| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| NSCLC is a lung cancer that has spread to areas near the lungs or other organs. |
| Cáncer de pulmón no microcítico es un tipo de cáncer que se ha extendido a áreas cerca de los pulmones y otros órganos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To evaluate the efficacy of neoadjuvant treatment with atezolizumab in combination with platinum-based chemotherapy based on major pathological response (MPR) as assessed by central pathology laboratory |
| Evaluar la eficacia del tratamiento neoadyuvante con atezolizumab en combinación con quimioterapia con derivados del platino basado en respuesta patológica mayor, conforme a la evaluación del laboratorio central de anatomía patológica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• The efficacy of neoadjuvant treatment with atezolizumab in combination with platinum-based chemotherapy based on event-free survival (EFS),overall survival (OS),objective response by the investigator according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, pathological complete response (pCR) , as assessed by central pathology laboratory, MPR and pCR, as assessed by the investigator site pathology laboratory, 2-year and 3-year OS and EFS, disease-free survival (DFS)
• Patient reported outcome of global health status (GHS)/health-related quality of life (HRQoL) associated with atezolizumab in combination with platinum-based chemotherapy
• The safety of neoadjuvant treatment with atezolizumab in combination with platinum-based chemotherapy based on severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0)
• The safety of adjuvant treatment with atezolizumab |
- Evaluar la eficacia del tratamiento neoadyuvante con atezolizumab en combinación con quimioterapia con derivados del platino basado en supervivencia libre de acontecimientos, supervivencia global (SG), respuesta objetiva, definida como una respuesta completa o parcial, conforme a determinación del investigador en base a los criterios RECIST v1.1., respuesta patológica completa (RPC) conforme a evaluación del laboratorio de anatomía patológica, RPM y RPC conforme a evaluación de laboratorios de anatomía patológica, SG y SLA al cabo de 2 y 3 años, supervivencia libre de enfermedad (SLE).
- Evaluar resultados comunicados por el paciente en cuanto a EGS/CVRS asociados a atezolizumab en combinación con quimioterapia con derivados del platino.
- Seguridad del tratamiento neoadyuvante con atezolizumab en combinación con quimioterapia con derivados del platino que se determinará en base a los CTCAE del NCI, v4.0.
- Evaluar la seguridad del tratamiento adyuvante con atezolizumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age >= 18 years
• Ability to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
• Pathologically documented Stage II, IIIA, or select IIIB (T3N2 only) NSCLC of squamous or non-squamous histology
Staging should be based on the 8th edition of the American Joint Committee on Cancer / Union Internationale Contre le Cancer NSCLC staging system
- T4 primary NSCLC will be allowed only on the basis of size (tumors > 7 cm).Invasion of the diaphragm, mediastinum, heart, great vessels, trachea, recurrent laryngeal nerve, esophagus, vertebral body, carina, and separate tumor nodules in a different ipsilateral lobe is not permitted
- Patients with mixed NSCLC histology or NSCLC not otherwise specified are eligible
- Patients may be enrolled based on clinical stage, but mandatory pre-operative documentation of N2 nodal involvement by invasive mediastinal staging is required for N2 PET positive nodes. Pre-operative staging of levels 5/6 nodes is optional.
• Solid or subsolid appearance of NSCLC on CT scan with no appearance of purely ground-glass opacity (GGO) for subsolid lesions, the tumor size should be measured based on solid component only, exclusive of the GGO component
• Evaluation by the operating attending surgeon and involved medical oncologist prior to study enrollment to verify study eligibility for R0 resection with curative intent
• Pulmonary function tests within 6 months of planned resection and repeated at screening, if clinically indicated, including lung volumes, spirometry, and a diffusion capacity
• Adequate cardiac function, to be eligible for surgical resection with curative intent
If clinically indicated, patients with underlying ischemic, valvular, or other significant heart diseases should be evaluated preoperatively by a cardiologist
• Measurable disease as assessed by the investigator per RECIST v1.1
• Eligibility to receive a platinum-based chemotherapy regimen
• Availability of a representative pretreatment tumor specimen for exploratory biomarker research is strongly encouraged
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 or 1
• Adequate hematologic and end-organ function, defined by the following laboratory test results, obtained within 14 days prior to initiation of study treatment:
- Absolute neutrophil count >= 1.5 × 109/L (1500/µL) without granulocyte colony-stimulating factor support
- Lymphocyte count >= 0.5 × 109/L (500/µL)
- Platelet count >= 100 × 109/L (100,000/µL) without transfusion
- Hemoglobin >= 90 g/L (9.0 g/dL)
- Patients may be transfused to meet this criterion.
- Aspartate transaminase Test, Alanine aminotransferase Test, and Alkaline phosphatase level <+ 2.5 × upper limit of normal (ULN)
- Serum bilirubin <= 1.5 × ULN with the following exception:
- Patients with known Gilbert disease: serum bilirubin level <= 3 × ULN
- Creatinine clearance >= 45 mL/min
- For patients intended to receive cisplatin: creatinine clearance >= 60 mL/min
- Serum albumin >= 25 g/L (2.5 g/dL)
• For patients not receiving therapeutic anticoagulation: INR or aPTT <=1.5 × ULN
• For patients receiving therapeutic anticoagulation: stable anticoagulant regimen
• Negative HIV test at screening
• Negative hepatitis B surface antigen (HBsAg) test at screening
• Negative total hepatitis B core antibody (HBcAb) test at screening, or a positive total HBcAb test followed by a negative hepatitis B virus (HBV) DNA test at screening
The HBV DNA test will be performed only for patients who have a positive total HBcAb test.
• Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test at screening, or positive HCV antibody test followed by negative HCV RNA test at screening
The HCV RNA test will be performed only for patients who have a positive HCV antibody test.
• For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for 5 months after the last dose of atezolizumab, 30 days after the last dose of nab-paclitaxel, or 6 months after the last dose of pemetrexed, carboplatin, or cisplatin, whichever is later
• For men: men must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for 30 days after last dose of nab-paclitaxel or 6 months after the last dose of pemetrexed, carboplatin, or cisplatin, whichever is later, to avoid exposing the embryo. |
- Edad>=18 años.
- Capacidad para cumplir el protocolo del estudio, a criterio del investigador.
- CPNM de histología escamosa o no escamosa en estadio II, IIIA o IIIB selectivo (solo T3N2), documentado mediante anatomía patológica . La estadificación debe basarse en la octava edición del sistema de estadificación del CPNM del Comité Conjunto Estadounidense del Cáncer (American Joint Committee on Cancer, AJCC) y la Unión Internacional Contra el Cáncer (Union Internationale Contre le Cancer, UICC).
*Se permitirá el CPNM primario T4 solo en función del tamaño (tumores> 7 cm). No está permitida la invasión del diafragma, el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina ni los nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilat
- eral diferente.
*Son aptos los pacientes con CPNM de histología mixta (escamoso y no escamoso) o CPNM de histología no especificada.
*Se puede incluir a los pacientes en base del estadio clínico, pero para la afectación ganglionar N2 positiva por tomografía por emisión de positrones (PET) es obligatorio tener la documentación preoperatoria de la afectación N2 ganglionar mediante estadificación mediastínica invasiva. La estadificación preoperatoria de afectación ganglionar de nivel 5/6 es opcional.
- Aspecto sólido o subsólido del CPNM en TC, pero sin aspecto puramente de opacidad en vidrio esmerilado (OVE).En el caso de las lesiones subsólidas, el tamaño del tumor (es decir, el estadio clínico T) debe medirse basándose exclusivamente en el componente sólido, sin incluir el componente con OVE.
-Pruebas funcionales respiratorias (PFR) en los 6 meses previos a la resección programada, y de nuevo en la selección si están clínicamente indicadas, que comprendan volúmenes pulmonares, espirometría y capacidad de difusión.
- Función cardíaca adecuada a fin de ser apto para la resección quirúrgica con intención curativa.
Si está clínicamente indicado, un cardiólogo deberá evaluar antes de la operación a los pacientes con cardiopatía isquémica, valvulopatía u otras enfermedades cardíacas importantes.
- Enfermedad medible evaluada por el investigador de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
- Apto para recibir una pauta de quimioterapia con un derivado del platino.
- Altamente recomendado: muestra tumoral representativa previa al tratamiento para la investigación exploratoria de biomarcadores.
- Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
- Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los resultados analíticos siguientes, obtenidos en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio:
*RAN 1,5 109/l (1500/µL) sin tratamiento complementario con factor estimulador de colonias de granulocitos.
*Recuento de linfocitos 0,5 109/l (500/µL).
*Recuento de plaquetas 100 109/l (100 000/µL) sin transfusión.
*Hemoglobina 90 g/l (9,0 g/dl).
*Las pacientes podrán recibir transfusiones para cumplir este criterio.
*AST, ALT y ALP 2,5 límite superior de la normalidad (LSN).
*Bilirrubina sérica 1,5 LSN, con la siguiente excepción:
Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica<= 3 x LSN.
* Aclaramiento de creatinina>= 45 ml/min
* Pacientes que vayan a recibir cisplatino: aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min.
* Albúmina sérica >= 25 g/l (2,5 g/dl).
- Pacientes que no estén recibiendo anticoagulación terapéutica: INR o TTPa<=1,5 LSN.
- Pacientes que estén recibiendo anticoagulación terapéutica: tratamiento anticoagulante estable.
- Resultado negativo en la prueba de VIH en la selección.
- Resultado negativo en la prueba de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) en la selección.
- Resultado negativo en la prueba de anticuerpos totales contra el antígeno central del virus de la hepatitis B (HBcAb) en la selección, o resultado positivo en la prueba de HBcAb, seguido de un resultado negativo en la prueba de detección de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en la selección.
- Mujeres en edad fértil: compromiso de practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o de utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracasos <1 % anual durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, 30 días después de la última dosis de nab-paclitaxel o 6 meses después de la última dosis de pemetrexed, carboplatino o cisplatino, lo que suponga más tiempo.
- Varones: compromiso de practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o de utilizar preservativo y compromiso durante el periodo de tratamiento y durante 30 días después de la última dosis de nab-paclitaxel o 6 meses después de la última dosis de pemetrexed, carboplatino o cisplatino, lo que suponga más tiempo, para evitar la exposición del embrión. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Illness or condition that may interfere with a patient’s capacity to understand, follow, and/or comply with study procedures
•Any prior therapy for lung cancer, including chemotherapy, or radiotherapy
•Major surgical procedure, other than for diagnosis, within 28 days prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for non-protocol-mandated major surgical procedure during the study
•Non-squamous NSCLC histology with an activating mutation in the epidermal growth factor receptor or with an anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion oncogene
•Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, or multiple sclerosis
•History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan
•Active tuberculosis
•Significant cardiovascular disease within 3 months prior to initiation of study treatment, unstable arrhythmia, or unstable angina
•History of malignancy other than disease under study within 5 years prior to screening, with the exception of malignancies with a negligible risk of metastasis or death such as adequately treated carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin carcinoma, localized prostate cancer, ductal carcinoma in situ, or Stage I uterine cancer
•Severe infection within 4 weeks prior to initiation of study treatment, including, but not limited to, hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia
•Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment
•Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
•Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug, may affect the interpretation of the results, or may render the patient at high risk from treatment complications
•Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for such a vaccine during atezolizumab treatment or within 5 months after the last dose of atezolizumab
•Current treatment with anti-viral therapy for HBV
•Treatment with investigational therapy within 42 days prior to initiation of study treatment
•Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, including anti-CTLA-4, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies
•Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or 5 half-lives of the drug prior to initiation of study treatment
•History of severe allergic anaphylactic reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
•Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or to any component of the atezolizumab formulation
•Known allergy or hypersensitivity to any component of the chemotherapy regimen the patient will be assigned to
•For patients intended to receive cisplatin, any hearing impairment
•Pregnancy or breastfeeding, or intention of becoming pregnant during study treatment or within 5 months after last dose of atezolizumab, 30 days after the last dose of nab-paclitaxel, or 6 months after last dose of pemetrexed, carboplatin, or cisplatin |
- Enfermedad o situación que pueda interferir en la capacidad del paciente para entender, seguir y/o cumplir los procedimientos del estudio.
- Algún tratamiento previo contra el cáncer de pulmón, como quimioterapia o radioterapia.
- Intervención de cirugía mayor, excepto si se practica con fines diagnósticos, en los 28 días previos al comienzo del tratamiento del estudio o que previsiblemente vaya a ser necesaria en el transcurso del estudio sin estar contemplada en el protocolo.
- CPNM de histología no escamoso con una mutación activadora del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o un oncogén de fusión de la quiinasa de linfoma anaplásico (ALK).
- Presencia o antecedentes de enfermedades autoinmunitarias o inmunodeficiencia, incluyendo, pero no limitadas a, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple.
- Tuberculosis activa.
- Enfermedad cardiovascular importante (como cardiopatía de clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses previos al comienzo del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.
- Antecedentes de otras neoplasias malignas distintas de la enfermedad estudiada en los 5 años previos a la selección, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte, tales como carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel distinto del melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I tratados adecuadamente.
- Infección grave en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio, incluyendo, pero no limitadas a, hospitalización por complicaciones de una infección, bacteriemia o neumonía grave.
- Tratamiento con antibióticos con fines terapéuticos por vía oral o intravenosa en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
- Trasplante alogénico de células progenitoras o trasplante de órgano sólido previo.
- Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, signo en la exploración física o resultado analítico que contraindique el uso de un fármaco experimental, pueda afectar a la interpretación de los resultados o pueda suponer un riesgo elevado de sufrir complicaciones del tratamiento para los pacientes.
- Tratamiento con una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o previsión de que se vaya a necesitar una vacuna de este tipo durante el tratamiento con atezolizumab o en los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
- Tratamiento actual con antivíricos frente al VHB.
- Uso de un tratamiento experimental en los 42 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
- Tratamiento previo con agonistas de CD137 o tratamientos de bloqueo de puntos de control inmunitarios, como anticuerpos terapéuticos antiCTLA-4, antiPD-1 y antiPD-L1.
- Tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos (incluyendo, pero no limitados a, interferón o interleucina 2 [IL-2]) en las 4 semanas, o el equivalente a 5 semividas del fármaco, previas al inicio del tratamiento del estudio.
- Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
- Hipersensibilidad documentada a productos elaborados con células de ovario de hámster chino o a alguno de los excipientes de la formulación de atezolizumab.
- Alergia o hipersensibilidad documentada a alguno de los componentes de la pauta de quimioterapia asignada al paciente.
- Pacientes que vayan a recibir cisplatino; cualquier discapacidad auditiva.
- Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el tratamiento del estudio o en los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab, los 30 días siguientes a la última dosis de nab-paclitaxel o los 6 meses siguientes a la última dosis de pemetrexed, carboplatino o cisplatino. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1.MPR, as assessed by central pathology laboratory |
| RPMRPM, conforme a la evaluación del laboratorio central de anatomía patológica. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1.Up to 23 months |
| Hasta 23 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.EFS by the investigator
2.OS
3.Objective response by the investigator according to RECIST v1.1
4.pCR, as assessed by central pathology laboratory
5.MPR and pCR, as assessed by the investigator site pathology laboratory
6.2-year and 3-year OS and EFS
7.DFS as determined by the investigator
8.Change from baseline in HRQoL scores as assessed through use of the two-item GHS/HRQoL subscale (Questions 29 and 30) of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire Core 30 at each assessment timepoint during the study through the completion of adjuvant treatment and observation follow up assessments
9.Occurrence and severity of adverse events, including serious adverse events and immune-related adverse events, with severity determined according to NCI CTCAE v4.0 |
1.Supervivencia libre de acontecimientos determinada por el investigaor.
2. Supervivencia global.
3. Respuesta objetiva, conforme a la determinación del investigador en base a los criterios RECIST v1.1.
4. RCp, conforme a la evaluación del laboratorio central de anatomía patológica.
5. RPM y RpCen , conforme a la evaluación del laboratorio de anatomía patológica del centro investigador.
6. SG y SLA al cabo de 2 y 3 años durante el estudio.
7. SLE, conforme a la determinación del investigador.
8. Variación con respecto al valor basal de las puntuaciones de CVRS en la subescala de dos apartados de ESG/CVRS (preguntas 29 y 30) del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC en cada punto temporal de evaluación del estudio, hasta el final del tratamiento adyuvante y de las evaluaciones de seguimiento observacional.
9. Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos, incluidos los acontecimientos adversos graves y los acontecimientos adversos de tipo inmunitario; la intensidad se determinará en base a los CTCAE del NCI, v4.0. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 79 months
2. At least 79 months
3. Up to 4 months
4-5. up to 23 months
6. At 2 and 3 year
7-9. Up to 79 months |
1. Hasta 79 meses.
2. Al menos 79 meses.
3. Hasta 4 meses.
4-5. Hasta 23 meses.
6. En el año 2 y 3
7-9. Hasta 79 meses. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Placebo + platinum-based chemotherapy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| China |
| Costa Rica |
| France |
| Germany |
| Guatemala |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Panama |
| Peru |
| Poland |
| Slovenia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
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