| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hormone receptor-positive/HER2-negative Advanced Breast Cancer |
| HorMone-Rezeptor-Positiv / HER2-negativer fortgeschrittener Brustkrebs |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hormone receptor-positive/HER2-negative Advanced Breast Cancer |
| HorMone-Rezeptor-Positiv / HER2-negativer fortgeschrittener Brustkrebs |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072737 |
| E.1.2 | Term | Advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy, defined as progression-free survival (PFS), of continuation of palbociclib treatment combined with second-line endocrine therapy (fulvestrant orletrozole) versus endocrine therapy in pre- and post-menopausal women with HR-positive/HER2-negative ABC
|
| Vergleich der Wirksamkeit, definiert als progressionsfreies Überleben (PFS) der Fortsetzung der Palbociclib-Behandlung in Kombination mit der Zweitlinienendokrintherapie (Fulvestrant oder Letrozol) zur endokrinen Therapie allein bei prä- und postmenopausalen Frauen mit HR-positivem/hER2-negativem ABC |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the safety and tolerability of the combination of palbociclib plus second-line endocrine therapy (letrozole or fulvestrant) versus endocrine therapy alone in pre- and post-menopausal women with HR-positive/HER2-negative ABC.
• To compare the objective response rate, the duration of response (DoR), the time to response (TTR), the clinical benefit rate (CBR), the time to progression (TTP), and the overall survival (OS) of palbociclib plus second-line endocrine therapy (letrozole or fulvestrant) versus endocrine therapy alone.
• To compare the patient reported global Quality of Life (QOL), functioning and symptoms of palbociclib plus second-line endocrine therapy (letrozole or fulvestrant) versus endocrine therapy alone.
• To perform subgroup analysis for primary and secondary endpoints in stratified groups of patients.
• To compare the time to first chemotherapy of palbociclib plus second-line endocrine therapy (letrozole or fulvestrant) versus endocrine therapy alone. |
•Vergleich der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination von Palbociclib und der Zweitlinienendokrintherapie (Letrozol oder Fulvestrant) zur alleinigen endokrinen Therapie bei prä- und postmenopausalen Frauen mit HR-positivem / hER2-negativem ABC.
•Vergleich der objektiven Ansprechrate, der Ansprechdauer (DoR), der Ansprechzeit, der klinischen Nutzenrate (CBR), der Progressionsdauer und des Gesamtüberlebens von Palbociclib plus Zweitlinien-Endokrintherapie (Letrozol oder Fulvestrant) zu einer alleinigen endokrinen Therapie.
•Vergleich der von den Patienten bewerteten globalen Lebensqualität, der Funktionen und Symptome bei Palbociclib plus Zweitlinienhormontherapie (Letrozol oder Fulvestrant) zu einer alleinigen endokrinen Therapie.
•Durchführung von Subgruppenanalysen für primäre und sekundäre Endpunkte in stratifizierten Patientengruppen.
•Vergleich der Zeit bis zur ersten Chemotherapie bei Palbociclib plus Zweitlinienhormontherapie zu einer alleinigen endokrinen Therapie. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.- Female patients #18 years of age. 2.- Pre-menopausal (treated with a LHRH analogue for at least 28 days) or post-menopausal women. 3.- ECOG 0 - 1. 4.- Life expectancy #12 weeks. 5.- ABC not amenable to curative treatment. 6.- HR-positive and/or HER2-negative. 7.- Disease progression on first-line combination of palbociclib + endocrine therapy (AI or fulvestrant). 8.- Clinical benefit to a first-line palbociclib-based endocrine regimen. 9.- Previous palbociclib dose: min 75mg during the last 2 cycles. 10.- Last dose of palbociclib administered not later than 8 weeks and not earlier than 7 days from study entry, (except in the adjuvant setting).
11.- Patients should not have been treated in the advanced setting with at least one of these endocrine therapy options: either fulvestrant or AI. Note: Patients treated with adjuvant AI with a disease- free interval # 12 months, and with first-line fulvestrant in the metastatic setting, could receive treatment with an AI in themetastatic setting. 12.- Measurable or evaluable disease acc. RECIST v.1.1.
Patients with only bone lesions are eligible. 13.- Tumor tissue biopsy (if feasible) from a metastatic site or the primary breast tumor, both at inclusion and after disease progression for exploratory studies. If not feasible, eligibility to be evaluated by Sponsor’s designee. 14.- Patients agree to collection of blood samples (liquid biopsy) at inclusion, after 2 weeks of treatment, and upon progression or study termination. 15.- Adequate organ function. 16.- Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. 17.- Patients informed and signed informed consent. 18.- Resolution of all acute toxic effects of prior anti- cancer therapy to grade </= 1 (NCI-CTCAE) v.5.0 (except for alopecia or other toxicities, such as myelosuppression, not considered a safety risk for the patient at investigator's discretion).
|
1.Weibliche Patienten über 18 Jahre. 2. Prämenopausale Frauen, vorausgesetzt, sie werden mindestens 28 Tage lang mit einem LHRH-Analogon behandelt.3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 1.
4. Lebenserwartung mindestens 12 Wochen. 5.Histologisch gesicherte Diagnose eines ABC, der nicht für eine kurative Behandlung geeignet ist. 6. Dokumentierter rezidivierender ER-positiver und/oder Progesteronrezeptor (PgR)-positiver (mit ≥1 % positiv gefärbten Zellen nach den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und der American Society of Clinical Oncology (ASCO)) und hER2-negativer (0-1+ durch Immunhistochemie (IHC) oder 2+ und negativ durch in situ Hybridisierungstest (ISH)) Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium. 7. Radiologischer oder klinischer Nachweis der Krankheitsprogression bei der Erstlinienkombination aus Palbociclib plus endokriner Therapie (Aromatasehemmer (AI) oder Fulvestrant). Patienten, die zuvor mit der Kombination aus Palbociclib und Tamoxifen behandelt wurden, werden ausgeschlossen. 8.Die Patienten haben die Kriterien für einen klinischen Nutzen für eine endokrine Erstlinienbehandlung auf Palbociclib-Basis erfüllt (definiert als mindestens stabile Erkrankung über ≥24 Wochen oder bestätigtes oder unbestätigtes teilweises oder vollständiges Ansprechen). Hinweis: Nach einer Palbociclib-basierten Behandlung rezidivierende Patienten im Rahmen der adjuvanten Behandlung sind für die Studie geeignet, wenn sich das Fortschreiten der Erkrankung nach mindestens 12 Monaten Behandlung, jedoch nicht mehr als 12 Monate nach Abschluss der Palbociclib-Behandlung im Rahmen der adjuvanten Behandlung bestätigt. 9. Die Patienten müssen während der letzten 2 Zyklen der vorherigen Palbociclib-basierten Behandlung mit einer stabilen Mindestdosis von 75mg Palbociclib behandelt worden sein.
10. Die letzte Dosis Palbociclib wurde nicht später als 8 Wochen und nicht früher als 7 Tage nach Studienbeginn verabreicht, mit Ausnahme von Patienten, die nach einer Palbociclib-basierten Behandlung im Rahmen einer adjuvanten Behandlung rezidivieren.
11. Die Patienten sollten im fortgeschrittenen Stadium nicht mit mindestens einer dieser endokrinen Therapieoptionen behandelt worden sein: entweder Fulvestrant oder AI. 12. Die Patienten müssen eine messbare oder bewertbare Krankheit nach den RECIST-Kriterien V.1.1. haben. Patienten, die nur Knochenläsionen aufweisen, sind zugelassen. 13. Bereitschaft und Fähigkeit, eine Tumorbiopsie (falls möglich) sowohl zum Zeitpunkt der Aufnahme als auch nach dem Fortschreiten der Erkrankung durchzuführen, um explorative Studien durchzuführen. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die Patientenzulassung von einem qualifizierten Vertreter eines Sponsors bewertet werden. 14. Die Patienten stimmen der Entnahme von Blutproben (Flüssigbiopsie) zum Zeitpunkt der Aufnahme, nach 2 Wochen Behandlung und nach Fortschreiten der Erkrankung oder Beendigung der Studie zu. 15. Angemessene Organfunktion. 16. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die eingeplanten Termine, den Behandlungsplan, die Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten. 17. Die Patienten wurden über die Art der Studie informiert und haben sich bereit erklärt, an der Studie teilzunehmen, usowie das Einwilligungsformular (ICF) vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten unterzeichnet. 18. Auflösung aller akuten toxischen Auswirkungen einer früheren Anti-Krebs-Therapie auf Stufe 1, wie sie durch die National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) V.5.0 festgelegt wurden |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. HR or HER2 unknown disease. 2. HER2-positive disease based on local laboratory results (performed by IHC / ISH test). 3. Locally ABC candidate for curative treatment.4. Formal contraindication to endocrine therapy defined as visceral crisis and rapidly or symptomatic progressive visceral disease. 5. Prior therapy with any other CDK4/6 inhibitor different from palbociclib. 6. Known active uncontrolled or symptomatic Central Nervous System (CNS) metastases, carcinomatous meningitis, or leptomeningeal disease as indicated by clinical symptoms, cerebral edema, and/or progressive growth. Patients with a history of CNS metastases or cord compression are eligible if they have been definitively treated (e.g., radiotherapy, stereotactic surgery) and are clinically stable off anticonvulsants and steroids for at least 4 weeks before randomization. 7. Patients are currently receiving food or drugs known to be strong inducers or inhibitors of CYP3A4 (see Section 3.5 for details on prohibited medications). 8. Current or prior malignancy which could affect compliance with the protocol or interpretation of results. Patients with curatively- treated non-melanoma skin cancer, non-muscle-invasive bladder cancer, or carcinoma in situ, among others, are generally eligible. 9. No other systemic therapy for metastatic disease including chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy (small molecules/ monoclonal antibodies), or endocrine therapy excluding first-line palbociclib-based regimen. 10. Major surgery (defined as requiring general anesthesia) or significant traumatic injury within 2 weeks of start of study drug, or patients who have not recovered from the side effects of any major surgery, or patients who may require major surgery during the study. 11. Radiotherapy or limited-field palliative radiotherapy within 7 days prior to study enrolment, or patients who have not recovered from radiotherapy-related toxicities to baseline or grade # 1 and/or from whom # 25% of the bone marrow has been previously irradiated. 12. Use of concurrent investigational agents or other concomitant anticancer therapies. 13. Active bleeding diathesis, previous history of bleeding diathesis, or chronic anti-coagulation treatment (the use of low molecular weight heparin is allowed as soon as it is used as prophylaxis intention). 14. Serious concomitant systemic disorder (e.g., active infection including HIV, or cardiac disease) incompatible with the study (at the discretion of investigator). 15. Unable to swallow capsules or tablets. 16. History of malabsorption syndrome or other condition that would interfere with enteral absorption. 17. Any of the following within 6 months of randomization: myocardial infarction, severe/unstable angina, ongoing cardiac dysrhythmias of NCI-CTCAE v.5.0 grade #2, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident including transient ischemic attack, or symptomatic pulmonary embolism. 18. Uncontrolled electrolyte disorders of NCI-CTCAE v.5.0 grade #2. 19. Known hypersensitivity to palbociclib or any of its excipients.
|
1. Erkrankung, bei der HR oder hER2 unbekannt ist.
2. hER2-positive Erkrankung basierend auf lokalen Laborergebnissen (durchgeführt durch IHC/ISH-Test).
3. Lokaler ABC-Kandidat für eine kurative Behandlung.
4. Formale Kontraindikation zur endokrinen Therapie, definiert als viszerale Krise und schnelle oder symptomatische progressive viszerale Erkrankung.
5. Vorherige Therapie mit einem anderen CDK4/6-Inhibitor als Palbociclib.
6. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS), karzinomatöse Meningitis oder Leptomeningealerkrankungen, die durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression sind geeignet, wenn sie endgültig behandelt wurden (z. B. Strahlentherapie, stereotaktische Chirurgie) und mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung bei Antikonvulsiva und Steroiden klinisch stabil sind.
7. Die Patienten erhalten derzeit Lebensmittel oder Medikamente, die als starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 bekannt sind (siehe Abschnitt 3.5 zu Details von verbotenen Medikamenten).
8. Aktuelle oder frühere Malignome, die die Einhaltung des Prüfplans oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten. Patienten mit kurativ behandeltem Hautkrebs außer Melanom, nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ sind unter anderem grundsätzlich geeignet.
9. Keine andere systemische Therapie bei metastasierenden Erkrankungen, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichteter Therapie (kleine Moleküle / monoklonale Antikörper) oder endokriner Therapie, mit Ausnahme der Erstlinientherapie auf Palbociclib-Basis.
10. Große Operationen (definiert durch die Notwendigkeit einer Vollnarkose) oder schwere traumatische Verletzungen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Einnahme des Prüfpräparats, oder Patienten, die sich noch nicht von den Nebenwirkungen einer großen Operation erholt haben, oder Patienten, bei denen während der Studie möglicherweise eine große Operation erforderlich ist.
11. Erhalt von Strahlentherapie oder begrenztem palliativem Strahlentherapieprogramm innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in die Studie oder Patienten, die sich bis Baseline noch nicht von strahlentherapeutischen Toxizitäten erholt haben oder Grad ≤1 und/oder bei denen zuvor ≥25 % des Knochenmarks bestrahlt wurden.
12. Gleichzeitige Verwendung von Prüfpräparaten oder anderen Begleittherapien gegen Krebs.
13. Aktive Blutungsdiathese, Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder chronische Antikoagulationsbehandlung (die Verwendung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt, sofern es mit prophylaktischer Absicht verwendet wird).
14. Schwere begleitende systemische Störung (z. B. aktive Infektion einschließlich HIV oder Herzerkrankung), die mit der Studie nicht vereinbar ist (nach Ermessen des Prüfarztes).
15. Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken.
16. Vorgeschichte von Malabsorptionssyndrom oder anderen Erkrankungen, die die enterale Absorption stören würden.
17. Einer der folgenden Zustände innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina, anhaltende Herzrhythmusstörungen gemäß NCI-CTCAE V.5.0 Grad ≥2, koronare/periphere Arterien-Bypass-Operation, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Apoplexie einschließlich vorübergehende Durchblutungsstörung oder symptomatische Lungenembolie.
18. Unkontrollierte Elektrolytstörungen gemäß NCI-CTCAE V.5.0 Grad ≥ 2.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Palbociclib oder einem seiner Hilfsstoffe.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
From a clinical point of view, the primary endpoint for this study is the PFS assessed by RECIST criteria v.1.1, of continuation of palbociclib treatment combined with second-line endocrine therapy (letrozole or fulvestrant) versus endocrine therapy in pre- and post- menopausal women with HR-positive/HER2-negative ABC.
|
- Aus klinischer Sicht ist der primäre Endpunkt dieser Studie das PFS,definiert als der Zeitraum von der Randomisierung bis zur objektiven Tumorprogression oder zum Tod, bewertet nach den RECIST-Kriterien V.1.1, von der Fortsetzung der Palbociclib-Behandlung in Kombination mit der Zweitlinienhormontherapie (Letrozol oder Fulvestrant) gegenüber der endokrinen Therapie bei prä- und postmenopausalen Frauen mit HR-positivem/hER2-negativem ABC.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From randomization until objective tumor progression or death. |
| Von der Randomisierung bis zum objektiven Tumorfortschritt oder Tod. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Patient safety and adverse events (AEs) will be evaluated using the NCI-CTCAE v.5.0. Grade 3 and 4 AEs and serious adverse events (SAEs) will be assessed to determine the safety and tolerability of the different treatment arms.
- ORR, CBR, DoR, TTR, TTP, OS of continuation of palbociclib treatment combined with second-line endocrine therapy (letrozole or fulvestrant) versus endocrine therapy.
- ORR, DoR, TTR, CBR, TTP, PFS, and OS in both treatment arms by prior endocrine therapy (fulvestrant versus AIs), site of disease (visceral versus non-visceral), and HER2 expression status (HER2-negative as IHC 0 versus HER2-low expression as immunohistochemistry (IHC) 1+ or 2+ and negative by in situ hybridization [ISH] test).
- overall change from baseline in patient reported global QOL, general health status, functioning and symptoms.
- Time to deterioration in global quality of life.-
- Time to deterioration in pain.
- Time to first chemotherapy.
- Tumor biopsies taken at baseline will be processed to perform correlation between intrinsic molecular subtypes, based on the 50-gene intrinsic subtype classifier PAM50, and the efficacy endpoints (PFS, ORR, CBR, DoR, TTR, TTP, OS, QOL).
- Potential molecular markers of sensitivity/resistance and molecular alterations involved in Rb-cell-cycle dependent and endocrine-related pathways as a result of CDK4/6 inhibition in patients treated with palbociclib in combination with second-line endocrine therapy.
|
- Die Patientensicherheit und unerwünschten Ereignisse (UEs) werden mithilfe von NCI-CTCAE V.5.0 bewertet. Die UEs der Klassen 3 und 4 sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) werden bewertet, um die Sicherheit und Verträglichkeit der verschiedenen Behandlungsarme zu ermitteln.
- ORR, CBR, DoR, TTR, TTP, OS der Fortsetzung der Palbociclib-Behandlung in Kombination mit der Zweitlinienhormontherapie (Letrozol oder Fulvestrant) gegenüber der endokrinen Therapie.
- ORR, DoR, TTR, CBR, TTP, PFS, und OS in beiden Behandlungsarmen nach voriger endokriner Therapie (Fulvestrant versus AIs), Ort der Krankheit (visceral versus non-visceral), und HER2 Expressionsstatus (HER2-negativ gemäß IHC 0 versus HER2-geringe Expression gemäß Immunohistochemie (IHC) 1+ oder 2+ und negativ gemäß in situ hybridization [ISH] Test).
- Gesamtveränderung der von den Patienten bewerteten globalen QOL, des allgemeinen Gesundheitszustands, der Funktionsfähigkeit und der Symptome gegenüber Baseline.
- Zeit bis zur Verschlechterung der globalen Lebensqualität.
- Zeit bis zur Verschlimmerung der Schmerzen.
- Zeit bis zur ersten Chemotherapie.
- Tumorbiopsien, die zu Studienbeginn entnommen werden, werden verarbeitet, um eine Korrelation zwischen intrinsischen molekularen Subtypen, basierend auf dem 50-Gene intrinsischen Subtyp-Klassifikator PAM50 und den Wirksamkeitsendpunkten (PFS, ORR, CBR, DoR, TTR, TTP, OS, QOL) durchzuführen.
- Potenzielle molekulare Marker für Sensitivität/Resistenz und molekulare Veränderungen, die an Rb-Zellzyklus-abhängigen und endokrinen Pfaden als Ergebnis der CDK4/6-Inhibition bei Patienten, die mit Palbociclib in Kombination mit einer Zweitlinienhormontherapie behandelt werden, beteiligt sind.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From randomization until objective tumor progression or death. |
| Von der Randomisierung bis zum objektiven Tumorfortschritt oder Tod. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLS |
| Letzter Patient letzter Besuch |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
Print
