatment with PARP inhibitor, including olaparib.
27. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors or moderate CYP3A inhibitors.
28. Concomitant use of known strong or moderate CYP3A inducers.
29. Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia or with features suggestive of MDS/AML.
30. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
31. Judgment by the investigator that the patient is unsuitable to participate in the study
32. Involvement in the planning and/or conduct of the study
33. Previous enrolment in the present study. |
1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
2. Participación simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o en período de seguimiento de un estudio intervencionista.
3. Terapia previa con anti-PD-1, anti-PD-L1 incluido DURVALUMAB, anti-PD-L2, anti-CD137, o anticuerpo anti-CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la estimulación de células T o vías de control).
4. Pacientes que hayan recibido la última dosis del tratamiento antineoplásico (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, tratamiento biológico, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro fármaco en investigación) ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
5. ECG en reposo, QTc> 470 mseg en 2 o más ocasiones dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
6. Tratamiento inmunosupresor actual o previo en los 28 días antes de la primera dosis de DURVALUMAB, excepto corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deberán exceder los 10mg/día de prednisona o corticosteroide equivalente.
7. Cualquier toxicidad NCI CTCAE Grado ≥1 no resuelta de terapia antineoplásica previa excepto alopecia, vitíligo y valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
8. Cualquier terapia simultánea de quimioterapia, IP, biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Se acepta el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer.
9. Tratamiento de radioterapia en más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo defina el Investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cirugía mayor. Nota: Se acepta la cirugía local (como la TURBT) de lesiones aisladas con intención paliativa.
11. Trasplante alogénico previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
12. Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes de entrar en el estudio.
13. Trastornos inflamatorios o autoinmunes documentados activos o previos, diverticulitis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis o síndrome de Wegener.
14. Pacientes considerados como riesgo médico deficiente debido a un trastorno médico grave e incontrolable, a una enfermedad sistémica no maligna o a una infección activa e incontrolada.
15. Historial médico previo de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que haya requerido tratamiento con esteroides o cualquier signo de EPI clínicamente activa.
16. Sujetos con insuficiencia suprarrenal no controlada.
17. Abuso conocido de drogas o alcohol.
18. Historial de otra malignidad primaria.
19. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas.
20. Infección activa, incluyendo tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana.
21. Vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
22. Mujeres que estén embarazadas o en periodo de lactancia, o pacientes de ambos sexos en edad fértil que no empleen un método anticonceptivo eficaz desde el cribaje hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
23. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
24. Asignación aleatoria o tratamiento en un estudio clínico previo de DURVALUMAB y/o tremelimumab, independientemente del grupo de estudio asignado.
25. Reclusos o sujetos que están encarcelados involuntariamente.
26. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido OLAPARIB.
27. Uso concomitante de inhibidores fuertes de CYP3A conocidos o inhibidores moderados de CYP3A.
28. Uso concomitante de inductores fuertes conocidos o inductores moderados de CYP3A.
29. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
30. Pacientes incapaces de tragar medicamentos administrados por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que puedan interferir en la absorción de la medicación del estudio.
31. Cualquier criterio que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.
32. Implicación en la planificación y/o realización del estudio.
33. Inclusión previa en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Changes in patterns of expression genes analyzed using Nanostring, and changes in soluble markers in patients who received 2 cycles of durvalumab plus olaparib |
| Cambios en los patrones de expresión de los genes analizados utilizando Nanostring y cambios en los marcadores solubles en pacientes que recibieron 2 ciclos de durvalumab más olaparib |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study |
| A la finalización del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- No evidence of residual disease based on pathological review of the surgical specimen.
- Radiological response assessed by RECIST 1.1 criteria.
- Radiologic response rate and complete pathologic response rate.
- Assesment of Adverse Events
- Assesment of biomarkers in tumour tissue and plasma |
- Ausencia de signos de enfermedad residual en base a la revisión patológica de la muestra quirúrgica.
- Respuesta radiológica valorada conforme a los criterios RECIST 1.1.
- Tasa de respuesta radiológica y tasa de respuesta patológica completa.
- Evaluación de los Acontecimientos Adversos
- Evaluación de los biomarcadores en el tejido tumoral y plasma. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study |
| A la finalización del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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