| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced (stage III B-C-IV) ovarian, primary peritoneal and Fallopian tube cancer. |
| Tumore ovarico avanzato (stadio IIIB-C-IV), primitivo del peritoneo e della tuba di Falloppio. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced (stage III B-C-IV) ovarian, primary peritoneal and Fallopian tube cancer. |
| Tumore ovarico avanzato (stadio IIIB-C-IV), primitivo del peritoneo e della tuba di Falloppio. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006888 |
| E.1.2 | Term | Ca ovary |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016180 |
| E.1.2 | Term | Fallopian tube cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061269 |
| E.1.2 | Term | Malignant peritoneal neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I Primary Objective:
-To identify the Maximum Tolerated Dose (MTD) of the combination Rucaparib-Bevacizumab in stage IIIB-C-IV ovarian cancer patients.
Phase II Primary Objective:
-To compare progression-free survival (PFS) of patients with advanced ovarian, primary peritoneal and Fallopian tube cancer when treated with Carboplatin-Paclitaxel-Bevacizumab vs Carboplatin-Paclitaxel-Bevacizumab-Rucaparib vs carboplatin-Paclitaxel-Rucaparib.
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Obiettivo primario Fase I:
-Determinare la massima dose tollerata (MTD) della combinazione Rucaparib-Bevacizumab in pazienti con tumore ovarico stadio IIIB-C-IV.
Obiettivo primario Fase II:
-Comparare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di pazienti con tumore ovarico avanzato, primitivo del peritoneo e della tuba di Falloppio quando trattate con Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab vs Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab-Rucaparib vs Carboplatino-Paclitaxel-Rucaparib.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase I Secondary Objectives:
-To describe the toxicity of the Ruca-Beva combination in terms of haematologic and non haematologic events
-To evaluate pharmacokinetic parameter in patients receiving the combination of Ruca and Beva.
Phase II Secondary Objectives:
-To compare the OS of patients receiving one of the three treatments;
-To compare the PFS2 of patients receiving one of the three treatments;
-To compare the time from randomisation to first subsequent therapy or death (TFST) of patients receiving one of the three treatments;
-To compare the time to second subsequent therapy (TSST) of patients relatively to the three treatment arms;
-To compare the ORR, according to RECIST 1.1 and/or GCIG criteria, of patients receiving one of the three treatments;
-To assess the safety and tolerability of the drugs in this population;
To evaluate homologous recombination deficiency (HRD) signature and its correlation with efficacy end-points;
-Quality of Life
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Obiettivo secondario Fase I:
-Descrivere la tossicità di Ruca+Beva in termini di eventi ematologici e non ematologici;
Obiettivo secondario Fase II:
-Comparare l'OS di pazienti che ricevono uno dei tre trattamenti;
-Comparare la PFS2 nelle pazienti che ricevono uno dei tre trattamenti;
-Comparare il tempo tra la fine della prima linea chemioterapica e la successiva, relativamente ai tre diversi bracci di trattamento (TFST);
-Comparare il tempo tra la fine della prima linea di chemioterapia e la seconda linea dopo la successiva (TSST) relativamente ai tre bracci di trattamento;
-Comparare la risposta radiologica (secondo i criteri RECIST e/o GCIG) nelle pazienti che ricevono uno dei tre trattamenti;
-Valutare la safety e la tollerabilità dei farmaci in studio in questa popolazione di pazienti;
-Valutare le alterazioni dei geni di riparazione del
DNA e la “signature” genomica di HRD e la loro correlazione con gli obiettivi di efficacia;
-Valutare la qualità di vita |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Women aged = 18 years at the time of study inclusion;
2. Patients with newly diagnosed, histologically confirmed, high grade serous, high grade endometrioid, clear cell FIGO stage IIIB-C-IV epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer and / or Fallopian-tube cancer. Patients with mixed histology (carcinosarcoma) are eligible providing that high grade tumor represent more than 50% of the total histology; other histotypes may be enrolled providing BRCA mutation is present. Stage III patients should have had one attempt at optimal debulking surgery (upfront or interval debulking). Stage IV patients must have had either a biopsy and/or upfront or interval debulking surgery;
3. Archival tumor tissue available. At progression fresh biopsy is optional for patients willing to submit ;
4. ECOG Performance Status of 0–1;
Protocol Version 1.0_18.07.2017 50
5. Measurable and not measurable disease;
6. Adequate renal and hepatic function, defined as:
• Total serum bilirubin = 1.5 institutional ULN unless patient has Gilbert’s syndrome in which case total serum bilirubin must be <2 ULN for the institution;
-AST and/or ALT = 2.5 x ULN for the institution. (or = 5 x ULN if liver metastases are present);
• Alkaline phosphatase < 1.5 x ULN for the institution (if > 1.5 x ULN, then alkaline phosphatase liver fraction must be < 1.5 ULN);
• Serum creatinine = 1.5 x ULN for the institution (or calculated creatinine clearance = 45 mL/min/1.73 m2);
7. Adequate bone marrow function, defined as:
• Total leukocytes = 2.5 x 109/L;
• ANC = 1.5 x 109/L;
• Platelet count = 100 x 109/L;
8. Able to understand and give written informed consent;
9. Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to study enrollment;
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1. Donne con età = 18 anni al momento dell’inclusione nello studio;
2. Pazienti a cui sia stato recentemente diagnosticato e confermato istologicamente tumore ovarico epiteliale sieroso di alto grado, endometrioide di alto grado, a cellule chiare, stadio FIGO IIIB-IV, primitivo del peritoneo e/o tuba di Falloppio. Le pazienti che presentano istologia mista (carcinosarcoma) sono eleggibili se high grade tumor rappresenta più del 50% dell’istologia totale; possono essere arruolate pazienti con diversa istologia purchè presentino la mutazione BRCA. Pazienti di stadio III devono essere state sottoposte a chirurgia ottimale (upfront o chirurgia d’intervallo). Pazienti di stadio IV devono essere state sottoposte a biopsia e/o chirurgia (upfront o chirurgia d’intervallo) ;
3. Tessuto tumorale disponibile. A progressione di malattia le pazienti che acconsentono, potranno essere sottoposte ad una nuova biopsia ;
4. ECOG Performance Status 0–1;
5. Malattia misurabile e non misurabile;
6. Adeguata funzionalità renale ed epatica, definite come di seguito:
- Bilirubina totale sierica = 1.5 ULN istituzionale ad eccezione di presenza della sindrome di Gilbert. In tal caso il valore di bilirubina totale sierica deve essere = 2 x ULN istituzionale;
- AST e/o ALT = 2.5 x ULN istituzionale (o = 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche);
- Fosfatasi alcalina =1.5 x ULN istituzionale (se > 1.5 x ULN, la frazione di fosfatasi alcalina epatica = 1.5 ULN);
- Creatinina sierica = 1.5 x ULN istituzionale (o creatinine clearance calcolata = 45 mL/min/1.73 m2).
7. Adeguata funzionalità emopoietica, definita come:
- Leucociti totali = 2.5 x 109/L.
- ANC = 1.5 x 109/L.
- Conta piastrinica = 100 x 109/L.
8. Capacità di comprendere e firmare il consenso informato;
9. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l’arruolamento nello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Women who are pregnant or lactating;
2.Presence of brain or other central nervous system metastases, not adequately controlled by treatment;
3. Prior Anticancer treatment;
4. Inadequate recovery from any prior surgical procedure or having undergone any major surgical procedure within 3 weeks prior to randomization;
5. Another primary malignancy except for:
a) Curatively treated non-melanoma skin cancer;
b) Breast cancer treated curatively =5 years ago, or other solid tumor treated curatively =5 years ago, without evidence of recurrence;
c) Synchronous endometrioid endometrial cancer (except for Stage 1A G1/G2);
6. Known active HIV, hepatitis B or C infection;
7. Concurrent treatment with immunosuppressive or investigational agents;
8. History or evidence of thrombotic or hemorrhagic disorders; including cerebrovascular accident (CVA) / stroke or transient ischemic attack (TIA) or subarachnoid haemorrhage within _6 months prior to the first study treatment);
9. Clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease, including:
- Myocardial infarction or unstable angina within _6 months prior to the first study treatment;
- New York Heart Association (NYHA) grade II or greater congestive heart failure (CHF);
- Serious cardiac arrhythmia requiring medication (with the exception of atrial fibrillation or paroxysmal supraventricular tachycardia);
- Peripheral vascular disease > grade 3 (i.e.symptomatic and interfering with activities of daily living requiring repair or revision);
10. Serious active infection requiring i.v. antibiotics at enrolment;
11. Known hypersensitivity to any of the study drugs or excipients (including cremophor and hamster Ovary cell products);
12. Evidence of any other medical conditions (such as psychiatric illness, peptic ulcer, etc.), physical examination or laboratory findings that may interfere with the planned treatment, affect patient compliance or place the patient at high risk from treatment related complications;
13. Prior gastrectomy or upper bowel removal, or any other gastrointestinal disorder or defect that would interfere with absorption of study drug;
14. Received administration of strong CYP1A2 or CYP3A4 inhibitors = 7 days prior to first dose of Rucaparib or have on going requirements for these medications. |
1. Donne in gravidanza o in allattamento;
2. Presenza di metastasi cerebrali o metastasi del sistema nervoso centrale, non adeguatamente trattate;
3. Precedenti trattamenti chemioterapici;
4. Incompleto recupero da qualsiasi procedura chirurgica precedente o chirurgia maggiore nelle 3 settimane precedenti la randomizzazione.
5. Qualsiasi precedente tumore, ad eccezione:
a) Cancro alla pelle non-melanomico precedentemente trattato;
b) Tumore al seno adeguatamente trattato da almeno 5 anni, o altri tumori solidi adeguatamente trattati da almeno 5 o più anni, senza evidenze di ricadute;
c) Tumore sincrono dell’endometrio endometriale (con l’eccezione di G1/G2 di stadio 1A)
6. Nota infezione attiva da HIV, epatite B o C;
7. Trattamento concomitante con immunodepressivi o farmaci sperimentali;
8. Storia o evidenza di disordini trombotici o emorragici inclusi episodi cerebrovascolari (CVA), ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea nei 6 mesi precedenti al trattamento;
9. Malattie cardiovascolari attive clinicamente significative tra cui:
- Infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti il primo trattamento;
- New York Heart Association (NYHA) di grado II o insufficienza cardiaca congestizia (CHF);
- Aritmia cardiaca grave in terapia (ad eccezione della fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare parossistica);
- Malattie vascolari periferiche = grado 3 (es. sintomatiche e che interferiscono con le attività di vita quotidiana che richiedono repair or revision).
10. Infezioni attive serie che richiedono trattamento antibiotico i.v. al momento dell’arruolamento;
11. Nota ipersensibilità a qualsiasi farmaco o eccipiente previsto dello studio (inclusi cremophor e linee cellulari CHO-Chinese hamster ovary);
12. Evidenza di qualsiasi altra condizione medica (come malattie psichiatriche, ulcera epatica, ecc.), esame obiettivo o tests di laboratorio che possano interferire con il trattamento previsto, influenzare la compliance della paziente o mettere la paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento;
13. Precedente gastrectomia o rimozione intestinale superiore, oppure qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che potrebbe interferire con l’assorbimento del farmaco in studio;
14. Aver ricevuto la somministrazione di forti inibitori del CYP1A2 o del CYP3A4 nei 7 giorni precedenti alla prima dose di Rucaparib o avere i requisiti correnti per tali farmaci. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I Primary End-Point:
Maximum Tolerated Dose (MTD) of the combination Rucaparib-Bevacizumab
Phase II Primary Endpoint:
Progression-free survival (PFS) |
Endpoint Primario della Fase I:
Massima Dose Tollerata (MTD) della combinazione Rucaparib-Bevacizumab
Endpoint Primario della Fase II:
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoint of evaluation of the Phase I Primary endpoint:
Time to MTD identification
Timepoint of evaluation of the Phase II Primary endpoint:
The PFS defined as the time from the date of randomization to the date of documented progressive disease, recurrence or death (whichever occurs first) |
Endpoint Primario della Fase I:
Tempo richiesto per l'identificazione della dose massima tollerata
Endpoint Primario della Fase II:
La PFS sarà misurata dalla data di randomizzazione alla data di progressione della malattia documentata, della ricaduta o morte (a seconda di quella che insorge per prima). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary Endpoint Phase I: Toxicity of the Rucaparib-Bevacizumab combination in terms of haematologic and non haematologic events.; Secondary Endpoint Phase I: Pharmacokinetic parameter in patient receiving the combination of Rucaparib and Bevacizumab; Secondary Endpoint Phase II: Overall survival (OS); Secondary Endpoint Phase II: Progression-free survival 2 (PFS2); Secondary Endpoint Phase II: Time to first subsequent therapy (TFST); Secondary Endpoint Phase II: Time to second subsequent therapy (TSST); Secondary Endpoint Phase II: Overall response rate (ORR): CR + PR; Secondary Endpoint Phase II: Safety and tolerability; Secondary Endpoint Phase II: Patient-reported outcome (PRO) of disease-related symptoms |
Endpoint secondario Fase I:
Descrivere la tossicità della combinazione di Rucaparib-Bevacizumab in termini di eventi ematologici e non ematologici; Endpoint secondario Fase I:
Farmacocinetica di Rucaparib-Bevacizumab; Endpoint secondario Fase II:
Sopravvivenza Globale; Endpoint secondario Fase II:
Sopravvivenza libera da progressione dopo la prima progressione (PFS2); Endpoint secondario Fase II:
TFST ovvero il tempo che intercorre da questa linea chemioterapica alla successiva; Endpoint secondario Fase II:
TSST ovvero il tempo che intercorre tra la fine della prima linea di chemioterapia e la seconda linea dopo la successiva; Endpoint secondario Fase II:
Tasso di risposta globale: risposta completa (CR) + risposta parziale (PR); Endpoint secondario Fase II:
Sicurezza e tollerabilità; Endpoint secondario Fase II:
La qualità di vita delle pazienti ed i sintomi correlati alla malattia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Toxicity will be observed during the first two maintenance cycles with Rucaparib; The PK will be evaluated during cycle 1 on days -7, 1 and 21; The OS will be measured from the date of randomization to the date of death; The PFS2 will be measured from randomisation to second objective disease progression or death; The TFST will be measured from randomisation to the initiation of first subsequent therapy or death.; The TSST will be measured from randomisation to the initiation of second subsequent therapy or death.; The ORR will be measured for the duration of the study; Duration of the study; Duration of the study |
| La tossicità sarà osservata durante i primi due cicli di manutenimento con Rucaparib; La valutazione farmacocinetica sarà valutata durante il ciclo 1 al giorno -7 , 1 e 21.; La sopravvivenza globale sarà misurata dalla data di randomizzazione alla data di morte; La sopravvivenza libera da progressione dopo la prima progressione (PFS2) sarà misurata dalla randomizzazione alla progressione dopo la successiva linea di trattamento o morte; Il TFST sarà misurato dalla randomizzazione all’inizio della successiva linea chemioterapica o alla morte.; Il TSST sarà misurato dalla randomizzazione all’inizio della seconda linea chemioterapica o alla morte.; L'ORR sarà misurata per tutta la durata dello studio; Durata dello studio; Durata dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| MTD identification |
| Identificazione MTD |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| superiority trial |
| Studio di superiorità |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 24 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 64 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 64 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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