| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Breast Cancer |
| Cancer de mama metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Breast Cancer |
| Cancer de mama metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Cohort 1 (HER2-positive/amplified MBC): MCLA-128 + trastuzumab ± vinorelbine:
Evaluate efficacy of MCLA-128 combined with trastuzumab ± vinorelbine in terms of clinical benefit rate (CBR) at 24 weeks based on RECIST 1.1 (per investigator review) in HER2-positive/amplified MBC patients who have progressed on prior HER2-directed therapy that included trastuzumab with pertuzumab, and an HER2 antibody drug conjugate (ADC)
Cohort 2 (estrogen receptor [ER]-positive/low HER2 expression MBC): MCLA-128 + endocrine therapy:
Evaluate efficacy of MCLA-128 combined with endocrine therapy in terms of CBR at 24 weeks based on RECIST 1.1 (per investigator review) in ER-positive and low HER2 expression MBC patients who have previously progressed on the same endocrine therapy |
Cohorte 1 : MCLA-128 + trastuzumab ± vinorelbina
Evaluar la eficacia del MCLA-128 asociado con trastuzumab ± vinorelbina en lo que respecta a la tasa de beneficio clínico (TBC) a las 24 semanas según los criterios RECIST 1.1 (mediante revisión del investigador) en pacientes con CMM con HER2 positivo/amplificado que hayan presentado progresión con un tratamiento dirigido anti-HER2 anterior que incluyera trastuzumab + pertuzumab y un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC, por sus siglas en inglés) con anticuerpo anti-HER2.
Cohorte 2 (CMM con receptores estrogénicos y niveles bajos de expresión de HER2): MCLA-128 + hormonoterapia
Evaluar la eficacia del MCLA-128 en asociación con hormonoterapia en lo que respecta a la TBC a las 24 semanas según los criterios RECIST 1.1 (mediante revisión del investigador) en pacientes con CMM con receptores estrogénicos y niveles bajos de expresión de HER2 que hayan presentado progresión anteriormente con la misma hormonoterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Cohort 1, evaluate:
- CBR at 24 weeks (RECIST 1.1 per central review)
- progression-free survival (PFS; per investigator/central review)
- overall response rate (ORR) based on RECIST 1.1 (per investigator/central review).
- duration of response (DoR) based on RECIST v1.1 (per investigator/central review)
- overall survival (OS)
- safety and tolerability of MCLA-128 in combination with trastuzumab ± vinorelbine
- pharmacokinetics (PK) of MCLA-128 in combination with trastuzumab ± vinorelbine
- immunogenicity of MCLA-128 in combination with trastuzumab
Cohort 2, evaluate:
- CBR at 24 weeks based on RECIST 1.1 per central review
- PFS (per investigator/central review)
- ORR based on RECIST 1.1 (per investigator/central review)
- DoR based on RECIST 1.1 (per investigator/central review)
- OS
- safety and tolerability of MCLA-128 combined with endocrine therapy
- PK of MCLA-128 combined with endocrine therapy
- immunogenicity of MCLA-128 combined with endocrine therapy |
Cohort 1, evaluar:
la TBC a las 24 semanas según los criterios RECIST 1.1 mediante revisión centralizada.
la supervivencia sin progresión (SSP)
la tasa de respuesta global (TRG) según los criterios RECIST 1.1
la duración de la respuesta (DR) según los criterios RECIST 1.1
la supervivencia global (SG).
la seguridad y tolerabilidad del MCLA-128 en asociación con trastuzumab ± vinorelbina.
Caracterizar la farmacocinética (FC) del MCLA-128 en asociación con trastuzumab ± vinorelbina.
Caracterizar la capacidad inmunógena del MCLA-128 en asociación con trastuzumab.
Cohort 2 evaluar la:
TBC a las 24 semanas según los criterios RECIST 1.1 mediante revisión centralizada.
SSP
TRG según los criterios RECIST 1.1
DR según los criterios RECIST 1.1
SG.
seguridad y tolerabilidad del MCLA-128 en asociación con hormonoterapia.
Caracterizar la FC del MCLA-128 en asociación con hormonoterapia.
Caracterizar la capacidad inmunógena del MCLA-128 en asociación con hormonoterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent before initiation of any study procedures.
2. Women with histologically or cytologically confirmed breast cancer with evidence of metastatic or locally advanced disease not amenable to any local therapy with curative intent:
2.1 Cohort 1 (MCLA-128 + trastuzumab ± vinorelbine)
a. Documented HER2 overexpression/amplification, defined as immunohistochemistry (IHC) 3+ positive, or IHC 2+ combined with positive fluorescence in situ hybridization (FISH), based on local analysis on the most recent tumor biopsy (preferably metastatic, otherwise primary), either fresh or archival collected within 12 months before screening..
b. Documented disease progression (by investigator assessment) on 2 to 4 lines of HER2-directed therapy administered in the adjuvant/neoadjuvant, unresectable locally advanced/metastatic setting; trastuzumab plus pertuzumab and an HER2 antibody drug conjugate (e.g. T-DM1) must all have been previously administered (in any sequence).
2.2 Cohort 2 (MCLA-128 + endocrine therapy)
a. Documented hormone receptor positive status (estrogen receptor positive [ER+] and/or progesterone receptor positive [PR+]), defined as ≥ 1% positive stained cells by local standards, based on local analysis on the most recent tumor biopsy
b. Documented low-level HER2 expression, defined as IHC HER2 1+, or IHC HER2 2+ combined with negative FISH, based on local testing on a fresh tumor biopsy or an archival biopsy collected within 12 months before screening (preferably metastatic otherwise primary).
c. One or two lines of prior endocrine therapy (aromatase inhibitor or fulvestrant) for metastatic disease, with radiologically documented disease progression on the last line, after at least 12 weeks of therapy.
d. Progression on a cyclin-dependent kinase inhibitor.
e. No more than one previous chemotherapy regimen for advanced/metastatic disease.
Note: Pre/peri-menopausal women can be enrolled if amenable to be treated with the LHRH agonist goserelin. Such patients must have commenced treatment with goserelin or an alternative LHRH agonist at least 4 weeks prior to study entry, and patients who received an alternative LHRH agonist prior to study entry must switch to goserelin for the duration of the trial.
3. Measurable disease as defined by RECIST version 1.1 by radiologic methods on or after the most recent line of therapy. For Cohort 2, imaging must be available for central review.
4. Age ≥ 18 years at signature of informed consent.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
6. Life expectancy of ≥ 12 weeks, as per investigator.
7. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50% by echocardiogram (ECHO) or multiple gated acquisition scan (MUGA).
8. Adequate organ function:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 X 109/L
b. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
c. Platelets ≥ 100 x 109/L
d. Serum calcium within normal ranges (or corrected with supplements)
e. Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN) and total bilirubin ≤ 1.5 x ULN (in cases of liver involvement, ALT/AST ≤ 5 x ULN and total bilirubin within normal ranges will be allowed)
f. Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance ≥ 60 mL/min calculated according to the Cockroft and Gault formula or MDRD formula for patients aged > 65 years (Appendix 19.2)
g. Serum albumin > 3.0 g/dL |
1 Firma del consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.
2 Mujeres con cáncer de mama confirmado mediante estudio histopatológico o citología con pruebas de enfermedad metastásica o localmente avanzada que no sean candidatas a ningún tratamiento local con intención curativa:
2.1 Cohorte 1
a. Sobreexpresión/amplificación demostrada del HER2, definida como resultado 3+ en el análisis inmunohistoquímico (IHQ) o bien resultado 2+ en el IHQ junto con hibridación in situ con fluorescencia (FISH) positiva, según análisis del centro del estudio de la biopsia tumoral más reciente, fresca o archivada recogida 12 meses antes de la selección.
b. Progresión de la enfermedad demostrada (por evaluación del investigador) tras 2-4 líneas de tratamiento dirigido anti-HER2 administrado como terapia adyuvante o neoadyuvante de un tumor irresecable localmente avanzado o metastásico; deberán haberse administrado con anterioridad, en cualquier orden, trastuzumab + pertuzumab y un conjugado anticuerpo-fármaco con anticuerpo anti-HER2 (p. ej., T-DM1).
2.2 Cohorte 2 (MCLA-128 + hormonoterapia)
a. Positividad demostrada para receptores hormonales (receptores estrogénicos positivos y/o receptores progesterónicos positivos), definida como ≥ 1 % de células teñidas positivas según los patrones nacionales por análisis del centro del estudio de la biopsia tumoral más reciente.
b. Niveles bajos de expresión de HER2 demostrados, definidos como resultado 1+ en el IHQ del HER2 o bien resultado 2+ en el IHQ del HER2 junto con FISH negativa, según análisis del centro del estudio de una biopsia de tejido del tumor fresco o una biopsia de archivo recogida dentro de los 12 meses antes de la selección (preferiblemente metastásico si no, primario)
c. Una o dos líneas de hormonoterapia previa (inhibidor de las aromatasas o fulvestrant) para las metástasis, con progresión de la enfermedad demostrada mediante estudios radiológicos tras la última línea y pasadas al menos 12 semanas del tratamiento.
d. Progresión con un inhibidor de las cinasas dependiente de ciclina.
e. No más de una pauta quimioterápica anterior para el cáncer avanzado o metastásico.
Nota: Pueden participar en el estudio las mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas que sean candidatas al tratamiento con el análogo de la LHRH goserelina. Dichas pacientes deberán haber iniciado el tratamiento con goserelina o con un análogo de la LHRH alternativo al menos 4 semanas antes de su incorporación al estudio, y en las pacientes que hayan recibido un análogo de la LHRH alternativo antes de la incorporación deberá cambiarse el tratamiento a goserelina durante el transcurso del ensayo.
3. Enfermedad medible por métodos radiológicos según los criterios RECIST 1.1 durante la línea de tratamiento más reciente o después de ella. Los estudios radiológicos de la cohorte 2 deberán estar disponibles para su revisión centralizada.
4. Edad ≥ 18 años al firmar el consentimiento informado.
5. Clasificación en la escala ECOG para el estado general de 0 o 1.
6. Esperanza de vida de ≥ 12 semanas en opinión del investigador.
7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % por ecocardiograma (ECO) o ventriculografía isotópica (MUGA, por sus siglas en inglés).
8. Funcionamiento orgánico adecuado:
a. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l
b. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
c. Plaquetas ≥ 100 x 109/l
d. Calcio sérico dentro de la normalidad (o corregido con suplementos)
e. Alanina-aminotransferasa (ALT) y aspartato-aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (en casos de afectación hepática se permitirán ALT/AST ≤ 5 x LSN y bilirrubina total dentro de la normalidad)
f. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/minuto calculada con la fórmula de Cockroft y Gault o la fórmula MDRD para las pacientes > 65 años (Anexo 19.2)
g. Albúmina sérica > 3,0 g/dl |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Central nervous system metastases that are untreated or symptomatic, or require radiation, surgery, or continued steroid therapy to control symptoms within 14 days of study entry.
2. Known leptomeningeal involvement.
3. Advanced/metastatic, symptomatic, visceral spread, with a risk of life-threatening complications in the short term (including patients with massive uncontrolled effusions [pleural, pericardial, peritoneal], pulmonary lymphangitis, and over 50% liver involvement).
4. Participation in another interventional clinical trial or treatment with any investigational drug within 4 weeks prior to study entry.
5. Any systemic anticancer therapy within 3 weeks of the first dose of study treatment. For cytotoxic agents that have major delayed toxicity, e.g. mitomycin C and nitrosoureas, or anticancer immunotherapies, a washout period of 6 weeks is required. For patients in Cohort 2, this does not apply to the most recently received hormone therapy.
6. Major surgery or radiotherapy within 3 weeks of the first dose of study treatment. Patients who received prior radiotherapy to ≥ 25% of bone marrow are not eligible, irrespective of when it was received.
7. Persistent grade > 1 clinically significant toxicities related to prior antineoplastic therapies (except for alopecia); stable sensory neuropathy ≤ grade 1 NCI-CTCAE v. 4.0 is allowed.
8. History of hypersensitivity reaction or any toxicity attributed to trastuzumab, murine proteins or any of the excipients that warranted permanent cessation of these agents (applicable for Cohort 1 only).
9. Previous exposure to vinorelbine (applicable for Cohort 1 triplet combination only)
10. Exposure to the following cumulative anthracycline doses:
a. Doxorubicin or liposomal doxorubicin > 360 mg/m²
b. Epirubicin > 720 mg/m²
c. Mitoxantrone > 120 mg/m² and idarubicin > 90 mg/m²
d. Other anthracycline at a dose equivalent to > 360 mg/m² doxorubicin
e. For patients having received > 1 anthracycline, the cumulative dose must not exceed the equivalent of 360 mg/m² doxorubicin
11. Chronic use of high-dose oral corticosteroid therapy (>10 mg of prednisone equivalent a day).
12. Uncontrolled hypertension (systolic > 150 mmHg and/or diastolic > 100 mmHg) or unstable angina.
13. History of congestive heart failure of Class II-IV New York Heart Association (NYHA) criteria, or serious cardiac arrhythmia requiring treatment (except atrial fibrillation, paroxysmal supraventricular tachycardia).
14. History of myocardial infarction within 6 months of study entry.
15. History of prior or concomitant malignancies (other than excised non-melanoma skin cancer or cured in situ cervical carcinoma) within 3 years of study entry.
16. Current dyspnea at rest of any origin, or other diseases requiring continuous oxygen therapy.
17. Current serious illness or medical conditions including, but not limited to uncontrolled active infection, clinically significant pulmonary, metabolic or psychiatric disorders.
18. Known HIV, HBV, or HCV infection.
19. Pregnant or lactating women; women of childbearing potential must use effective contraception methods (patient and/or partner, e.g., surgical sterilization, a reliable barrier method) prior to study entry, for the duration of study participation, and for 7 months after the last dose of MCLA-128/trastuzumab. See Section 8.10. |
1. Metástasis en el sistema nervioso central no tratadas o sintomáticas o que requieran radioterapia, cirugía o tratamiento continuo con corticoesteroides para paliar los síntomas en los 14 días previos a la incorporación al estudio.
2. Afectación leptomeníngea conocida.
3. Diseminación visceral avanzada o metastásica y sintomática con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (se incluye a las pacientes con derrames masivos incontrolados [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangitis pulmonar y más del 50 % de afectación hepática).
4. Participación en otro ensayo clínico intervencionista o tratamiento con cualquier fármaco en fase de investigación en las 4 semanas anteriores a la incorporación al estudio.
5. Cualquier terapia oncológica sistémica en las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los antineoplásicos con una toxicidad más prolongada, p. ej. la mitomicina C y las nitrosoureas, o las inmunoterapias anticancerosas, se requiere un periodo de 6 semanas sin tratamiento. Lo anterior no es de aplicación para la hormonoterapia más reciente en las pacientes de la cohorte 2.
6. Cirugía mayor o radioterapia en las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. No son aptas las pacientes que hayan recibido radioterapia previa en ≥ 25 % de la médula ósea, independientemente de cuándo se haya administrado el tratamiento.
7. Toxicidades persistentes de grado > 1 clínicamente significativas vinculadas con las terapias antineoplásicas previas (con excepción de la alopecia); se permite la neuropatía sensitiva estable de grado ≤ 1 según la versión 4.0 de los criterios NCI-CTCAE.
8. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad o cualquier toxicidad atribuida al Trastuzumab, a las proteínas murinas ou a un excipiente utilizado que hiciera necesaria la suspensión permanente de dichos fármacos (de aplicación únicamente para la cohorte 1).
9. Exposición anterior a la vinorelbina (de aplicación únicamente para la cohorte 1 con triterapia)
10. Exposición a las siguientes dosis acumuladas de antraciclinas:
a. Doxorubicina o doxorubicina liposómica > 360 mg/m²
b. Epirubicina > 720 mg/m²
c. Mitoxantrona > 120 mg/m² e idarubicina > 90 mg/m²
d. Otra antraciclina en dosis equivalente a > 360 mg/m² de doxorubicina
e. Para las pacientes que hayan recibido más de 1 antraciclina, la dosis acumulada no deberá superar el equivalente a 360 mg/m² de doxorubicina.
11. Uso prolongado de corticosteroides por vía oral en dosis elevadas (> 10 mg de equivalente de la prednisona al día).
12. Hipertensión arterial no controlada (TA sistólica > 150 mmHg y/o TA diastólica > 100 mmHg) o angina inestable.
13. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase II-IV según los criterios de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento (con excepción de la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística).
14. Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la incorporación al estudio.
15. Antecedentes de neoplasias malignas previas o concomitantes (con excepción de un cáncer cutáneo distinto del melanoma extirpado o un carcinoma cervical in situ curado) en los 3 años anteriores a la incorporación al estudio.
16. Presencia en la actualidad de disnea de reposo de cualquier origen o de otras enfermedades que requieran oxigenoterapia continua.
17. Enfermedades graves en la actualidad incluidos, sin carácter exhaustivo, los trastornos pulmonares, metabólicos o psiquiátricos clínicamente significativos y las infecciones activas no controladas.
18. Infección conocida por el VIH, el VHB o el VHC.
19. Mujeres embarazadas o lactantes; las mujeres con posibilidades de embarazo deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces (la paciente y/o su pareja, p. ej., esterilización quirúrgica, un método de barrera fiable) antes de incorporarse al estudio, durante el transcurso de su participación y en los 7 meses posteriores a la última dosis de MCLA-128/Trastuzumab. Véase el apartado 8.10. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Cohorts 1 and 2: CBR per investigator radiologic review at 24 weeks |
| Cohorte 1 y 2: TBC a las 24 semanas según los criterios RECIST 1.1 mediante el investigador |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessment 24 weeks after treatment start |
| Evaluacion tumorale 24 semanas despues del inicio del tratamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Cohort 1: CBR at 24 weeks per central review, and ORR, PFS, and DoR per investigator and central review
Cohort 2: CBR at 24 weeks per central review, and PFS per investigator and central review |
Cohorte 1: TBC a las 24 semanas según los criterios RECIST 1.1 mediante revisión centralizada, SSP, TRG y DR
Cohorte 2: TBC a las 24 semanas según los criterios RECIST 1.1 mediante revisión centralizada y SSP Mediante revison centralizada y por el investigador. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
CBR and ORR per central review: tumor assessment at 24 weeks
PFS and DoR: at patient's disease progression |
TBC y SSP mediante revisión centralizada, Evaluacion tumorale 24 semanas
SSP, TRG: à la progression de la efermedad |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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