| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced, Recurrent or Metastatic Endometrial Cancer |
| Cáncer Endometrial Avanzado, Recurrente o Metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Endometrial Cancer |
| Cáncer de endometrio metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10007129 |
| E.1.2 | Term | Cancer-related morbidities |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy of anti-PD1 blockade with pembrolizumab in combination with immunogenic chemotherapy with doxorubicin in patients with recurrent endometrial cancer in terms of patients who survived progression free (PFS) at least 6 months. Therefore the primary efficacy objective in this triail is PFS rate at 6 months according to RECIST 1.1 criteria. |
| El objetivo principal de este estudio es determinar si el bloqueo del inhibidor PD1 mediante la combinación de Pembrolizumab con quimioterapia inmunogénica con doxorrubicina es eficaz en pacientes con cáncer endometrial recurrente, evaluando el número de pacientes con una supervivencia libre de enfermedad (PFS) de al menos 6 meses. De este modo, el criterio de eficacia del presente ensayo es la tasa de PFS a los seis meses según los criterios RECIST 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine PFS rate at 6 months in the different groups
- To determine median PFS and ORR
- PFS, defined as the time from allocation to the first documented disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. ORR will be used as the primary endpoint per RECIST 1.1 criteria,as assessed by investigators.
- To determine median PFS and ORR according to RECIST 1.1 criteria in different genomic-TCGA subgroups.
- To determine median OS and OS rate at 1, and 2-years.
- To evaluate median OS and OS rate at 1, and 2-years according to genomic-TCGA classification.
- To evaluate DoR, defined as the time from first documented evidence of complete response (CR) or partial response (PR) until disease progression or death due to any cause, whichever occurs first.
- To determine the safety and tolerability of the combination of pembrolizumab and doxorubicin across subjects with advanced endometrial tumors included in this trial. |
- Determinar la tasa PFS a los 6 meses en los diferentes grupos
- Determinar la mediana de la PFS y la tasa de respuesta objetiva (ORR)
- PFS, definido como el tiempo transcurrido desde la asignación del paciente hasta que se produzca el primer caso documentado de progresión de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier causa
- Determinar la mediana de la supervivencia global (OS) así como de la tasa de OS al cabo de 1 y 2 años.
- Determinar la mediana de la OS y de la tasa de OS al cabo de 1 y 2 años según la clasificación genómica del TCGA.
- Evaluar la duración de la respuesta, entendida como el tiempo transcurrido desde la primera evidencia documentada de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) hasta la progresión de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier causa
- Determinar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de Pembrolizumab con doxorrubicina en todos los sujetos del estudio con un tumor endometrial avanzado. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent/assent for the trial. The subject may also provide consent/assent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research
2. Be ≥18 years of age on day of signing informed consent.
3. Have a histologically or cytologically-documented, advanced (metastatic and/or unresectable) endometrial carcinoma that is incurable and for which prior platinum-based chemotherapy for first-line treatment has failed. All epithelial endometrial histologies are eligible including: endometrioid, serous, clear-cell carcinoma, squamous or carcinosarcoma. Sarcomas and mesenchymal tumors are excluded.
4. Eligible subjects must have had only 1 prior line of systemic platinum-based chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer. Patients who have had 2 or more prior chemotherapeutic regimens for advanced, recurrent, or metastatic endometrial cancer are not allowed.
5. Have measurable disease based on RECIST 1.1, defined as at least 1 lesion that can be accurately measured in at least 1 dimension (longest diameter to be recorded). Each lesion must be ≥ 10 mm in long axis when measured by CT, MRI, or caliper measurement by clinical exam. Lymph nodes must be ≥ 15 mm in short axis when measured by CT or MRI. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression according to RECIST 1.1 criteria has been demonstrated in such lesions. Patients must have radiographic evidence of disease progression following the most recent line of treatment. Areas of previous radiation may not serve as measurable disease unless there is evidence of progression post radiation according to RECIST 1.1 criteria. Patients with only one area of measureable disease that consent to have it biopsied are still eligible.
6. Availability of fresh or archival FFPE tumor specimens for analysis for biomarker analysis from a tumor lesion not previously irradiated (exceptions may be considered after Sponsor consultation). Be willing to provide tissue from a newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion if archival specimen is not available. Newly-obtained is defined as a specimen obtained up to 4 weeks (28 days) prior to initiation of treatment on Day 1.
7. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale.
8. Demonstrate adequate organ function as defined in Table 2, all screening labs should be performed within 7 days of treatment initiation.
9. Female subject of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. |
1.Estar en condiciones y en disposición de firmar un consentimiento informado para la inclusión en el ensayo. Así mismo, se les podrá solicitar a las pacientes que den su consentimiento para la realización de futuras investigaciones en el ámbito de la biomedicina. No obstante, la paciente podrá participar en el ensayo principal sin tener que participar en ninguna investigación biomédica en el futuro.
2.Tener cumplidos al menos los 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3.Padecer un carcinoma endometrial avanzado incurable confirmado histológica y citológicamente, que no haya respondido a tratamiento en primera línea con quimioterapia de platino. Serán elegibles todas las histologías endometriales epiteliales, es decir: carcinoma endometrioide, seroso, carcinoma de células claras, escamoso o carcinosarcoma. Quedarán excluidos los sarcomas y los tumores mesenquimales.
4.Los sujetos elegibles deberán haber recibido únicamente una única línea de quimioterapia sistémica de platino para el cáncer endometrial avanzado, recurrente o metastásico. Se excluirá a aquellas pacientes que anteriormente hayan recibido dos o más tratamientos de quimioterapia para el cáncer endometrial avanzado, recurrente o metastásico.
5.Presentar una enfermedad medible con los criterios RECIST 1.1, definida como al menos 1 lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (se registrará el mayor diámetro). Cada lesión deberá medir ≥ 10 mm en su eje largo según TAC, IRM, o en examen clínico con medición con calibrador. Los ganglios linfáticos deberán tener una longitud de ≥ 15 mm en su eje corto en TAC o IRM. Se considerará que una lesión tumoral en un área previamente irradiada es medible si se demuestra progresión de dicha lesión según los criterios RECIST 1.1. Deberá existir evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad tras la última línea de tratamiento. Las áreas previamente irradiadas no contarán como enfermedad medible, a menos que exista evidencia de progresión tras la irradiación según los criterios RECIST 1.1. Las pacientes con un solo área de enfermedad medible que accedan a someterse a una biopsia seguirán siendo elegibles.
6.Disponibilidad de muestras almacenadas fijadas en formol y conservadas en parafina de una lesión que no haya sido irradiada previamente, para el análisis de biomarcadores (se podrán hacer excepciones tras consultar con el promotor del estudio). En caso de que no se disponga de una muestra almacenada, estar dispuesta a someterse a una nueva biopsia excisional o de núcleo para la extracción de tejido de la lesión tumoral. Por "nueva biopsia" se entiende una muestra obtenida en las cuatro semanas (28 días) anteriores al Día 1 del tratamiento.
7.Tener un estado funcional ECOG de 0 o 1.
8.Demostrar poseer una función orgánica adecuada.
9.A las pacientes fértiles se les realizará una prueba de embarazo en orina o suero 72 h. antes de recibir la primera dosis de la medicación en estudio, debiendo ser ésta negativa. En caso de que la prueba de embarazo en orina fuera positiva o no se tuviera certeza de que es negativa, se realizará una prueba en suero. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Is currently participating and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks of the first dose of treatment.
2.Receipt of 2 or more prior chemotherapy regimens for advanced, recurrent, or metastatic endometrial cancer
3.History of myocardial infarction, acute inflammatory heart disease, unstable angina, or uncontrolled arrhythmia within the past 6 months.
4.Impaired cardiac function defined as left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50 % (or below the study site’s lower limit of normal) as measured by MUGA or ECHO.
5.Previous anthracycline-based chemotherapy.
6.Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment.
7.Has a known history of active TB (Bacillus Tuberculosis)
8.Hypersensitivity to pembrolizumab, doxorubicin or any of its excipients.
9.Has had a prior anti-cancer monoclonal antibody (mAb) within 4 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., ≤ Grade 1 or at baseline) from adverse events due to agents administered more than 4 weeks earlier.
10.Has had prior chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy within 4 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., ≤ Grade 1 or at baseline) from adverse events due to a previously administered agent. Note: Subjects with ≤ Grade 2 neuropathy are an exception to this criterion and may qualify for the study.
11.Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy or in situ cervical cancer.
12.Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis.
13.Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
14.Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
15.Has an active infection requiring systemic therapy.
16.Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
17.Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
18.Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive within the projected duration of the trial, starting with the pre-screening or screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
19.Has previously participated in any other pembrolizumab (MK-3475) trial, or received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, or any other immunemodulating mAb (including ipilimumab and any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways)
20.Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority. Has a known history of or is positive for hepatitis B (hepatitis B surface antigen [HBsAg] Note: Without known history, testing needs to be performed to determine eligibility. Hepatitis C antibody (Ab) testing is allowed for screening purposes in countries where HCV RNA is not part of standard of care.
21.Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy. |
1.Estar participando actualmente en un estudio y estar recibiendo una terapia en estudio, haber participado en un estudio con un agente experimental y haber recibido una terapia en estudio o haber empleado algún dispositivo experimental en las cuatro semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento.
2.Haber recibido anteriormente dos o más regímenes de quimioterapia para el cáncer endometrial avanzado, recurrente o metastásico.
3.Historia de infarto de miocardio, enfermedad cardíaca inflamatoria aguda, angina inestable o arritmia no controlada en los últimos 6 meses.
4.Función cardíaca alterada definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% (o por debajo del límite inferior normal del área de estudio), medida por MUGA o ECHO. Previsión de uso concomitante de medicación cardiotóxica.
5.Quimioterapia previa con antraciclinas.
6.Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo una terapia sistémica con esteroides o cualquier otro tipo de terapia inmunosupresora en los siete días anteriores a la primera dosis del tratamiento en estudio.
7.Tener antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
8.Tener hipersensibilidad al Pembrolizumab, la doxorrubicina o a alguno de sus excipientes.
9.Haber recibido un anticuerpo monoclonal antineoplásico (mAb) en las cuatro semanas anteriores al Día 1 del estudio o no haberse repuesto (p.ej. ≤ Grado 1 o al inicio del estudio) de los eventos adversos causados por los agentes administrados en las cuatro semanas anteriores.
10.Haber recibido quimioterapia, terapia dirigida de pequeñas moléculas o no haberse repuesto (p.ej. ≤ Grado 1 o al inicio del estudio) de los eventos adversos causados por un agente previamente administrado.
11.Tener un tumor maligno conocido en progresión o que requiera tratamiento activo, a excepción del carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel sometido a terapia potencialmente curativa, o del cáncer cervical in situ.
12.Presentar metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) y / o meningitis carcinomatosa.
13.Padecer una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los dos años anteriores (p.ej. con agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Las terapias sustitutivas (p.ej. tiroxina, insulina o terapia sustitutiva con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se consideran tratamientos sistémicos.
14.Tener antecedentes de neumonía (no infecciosa) que requiera la administración de esteroides o tener la enfermedad actualmente.
15.Tener infección activa que requiera terapia sistémica.
16.Tener antecedentes o evidencia actual de padecer alguna enfermedad, estar recibiendo alguna terapia o presentar alguna anomalía analítica que pudieran actuar como factores de confusión a la hora de interpretar los resultados del ensayo clínico, o que, a juicio del médico investigador, la paciente no muestre especial interés en participar en el estudio.
17.Padecer algún trastorno psiquiátrico conocido o relacionado con el abuso de sustancias que pudieran dificultar el cumplimiento de las condiciones para participar en el ensayo.
18.Estar embarazada o dando el pecho o tener la intención de concebir durante el periodo que ocupará el ensayo, que comenzará con la fase de cribado previo o la visita de cribado y finalizará una vez transcurridos 120 días tras la última dosis del tratamiento en estudio.
19.Haber participado en un ensayo anterior con pembrolizumab (MK-3475), o haber recibido previamente una terapia con un inhibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, o cualquier otro mAb inmunomodulador (incluido el ipilimumab y cualquier otro anticuerpo o fármaco específicamente dirigido contra la coestimulación de las células T o las vías de control (checkpoints).
20.Tener antecedentes conocidos de infección por el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH). No se realizarán pruebas de VIH, a no ser que las autoridades sanitarias locales así lo requieran. Tener antecedentes conocidos de hepatitis B o tenerla actualmente (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]
21.Haber recibido una vacuna viva en los 30 días anteriores al comienzo previsto de la terapia en estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progresión fee survival rate at 6 months |
| Tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 6 months |
| A los 6 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- ORR, defined as the proportion of subjects who have a CR or PR using RECIST 1.1 at any time during the trial. Response for the primary analysis will be determined by investigators radiologic review. Subjects with unknown or missing response information will be treated as non-responders.
- DOR, defined in the subset of subjects with a CR or PR, based on RECIST 1.1 as assessed by investigators radiologic review, as the time from first documented evidence of CR or PR until the first documented sign of disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. Subjects who are alive, have not progressed, have not initiated new anti-cancer treatment, and have not been determined to be lost to follow-up are considered ongoing responders at the time of analysis.
- PFS, defined as the time from allocation to the first documented disease progression according to RECIST 1.1, as assessed by investigators radiologic review, or death due to any cause, whichever occurs first. If a subject does not have a documented date of progression or death, PFS will be censored at the date of the last adequate assessment.
- OS, defined as the time from the date of allocation to the date of death due to any cause. Censoring will be performed using the date of last known contact for those who are alive at the time of analysis.
- To determine PFS rate at 6 months according to genomic-TCGA classification; namely POLE, MSI, and MSS.
- To determine PFS rate and ORR according to RECIST 1.1 criteria in different genomic-TCGA subgroups.
- To determine median OS and OS rate at 1, and 2-years.
- To evaluate median OS and OS rate at 1, and 2-years according to genomic-TCGA classification.
Primary safety endpoint:
- AEs graded using CTCAE (Version 4.0) criteria. |
- Por ORR se entiende el porcentaje de sujetos que mostraron RC o RP en algún momento del estudio según los criterios RECIST 1.1. Para el análisis principal, la respuesta la determinarán los investigadores mediante revisión radiológica. En caso de que no se disponga de información relativa a la respuesta del paciente o esta sea incompleta, se considerará que no respondieron a tratamiento.
- Por DOR en el subgrupo de sujetos con RP o RC según los criterios RECIST 1.1 determinada por los investigadores mediante revisión radiológica, se entiende el tiempo transcurrido desde la obtención de pruebas documentadas de RC o RP hasta la aparición del primer signo documentado de progresión de enfermedad o fallecimiento por cualquier causa, lo que ocurriera en primer lugar. Se considerará que los sujetos que permanezcan vivos, no hayan sufrido progresión de la enfermedad, no hayan iniciado un nuevo tratamiento oncológico y no se hayan perdido durante el seguimiento siguen respondiendo en el momento del análisis.
- Por PFS se entiende el tiempo transcurrido desde la asignación del paciente a un grupo hasta que se produjo la primera progresión documentada de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1 o se dio el fallecimiento por cualquier causa, lo que ocurriera en primer lugar. Si en el historial de alguno de los sujetos no constara la fecha de progresión documentada de la enfermedad o del fallecimiento, la fecha de la última visita será computada para calcular la PFS.
- Por OS se entiende el tiempo transcurrido desde la fecha de asignación hasta la fecha de fallecimiento por cualesquiera causa. Los datos incompletos se censurarán empleando la fecha del último contacto conocido, para los sujetos que permanezcan vivos en el momento del análisis.
- Determinar la tasa de PFS a los seis meses según la clasificación genómica del TCGA, es decir POLE, IMS, y EMS.
- Determinar la mediana de la PFS y la ORR según los criterios RECIST 1.1 en los diferentes subgrupos genómicos basados en el TCGA.
- Determinar la mediana de la supervivencia global (OS) así como la tasa de OS al cabo de 1 y 2 años.
- Determinar la mediana de la OS y la tasa de OS al cabo de 1 y 2 años según la clasificación genómica TCGA.
Criterios de valoración de seguridad principales:
- Eventos adversos cuya gravedad será determinada según los criterios CTCAE (Versión 4.0). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- ORR, at any time during the trial.
- DOR, at any time during the trial.
- PFS, at any time during the trial.
- OS, at any time during the trial.
- To determine PFS rate at 6 months according to genomic-TCGA classification; namely POLE, MSI, and MSS.
- To determine PFS rate and ORR according to RECIST 1.1 criteria in different genomic-TCGA subgroups at any time during the trial.
- To determine median OS and OS rate at 1, and 2-years.
- To evaluate median OS and OS rate at 1, and 2-years according to genomic-TCGA classification.
Primary safety endpoint:
- AEs graded using CTCAE (Version 4.0) criteria at any time during the trial. |
- ORR, DOR, PFS y OS en cualquier momento durante el estudio
- Determinar la tasa de PFS a los seis meses según la clasificación genómica del TCGA, es decir POLE, IMS, y EMS.
- Determinar la mediana de la PFS y la ORR según los criterios RECIST 1.1 en los diferentes subgrupos genómicos basados en el TCGA, en cualquier momento durante el estudio
- Determinar la mediana de la supervivencia global (OS) así como la tasa de OS al cabo de 1 y 2 años.
- Determinar la mediana de la OS y la tasa de OS al cabo de 1 y 2 años según la clasificación genómica TCGA.
- Eventos adversos cuya gravedad será determinada según los criterios CTCAE (Versión 4.0), en cualquier momento durante el estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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