| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Parkinson’s Disease |
| Enfermedad de Parkinson |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's disease (PD) is a long-term degenerative disorder of the central nervous system that mainly affects the motor system. |
| La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno degenerativo a largo plazo del sistema nervioso central que afecta principalmente al sistema motor. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034005 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease and parkinsonism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess relative bioavailability of levodopa (LD) administered as ND0612,
infused subcutaneously (s.c.), with orally co-administered LD/CD (Test)
versus LD administered as carbidopa-levodopa enteral suspension (CLES),
infused via a permanent percutaneous endoscopic gastrostomy with jejunal
tube (PEG-J) or a naso-jejunal tube (Reference). |
| Evaluar la biodisponibilidad relativa de levodopa (LD) administrada como ND0612, mediante perfusión subcutánea (s.c.) con LD/CD administradas conjuntamente por vía oral (Prueba) en comparación con LD administrada como suspensión enteral de carbidopa-levodopa (CLES), infundida mediante gastrostomía endoscópica percutánea con sonda yeyunal (PEG-J) o sonda nasoyeyunal (Referencia). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the safety and tolerability of study treatments.
• To assess the pharmacokinetics (PK) of LD and carbidopa (CD) derived from ND0612 plus oral LD/CD or from CLES. |
| • Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos del estudio. • Evaluar la farmacocinética (FC) de LD y carbidopa (CD) derivada de ND0612 más LD/CD orales o de CLES. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or non-pregnant, non-lactating female patient with idiopathic PD currently responding to LD therapy, aged ≥30 years.
2. Female patients must have a negative pregnancy test at screening and at admission.
3. Patients must have a body mass index (BMI) within the range of 18.5 – 35 kg/m2, where BMI = body weight (kg) / height (m2) at screening.
4. Must be willing and able to communicate and participate in the whole study.
5. Must provide written informed consent.
6. Area of administration to be evaluable for local skin reaction (normal skin without skin burns, scars or large tattoos in the area of administration).
7. Must agree to use an adequate method of contraception (per local independent ethics committee requirements).
For Cohort 1 only:
8. Currently treated with CLES via PEG-J at a dose of at least 800 mg LD/day and up to 2200 mg LD/day.
For Cohort 2 only:
8. Stable PD treatment for at least 30 days before screening with at least 4 doses/day of LD/DOPA-decarboxylase-inhibitor (or at least 3 doses/day of Rytary or Numient) or for whom the conversion to oral LD/CD IR tablets will lead to a LD dose between 800 and 2200 mg/day and according to Investigator judgment motor fluctuations cannot be further improved by adjusting oral LD medication.
9. Must have a minimum of 2 hours of “OFF” time per day as estimated by the patient. |
1. Paciente de sexo masculino o femenino que no esté embarazada ni en periodo de lactancia con EP idiopática que responda actualmente al tratamiento con LD, de
edad #30 años.
2. Las pacientes de sexo femenino deben someterse a una prueba de embarazo con resultado negativo en la selección e ingreso.
3. Los pacientes deben tener un índice de masa corporal (IMC) de 18,5-35 kg/m2 en la selección, siendo el IMC = peso corporal (kg)/altura (m2).
4. Deben estar dispuestos a comunicarse y participar durante todo el estudio.
5. Deben otorgar un consentimiento informado por escrito.
6. Debe poder evaluarse una reacción cutánea local en el punto de administración (piel normal sin quemaduras, cicatrices ni tatuajes grandes en el punto de administración).
7. Debe comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado (según lo exija el comité de ética de la investigación local).
Solo para la Cohorte 1:
8. Tratamiento actual con CLES vía PEG-J con una dosis de al menos 800 mg de LD/día y de hasta 2200 mg de LD/día.
Solo para la Cohorte 2:
8. Tratamiento de la EP estable durante al menos 30 días antes de la selección con al menos 4 dosis/día de un inhibidor de LD/DOPA descarboxilasa (o al menos 3 dosis/día de Rytary o Numient) o para quienes la conversión a comprimidos de LD/CD de LI supondrá una dosis de LD de entre 800 y 2200 mg/día y, según la opinión del investigador, las fluctuaciones motoras no
puedan mejorarse al ajustar la medicación de LD oral. 9. Debe tener un mínimo de 2 horas en estado «OFF» al día según lo considere el paciente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previously unable to tolerate ND0612 and/or have experienced intolerable adverse drug reactions associated with its use or serious adverse reaction.
2. Atypical or secondary parkinsonism.
3. Acute psychosis or hallucinations within the past 6 months prior to screening.
4. Any relevant medical, surgical, or psychiatric condition, laboratory value, or concomitant medication which, in the opinion of the Investigator, makes the patient unsuitable for study entry or potentially unable to complete all aspects of the study.
5. Any malignancy in the 5 years prior to randomization (excluding basal cell carcinoma of the skin, transitional cell carcinoma in situ or cervical carcinoma in situ that have been successfully treated).
6. Positive serum serology for Hepatitis B Virus (HBV), Hepatitis C Virus (HCV) or Human Immunodeficiency Virus (HIV) at the screening visit.
7. Patients with a history of drug abuse or alcoholism within the past 12 months prior to screening or positive drugs of abuse or alcohol test result at the screening visit and/or on admission.
8. Routine alcohol consumption in males >21 units per week and females >14 units per week (1 unit = ½ pint beer, 25 mL of 40% spirit or a 125-mL glass of wine).
9. Clinically significant electrocardiogram (ECG) rhythm abnormalities.
10.Renal or liver dysfunction that may alter drug metabolism including: serum creatinine >1.5 mg/dL, serum aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >2 x upper limit of normal (ULN), total serum bilirubin >2.5 mg/dL.
11. Patients who have previously been enrolled in this study.
12. Patients who do not have suitable veins for multiple venipunctures / cannulation as assessed by the Investigator at the screening visit.
13. Psychiatric, neurological or behavioral disorders that may interfere with the conduct or interpretation of the study, including dementia, or patients who are considered to be violent or at suicidal risk by the Investigator.
14. Presence or history of clinically significant allergy requiring treatment, as judged by the Investigator or serious hypersensitivity to any drug or the formulation excipients. Hay fever is allowed unless it is active.
15.Blood loss of greater than 500 mL within the previous 3 months prior to first dosing.
16. Current use of the dopamine agonist pramipexole within 1 month before Day 1.
17. Intake of domperidone within 2 days before Day 1 or planned to be taken before last PK sampling.
18. Intake of
- Catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors as entacapone, opicapone or agents including them (i.e. Stalevo)
- DDCI other than CD (i.e. beserazide, methyldopa [Aldomet, Aldoril, Dopamet, Dopegyt], DL-x-Difluoromethyl DOPA (DFMD), 3',4',5,7- Tetrahydroxy-8-methoxyisoflavone)
- Rytary or Numient within 2 days prior randomization. Patients who are taking any of these medications at screening should be converted to an equivalent dose of oral LD/CD IR tablets as detailed in Table 4).
19. Intake of donepezil (Aricept) within 14 days before Day 1.
20. Intake of trihexylphenidyl (benzhexole) within 2 days before Day 1.
21. Intake of multivitamins with iron (e.g. Pimavanserin) within 8 hours prior to start of study treatment on Day 1
22. Intake of calcium carbonate, sodium carbonate, aluminum hydroxide, aluminum carbonate, magnesium hydroxide or magnesium oxide within 8 hours prior to start of study treatment on Day 1
23.Current participation in a clinical study with an investigational compound or past participation within the last 30 days or within less than 5 times the half-life of the investigational product administered in the clinical research study, whichever is longer.
24.Any PD-related feature or symptom that could interfere with the study conduct and results as assessed by the Investigator.
25.History or presence of narrow-angle glaucoma.
26.Any history or presence of prolactin-releasing pituitary tumor (prolactinoma).
27. Patients who are not willing to adhere to the protocol-prescribed study
restrictions.
28. Patients who are employees of a study site or Sponsor, or immediate family members thereof.
29. The patient is a vulnerable patient, e.g., kept in detention, protected adults under guardianship, trusteeship, or committed to an institution by governmental or juridical order.
Cohort 2 only:
30.Contraindications for insertion of a naso-jenunal tube, e.g. recent nasal surgery, nasal fractures, upper gastrointestinal obstruction, esophageal atresia/stenosis, history of significant upper gastrointestinal bleeding,
esophageal varices or coagulation abnormalities.. |
1.Anteriormente, no han conseguido tolerarND0612 o han sufrido una reacción adversa al fármaco intolerable asociada a su uso o una reacción adversa grave.
2.Parkinsonismo atípico o secundario.
3.Psicosis o alucinaciones agudas en los 6meses anteriores a la selección.
4.Cualquier afección médica, quirúrgica o psiquiátrica relevante, valor analítico o medicación concomitante que, según la opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio o que pueda ser incapaz de cumplir con todos los aspectos del estudio.
5.Cualquier neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la aleatorización(excluidos el carcinoma basocelular de la piel,el carcinoma de células de transición localizado
o el carcinoma cervical localizado tratados con éxito).
6.Prueba sérica positiva para el virus de la hepatitis B(VHB),el virus de la hepatitis C(VHC)o el virus de la inmunodeficiencia humana(VIH)en la visita de selección.
7.Pacientes con antecedentes de drogadicción o alcoholismo en los 12meses anteriores a la selección o con un resultado positivo en la prueba de presencia de drogas o alcohol
en la visita de selección o ingreso.
8.Consumo rutinario de alcohol en varones >21unidades/semana y en mujeres >14unidades/semana(1unidad= ½pinta de cerveza,25 ml de licor de40 % o una copa de vino de 125 ml).
9.Anomalías del ritmo de electrocardiograma ECG) clínicamente significativas.
10.Disfunción renal o hepática que pueda alterar el metabolismo del fármaco incluidas: creatinina sérica>1,5 mg/dl, aspartato aminotransferasa AST) o alanina aminotransferasa(ALT) >2veces el límite superior de la normalidad(LSN), bilirrubina sérica total>2,5mg/dl.
11.Pacientes que han participado anteriormente en este estudio.
12.Pacientes que no tengan venas aptas para varias venopunciones/canulaciones, según valore el investigador en la visita de selección.
13.Trastornos psiquiátricos, eurológicos o de conducta que puedan interferir con la conducta o interpretación del estudio, incluida la demencia,o pacientes que el investigador considere violentos o con riesgo de suicidio.
14.Presencia o antecedentes de alergia clínicamente significativa que necesitara tratamiento,según la opinión del investigador,o hipersensibilidad grave a cualquier fármaco o excipientes de las formulaciones. Se permite la rinitis si no está activa.
15.Pérdida de sangre superior a 500ml en los 3meses anteriores a la primera administración.
16.Uso actual del agonista de la dopamina pramipexol en el mes anterior al Día 1.
17.Toma de domperidona en los 2 días anteriores al Día 1 o previsión de tomarla antes de la recogida de muestras de FC.
18.Toma de -inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT) como la entacapona, opicapona o agentes que los incluyan (por ej., Stalevo) -DDCI distinto a CD (es decir, beserazida, metildopa [Aldomet, Aldoril, Dopamet, Dopegyt], DL-x-difluorometil DOPA [DFMD],3',4',5,7-tetrahidroxi-8-metoxiisoflavona) -Rytary o Numient en los 2 días anteriores a la aleatorización. Para los pacientes que estén tomando cualquiera de estos medicamentos en la selección, deberá realizarse una conversión a una dosis equivalente de comprimidos orales de LD/CD de LI como se indica en la Tabla4).
19.Toma de donepezilo (Aricept) en los 14días anteriores al Día1.
20.Toma de trihexifenidilo(Aricept)en los 2días anteriores al Día1.
21.Toma de multivitaminas con hierro(por ej.Pimavanserin)en las 8horas anteriores al comienzo del tratamiento del estudio el Día1
22.Toma de carbonato cálcico, carbonato sódico,hidróxido de aluminio, carbonato de aluminio, hidróxido de magnesio u óxido de magnesio en las 8 horas anteriores al comienzo del tratamiento del estudio el Día1
23.Estar participando en un estudio clínico con un compuesto en investigación o haber participado en los últimos 30días o menos de 5veces la semivida del producto en investigación administrado en el estudio de investigación clínica, lo que sea más largo.
24.Cualquier característica o síntoma relacionado con la EP que pudiera interferir con la realización del estudio y sus resultados, según valore el investigador.
25.Antecedentes o presencia de glaucoma de ángulo agudo.
26.Cualquier antecedente o presencia de tumor hipofisario liberador de prolactina(prolactinoma).
27.Pacientes que no estén dispuestos a adherirse a las restricciones del estudio dispuestas en el protocolo.
28.Pacientes que trabajen para un centro del estudio o para el Promotor, bien familiares cercanos de estos.
29.Si el paciente es un paciente vulnerable,por ej.está detenido,es un adulto protegido bajo potestad,tutela o internado en una institución por orden gubernamental o judicial.
Cohorte 2:
30.Contraindicaciones para la inserción de la sonda nasoyeyunal, por ej.cirugía nasal reciente,fracturas nasales,obstrucción del tránsito gastroduodenal,atresia esofágica/estenosis,antecedentes de hemorragia gastroduodenal significativa,varices esofágicas o anomalías de coagulación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
For LD:
• Cmax and AUC24 the concentrations measured with the following 24-hours periods will be included into the calculation of AUC24:
for ND0612 16-hours regimen (Test 1): from start of dosing until 24 hours post start of dosing (06:00 to 06:00);
for ND0612 24-hours regimen (Test 2): from start of second low rate period until end of third high rate period (20:00 to 20:00);
for CLES regimen: from start of dosing until 24 hours post start of dosing (06:00 to 06:00) |
| Para LD: •Cmáx y ABC24 Las concentraciones medidas con los periodos de 24 horas siguientes se incluirán en el cálculo del ABC24: para el régimen de 16 horas de ND0612 (Prueba 1): desde el comienzo de la administración hasta 24 horas después del comienzo de la administración (06:00 a 06:00); para el régimen de 24 horas de ND0612 (Prueba 2): desde el comienzo del segundo periodo de velocidad baja hasta el final del tercer periodo de velocidad alta (20:00 a 20:00); para el régimen de CLES: desde el comienzo de la administración hasta 24 horas después del comienzo de la administración (06:00 a 06:00) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For LD:
• Cmax and AUC24 the concentrations measured with the following 24-hours periods will be included into the calculation of AUC24:
for ND0612 16-hours regimen (Test 1): from start of dosing until 24 hours post start of dosing (06:00 to 06:00);
for ND0612 24-hours regimen (Test 2): from start of second low rate period until end of third high rate period (20:00 to 20:00);
for CLES regimen: from start of dosing until 24 hours post start of dosing (06:00 to 06:00) |
| Para LD: •Cmáx y ABC24 Las concentraciones medidas con los periodos de 24 horas siguientes se incluirán en el cálculo del ABC24: para el régimen de 16 horas de ND0612 (Prueba 1): desde el comienzo de la administración hasta 24 horas después del comienzo de la administración (06:00 a 06:00); para el régimen de 24 horas de ND0612 (Prueba 2): desde el comienzo del segundo periodo de velocidad baja hasta el final del tercer periodo de velocidad alta (20:00 a 20:00); para el régimen de CLES: desde el comienzo de la administración hasta 24 horas después del comienzo de la administración (06:00 a 06:00) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For LD:
• AUC16 (i.e. 6:00-22:00 for CLES and ND0612 16-hours and 6:00-22:00 last day of administration for ND0612 24-hours)
• Cavg, (AUCt/t represents the mean concentration within the dosing period)
• End points assessing the variability of the concentrations: these endpoints will be assessed both during the expected stable phase as defined in the SAP. For the piecewise approach, the end points are calculated separately for the 2 or 3 hour periods, as defined in the SAP.
o Fluctuation Index (FI; ([Cmax-Cmin])/[Cavg])
o Peak to Trough (PtT = Cmax/Cmin)
o Swing ([Cmax-Cmin]/[Cmin])
• t1/2 (if data permit)
• lambda z (if data permit)
• tmax
• Ctrough (last planned PK sample in a period)
For CD:
• Cmax
• AUC24
• Ctrough (last planned PK sample in a period)
For 3-OMD:
• Cmax
• AUC24
• Ctrough (last planned PK sample in a period) |
| Para LD: • ABC16 (es decir, 6:00-22:00 para 16 horas de CLES y ND0612 y 6:00-22:00 el último día de administración para 24 horas de ND0612) • Cprom,(ABCt/t representa la concentración media en el periodo de administración) •Criterios de valoración para evaluar la variabilidad de las concentraciones: estos criterios de valoración se evaluarán durante la fase estable prevista, tal y como se define en el PAE. Para el método por partes, los criterios de valoración se calcularán por separado para los periodos de 2 o 3 horas, tal y como se define en el PAE. o Índice de fluctuación (FI; [Cmáx-Cmím]/[Cprom]) o Pico a mínimo (PtT=Cmáx/Cmím) o Oscilación ([Cmáx-Cmím]/[Cmím]) • t1/2 (si lo permiten los datos) •lambda z (si lo permiten los datos) • tmáx • Cmím (última muestra FC planificada en un periodo) Para CD: • Cmáx • ABC24 • Cmím (última muestra FC planificada en un periodo) Para 3-OMD: • Cmáx • ABC24 • Cmím (última muestra FC planificada en un periodo) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For LD:
• AUC16 (i.e. 6:00-22:00 for CLES and ND0612 16-hours and 6:00-22:00 last day of administration for ND0612 24-hours)
• Cavg, (AUCt/t within the dosing period)
• End points assessing the variability of the concentrations: these endpoints will be assessed both during the expected stable phase as defined in the SAP. For the piecewise approach, the end points are calculated separately for the 2 or 3 hour periods, as defined in the SAP.
• Ctrough (last planned PK sample in a period)
For CD:
• Cmax
• AUC24
• Ctrough (last planned PK sample in a period)
For 3-OMD:
• Cmax
• AUC24
• Ctrough (last planned PK sample in a period) |
| Para LD: •ABC16 (es decir, 6:00-22:00 para 16 horas de CLES y ND0612 y 6:00-22:00 el último día de administración para 24 horas de ND0612) •Cprom, (ABCt/t representa la concentración media en el periodo de administración)•Criterios de valoración para evaluar la variabilidad de las concentraciones: estos criterios de valoración se evaluarán durante la fase estable prevista, tal y como se define en el PAE. Para el método por partes, los criterios de valoración se calcularán por separado para los periodos de 2 o 3 horas, tal y como se define en el PAE. •Cmím (última muestra FC planificada en un periodo) Para CD: •Cmáx •ABC24 •Cmím (última muestra FC planificada en un periodo) Para 3-OMD: •Cmáx •ABC24 •Cmím (última muestra FC planificada en un periodo) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS, completion of the last patient’s 4-weeks’ return
visit (follow-up visit) |
| Última visita del ultimo paciente, finalización de la visita de seguimiento tras 4 semanas del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
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