| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Urothelial Cancer |
| Carcinoma urotelial avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Urothelial Cancer |
| Carcinoma urotelial avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10077840 |
| E.1.2 | Term | Urothelial cancer of renal pelvis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate efficacy of erdafitinib versus chemotherapy or pembrolizumab in subjects with advanced urothelial cancer harboring selected FGFR aberrations who have progressed after one prior treatment. The primary endpoint of overall survival will be evaluated in 2 cohorts:
- Cohort 1: erdafitinib versus chemotherapy (docetaxel or vinflunine) [subjects who have received prior anti-PD(L)1 agent]
- Cohort 2: erdafitinib versus pembrolizumab [subjects who have not received prior antiPD-(L)1 agent] |
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de erdafitinib frente a la quimioterapia o a pembrolizumab en sujetos con carcinoma urotelial avanzado que presentan anomalías seleccionadas en FGFR que hayan mostrado progresión después de un tratamiento anterior. El criterio de valoración principal de la supervivencia global (SG) se evaluará en dos cohortes:
Cohorte 1: erdafitinib frente a quimioterapia (docetaxel o vinflunina) [sujetos que hayan recibido anteriormente fármacos anti-PD(L)1].
Cohorte 2: erdafitinib frente a pembrolizumab [sujetos que no hayan recibido anteriormente fármacos anti-PD (L)1]. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate progression-free survival (PFS) of subjects treated with erdafitinib versus chemotherapy or pembrolizumab
- To evaluate the objective response rate (ORR) of subjects treated with erdafitinib versus chemotherapy or pembrolizumab
- To evaluate the health-related quality of life of subjects treated with erdafitinib versus chemotherapy or pembrolizumab
- To evaluate the duration of response (DOR) for subjects treated with erdafitinib versus chemotherapy or pembrolizumab
- To characterize the safety profile of subjects treated with erdafitinib versus chemotherapy or pembrolizumab
- To evaluate the population PK of erdafitinib |
-Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) de los sujetos tratados con erdafitinib frente a quimioterapia o pembrolizumab.
-Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) de los sujetos tratados con erdafitinib frente a quimioterapia o pembrolizumab.
-Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud de los sujetos tratados con erdafitinib frente a quimioterapia o pembrolizumab.
-Evaluar la duración de la respuesta (DR) de los sujetos tratados con erdafitinib frente a quimioterapia o pembrolizumab.
-Caracterizar el perfil de seguridad de los sujetos tratados con erdafitinib frente a quimioterapia o pembrolizumab.
-Evaluar la farmacocinética poblacional de erdafitinib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. >=18 years of age (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place)
2. Histologic demonstration of transitional cell carcinoma of the urothelium. Minor components (<50% overall) of variant histology such as glandular or squamous differentiation, or evolution to more aggressive phenotypes such as sarcomatoid or micropapillary change are acceptable
3. Stage IV disease (metastatic or surgically unresectable, cT4b, N+, or M+ cancer)
4. Documented progression of disease, defined as any progression that requires a change in treatment, prior to randomization
5. Only one line of prior treatment for metastatic urothelial cancer. Subjects who received neoadjuvant or adjuvant chemotherapy and showed disease progression (as defined in criterion 4), within 12 months of the last dose are considered to have received chemotherapy in the metastatic setting
Cohort 1: prior chemotherapy and anti-PD(L)1 [in combination or in maintenance setting] (anti-PD(L)1 alone is allowed only for subjects with documented cisplatin ineligibility)
Cohort 2: prior chemotherapy (no prior anti-PD(L)1 treatment)
6. Subjects must meet appropriate molecular eligibility criteria (as determined by central laboratory screening): Tumors must have at least 1 of the following translocations: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; or 1 of the following FGFR3 gene mutations: R248C, S249C, G370C, Y373C
7. ECOG performance status Grade 0, 1, or 2 (Attachment 1)
8. Adequate bone marrow, liver, and renal function:
a. Bone marrow function (without the support of cytokines or erythropoiesis-stimulating agent in preceding 2 weeks):
Absolute neutrophil count (ANC) >1,500/mm3
Platelet count >75,000/mm3
Hemoglobin >8.0 g/dL (without transfusion or demonstrate stability, i.e., no significant decline in hemoglobin, for 2 weeks after transfusion)
b. Liver function:
Total bilirubin <1.5 x institutional upper limit of normal (ULN), unless known to have Gilbert's disease [≤1xULN for Cohort 1 subjects at sites choosing docetaxel chemotherapy]
Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) <2.5 x institutional ULN [ALT and AST both ≤1.5xULN and alkaline phosphatase <=2.5xULN for Cohort 1 subjects at sites choosing docetaxel chemotherapy]
c. Renal function: Creatinine clearance >30 mL/min/1.73 m2 either directly measured via 24-hour urine collection or calculated using Cockcroft-Gault (Attachment 2)
d. Electrolytes: Potassium within institutional normal limits
e. Phosphate: <ULN within 14 days of treatment and prior to Cycle 1 Day 1 (medical management allowed)
9. Must sign an informed consent form (ICF) (or their legally acceptable representative must sign) indicating that he or she understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study
10. A woman of childbearing potential who is sexually active must have a negative pregnancy test (ß-human chorionic gonadotropin [ß-hCG]) at Screening (urine or serum)
11. Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the use of contraceptive methods for subject participating in clinical studies
For women of childbearing potential:
• practicing a highly effective method of contraception (failure rate of <1% per year when used consistently and correctly)
Examples of highly effective contraceptives include
- user-independent methods:
implantable progestogen-only hormone contraception associated with inhibition of ovulation; intrauterine device (IUD); intrauterine hormone-releasing system (IUS); vasectomized partner; sexual abstinence
- user-dependent methods:
combined (estrogen- and progestogen-containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral, intravaginal, and transdermal; progestogen-only hormone contraception associated with inhibition of ovulation: oral and injectable
• agrees to remain on a highly effective method throughout the study and for at least 6 months after the last dose of study drug
• agrees to not donate eggs (ova, oocytes) for the purposes of assisted reproduction during the study and for at least 6 months after the last dose of study drug
• not breast-feeding, not planning to become pregnant within 6 months after the last dose of study drug
For men who are sexually active with women of childbearing potential:
• agrees to use a barrier method of contraception (eg, condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository)
• agrees to not donate sperm during the study and for at least 6 months after the last dose of study drug
• not planning to father a child during the study or within 6 months after the last dose of study drug |
1.>=18 años de edad (o edad legal de consentimiento en el país en que se lleva a cabo el estudio)
2.Demostración histológica de carcinoma de células transicionales del urotelio. Se aceptan componentes menores de variantes histológicas, como diferenciación glandular o escamosa, o la evolución a fenotipos más agresivos, como los cambios sarcomatoides o micropapilares
3.Enfermedad en estadio IV (enfermedad metastásica o no resecable quirúrgicamente, cT4b, N+ o M+)
4.Documentación de enfermedad progresiva, definida como toda progresión que precise un cambio de tratamiento, antes de la aleatorización
5.Únicamente una línea de tratamiento sistémico previo por cáncer urotelial metastásico. Los sujetos que hayan recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante y que hayan mostrado progresión de la enfermedad (de acuerdo a su definición, anteriormente, en el Criterio 4) en el plazo de los 12 meses siguientes a la última dosis se considerarán que han recibido quimioterapia sistémica en el marco metastásico.
6.Los sujetos deben cumplir los criterios adecuados de elegibilidad molecular (según el cribado efectuado por el laboratorio central): Los tumores deben presentar como mínimo 1 de las siguientes translocaciones: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; o 1 de las siguientes mutaciones del gen del FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C.
Estado funcional del ECOG de Grados 0, 1 o 2 (Attachment 1)
8.Funciones de médula ósea, hepática y renal adecuadas:
a.Función de médula ósea (sin apoyo de citocinas o de agentes estimulantes de la eritropoyesis en las 2 semanas anteriores):
-Recuento absoluto de neutrófilos (absolute neutrophil count, ANC) >1.500/mm3
-Recuento de plaquetas >75.000/mm3
- Hemoglobina >8,0 g/dL (sin transfusiones o con estabilidad demostrada, es decir, sin una reducción significativa de la hemoglobina durante las 2 semanas siguientes a la transfusión)
b.Función hepática:
-Bilirrubina total <=,5 x límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN) del centro, salvo en caso de enfermedad de Gilbert [<=1xULN en los sujetos de la Cohorte 1 en los centros que elijan la quimioterapia con docetaxel]
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <=,5x ULN [tanto ALT como AST <=1,5xULN y fosfatasa alcalina <=2,5xULN en los sujetos de la Cohorte 1 en los centros que elijan la quimioterapia con docetaxel]
c.Función renal: aclaramiento de creatinina (CrCl) >30 mL/min/1,73 m2, ya sea medido directamente en orina de 24 horas o calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Attachment 2).
d. Electrolitos: potasio dentro de los límites de la normalidad del centro.
e.Fósforo: <ULN en el plazo de los 14 días previos al tratamiento y antes del Día 1 Ciclo 1 (se permite su tratamiento médico)
9.Firma del consentimiento informado (informed consent form, ICF) (o por su representante legal) indicando que ha comprendido el objeto y procedimientos del estudio y que está de acuerdo en participar.
10.Si se trata de una mujer potencialmente fértil y sexualmente activa, deberá mostrar un resultado negativo de una prueba de embarazo (gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) en la selección (en orina o suero).
11.Empleo de métodos anticonceptivos por sujetos de ambos sexos concordante con normas locales acerca de los métodos anticonceptivos en los sujetos participantes en estudios clínicos.
En el caso de las mujeres potencialmente fértiles:
·Empleo de un método anticonceptivo de elevada efectividad. Ejemplos de métodos anticonceptivos de elevada efectividad:
- Métodos independientes de la usuaria:
método anticonceptivo hormonal implantable sólo con progestágeno resultante en inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino (intrauterine device, IUD); sistema intrauterino de liberación de hormonas (intrauterine system, IUS); pareja vasectomizada; abstinencia sexual
- Métodos dependientes de la usuaria:
método anticonceptivo hormonal combinado resultante en inhibición de la ovulación: oral, intravaginal y transdérmico; método anticonceptivo hormonal con progestágeno.
·Conformidad en continuar con método anticonceptivo de elevada efectividad a lo largo del estudio y durante mínimo 6 meses siguientes a última dosis del fármaco
·Conformidad en no donar óvulos a fines de reproducción asistida a lo largo del estudio y durante mínimo 6 meses siguientes a la última dosis del fármaco
·Conformidad en no practicar la lactancia natural y en no planear quedarse embarazada durante 6 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio
En el caso de los hombres sexualmente activos con mujeres potencialmente fértiles:
·Conformidad en utilizar un método anticonceptivo de barrera
·Conformidad en no donar semen a lo largo del estudio y durante mínimo 6 meses siguientes a última dosis del fármaco del estudio
·Conformidad en no programar engendrar a lo largo del estudio y durante mínimo los 6 meses siguientes a última dosis del fármaco del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
For All Subjects
1. Treatment with any other investigational agent or participation in another clinical study with therapeutic intent within 30 days prior to randomization
2. Active malignancies (ie, requiring treatment change in the last 24 months) other than urothelial cancer (except skin cancers within the last 24 months that is considered completely cured)
3. Symptomatic central nervous system metastases
4. Received prior FGFR inhibitor treatment
5. Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to erdafitinib or its excipients
6. Corneal or retinal abnormality likely to increase the risk of eye toxicity, i.e.:
a. History of central serous retinopathy (CSR) or retinal vascular occlusion (RVO)
b. Active wet, age-related macular degeneration (AMD)
c. Diabetic retinopathy with macular edema (non-proliferative)
d. Uncontrolled glaucoma (per local standard of care)
e. Corneal pathology such as keratitis, keratoconjunctivitis, keratopathy, corneal abrasion, inflammation or ulceration.
7. History of uncontrolled cardiovascular disease including:
a. unstable angina, myocardial infarction, ventricular fibrillation, Torsades de Pointes, cardiac arrest, or known congestive heart failure Class III-V (Attachment 3) within the preceding 3 months; cerebrovascular accident or transient ischemic attack within the preceding 3 months
b. QTc prolongation as confirmed by triplicate assessment at screening (Fridericia; QTc >480 milliseconds)
c. Pulmonary embolism or other venous thromboembolism (VTE) within the preceding 2 months
8. Known active AIDS (human immunodeficiency virus (HIV) infection), unless the subject has been on a stable anti retroviral therapy regimen for the last 6 months or more, has had no opportunistic infections in the last 6 months, and has CD4 count >350
9. Known active hepatitis B or C infection (subjects with history of hepatitis C infection but negative hepatitis C virus polymerase chain reaction[(PCR] test and subjects with JNJ42756493 (Erdafitinib) hepatitis B with positive hepatitis B surface antibody are allowed)
10. Not recovered from reversible toxicity of prior anticancer therapy (except toxicities which are not clinically significant such as alopecia, skin discoloration, Grade 1 neuropathy, Grade 1-2 hearing loss)
11. Impaired wound healing capacity defined as skin/decubitus ulcers, chronic leg ulcers, known gastric ulcers, or unhealed incisions
12. Major surgery within 4 weeks before randomization
13. Any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject (eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments. Examples include poorly controlled diabetes (hemoglobin A1c >8), or ongoing active infection requiring intravenous antibiotics
For Cohort 1 Subjects
14. Depending on the chemotherapy regimen to be used at the participating site, has a history of severe hypersensitivity reaction (eg, generalized rash/erythema, hypotension, bronchospasm, angioedema or anaphylaxis) to either docetaxel or to other drugs formulated with polyoxyethylated castor oil, or to vinflunine or other vinca alkaloids
For Cohort 2 Subjects
15. Active autoimmune disease requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease, or a syndrome that requires systemic or immunosuppressive agents. Subjects with vitiligo, diabetes Type I, or resolved childhood asthma/atopy would be an exception to this rule. Subjects who require intermittent use of bronchodilators, inhaled steroids, or local steroid injections are not excluded from the study. Subjects with hypothyroidism stable on hormone replacement or Sjøgren's syndrome will not be excluded from the study
16. Diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study treatment. The use of physiologic doses of corticosteroids may be approved after consultation with the Sponsor
17. Evidence of interstitial lung disease or active non-infectious pneumonitis
18. Active infection requiring systemic therapy
19. Received a live virus vaccine within 30 days of first dose
20. Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to pembrolizumab or its excipients |
Para todos los sujetos:
1.Tratamiento con otro agente experimental o participación en otro estudio clínico con intención curativa en el plazo de los 30 días anteriores a la aleatorización.
Neoplasia maligna activa (esto, que haya precisado un cambio de tratamiento en los últimos 24 meses) distinta del cáncer urotelial (excepción hecha de los cánceres cutáneos dentro de los últimos 24 meses que se consideren completamente curados)
3.Metástasis en sistema nervioso central sintomáticas
4.Tratamiento previo con un inhibidor del FGFR
5.Conocimiento de alergia, hipersensibilidad o intolerancia al erdafitinib o a sus excipientes
6.Anomalía corneana or retiniana que pudiera aumentar el riesgo de toxicidad ocular, por ejemplo:
a.Historia de retinopatía serosa central (central serous retinopathy, CSR) o de oclusión vascular retiniana (retinal vascular occlusion, RVO)
b.Degeneración macular relacionada con la edad (age-related macular degeneration, AMD) húmeda activa
c.Retinopatía diabética con edema macular (no proliferativa)
d.Glaucoma no controlado (según la práctica local)
e.Patología corneana, como queratitis, queratoconjuntivitis, queratopatía, abrasión, inflamación o ulceración corneanas.
Historia de enfermedad cardiovascular no controlada, tal como:
f.Angina inestable, infarto de miocardio, fibrilación ventricular, Torsades de Pointes, parada cardíaca o insuficiencia cardiaca congestiva de Clases III-V (Attachment 3) en los 3 meses anteriores; accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 3 meses anteriores
g.Prolongación del QTc, confirmada en tres estudios, en la selección (Fridericia; QTc >480 mseg).
h.Embolismo pulmonar u otro tromboembolismo venoso (venous thromboembolism, VTE) en los 2 meses anteriores
8.Síndrome de inmunodeficiencia adquirida activo conocido, salvo si el sujeto ha estado con un régimen estable de antirretrovirales durante un mínimo de 6 meses, no ha presentado infecciones oportunistas en los 6 últimos meses y tiene un recuento de CD4 >350
9.Infección conocida activa de hepatitis B o C (se permiten los sujetos con antecedente de hepatitis C pero con negatividad de la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa [polymerase chain reaction, PCR] para el virus de la hepatitis C y los sujetos con hepatitis B y positividad del anticuerpo de superficie de la hepatitis B).
10.No resolución de una toxicidad potencialmente reversible del tratamiento antineoplásico previo (excepción hecha de aquellas toxicidades que no sean clínicamente importantes, como alopecia, alteración del color cutáneo, neuropatía de Grado 1, pérdida auditiva de Grados 1-2)
11.Afectación de la capacidad de cicatrización, lo que se define como úlceras cutáneas/de decúbito, úlceras crónicas en piernas, úlceras gástricas conocidas o incisiones quirúrgicas no cicatrizadas
12.Cirugía mayor en el plazo de las 4 semanas anteriores a la aleatorización
13.Cualquier proceso que, en opinión del investigador, desaconseje la participación del sujeto en el estudio (por ejemplo, que pueda afectar a su bienestar) o que pueda impedir, limitar o confundir las evaluaciones del protocolo. Como ejemplos pueden citarse la diabetes mal controlada (hemoglobina A1c >8) o la infección en curso activa que precisa antibioterapia intravenosa
Sujetos cohorte 1
Dependiendo del régimen de quimioterapia a utilizar en el centro participante, antecedente de reacción de hipersensibilidad severa (por ejemplo, exantema/eritema generalizados, hipotensión, broncoespasmo, angioedema o anafilaxia) al docetaxel o a otros fármacos formulados con aceite de ricino polioxietilado o a la vinflunina u otros alcaloides.
Sujetos cohorte 2
Enfermedad autoinmunitaria activa que haya precisado tratamiento sistémico en los 3 meses anteriores o historia documentada de enfermedad autoinmunitaria clínicamente severa, o síndrome que precise agentes sistémicos o inmunosupresores. Serán excepción a esta regla los sujetos con vitíligo, diabetes de tipo I o asma de la infancia/atopia resueltas. Podrán participar en el estudio los sujetos que precisen el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides. Podrán participar en el estudio los sujetos con hipotiroidismo estable en tratamiento hormonal sustitutivo o con síndrome de Sjøgren
16.Diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresiva en los 7 días antes de la primera dosis de tratamiento de estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteorides podría ser aprobado tras consulta con el promotor.
17. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía activa no infecciosa.
18. Infección activa que requiera terapia sistémica.
19. Haber recibido una vacuna de virus vivo en los 30 días de la primera dosis.
20. Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a pembrolizumab o a sus excipientes. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is overall survival (OS). Overall survival is measured from the date of randomization to the date of the subject’s death. If the subject is alive or the vital status is unknown, the subject will be censored at the date the subject was last known to be alive |
| El criterio de valoración principal es la supervivencia global (overall survival, OS), que se medirá desde la fecha de la aleatorización a la fecha del fallecimiento del sujeto. Si el sujeto se encontrara con vida o se desconociera su estado vital, el sujeto se censurará en la última fecha en la que se supo que estaba con vida. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| A lo largo del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS: duration in days from the date of randomization to the date of disease progression (assessed per RECIST v1.1 by the investigator) or relapse from CR or death, whichever is reported first. For subjects who do not have disease progression and are alive, as well as for subjects with unknown disease progression or unknown survival status as of the clinical cutoff date, PFS will be censored at the date of the last adequate disease assessment. If there is no postbaseline tumor assessment for a subject, PFS will be censored on the date of randomization. Refer to the Statistical Analysis Plan (SAP) for further details regarding censoring rules. Adequate disease assessment is defined as having sufficient evidence to indicate correctly that progression has or has not occurred
- ORR: the proportion of subjects who achieve complete response or partial response, as assessed per RECIST v1.1 by the investigator
- Change from baseline in patient-reported health status and physical functioning scales of the Functional Assessment of Cancer Therapy – Bladder Cancer (FACT-Bl), Patient-Global Impression of Severity (PGIS), and utility and visual analog scale of the European Quality of Life-5 Dimensions-5 Levels Questionnaire (EQ-5D-5L)
- DOR: for responders, duration in days from the date of initial documentation of a response to the date of first documented evidence of progressive disease (or relapse for subjects who experience CR during the study) or death. The censoring is similar to PFS
- Safety: collection of adverse event, clinical laboratory values, electrocardiograms, vital signs, ophthalmologic evaluations, physical examinations
- Oral clearance, area under the plasma concentration-time curve (and other parameters, as needed and as data permits) will be estimated using a population approach |
·Supervivencia sin progresión (PFS): duración en días desde la fecha de la aleatorización a la fecha de la progresión de la enfermedad (en su evaluación por el investigador según RECIST v1.1) o de la recidiva tras la CR o la muerte, dependiendo de la primera de estas situaciones que se comunique. En los sujetos sin progresión de la enfermedad y que se encuentren con vida, así como en aquellos otros en los que se desconozca su situación en cuanto a la progresión de la enfermedad o su estado de supervivencia en la fecha de corte de los datos clínicos, se censurará la PFS en la fecha de la última evaluación adecuada de la enfermedad. Si se careciera de evaluación posbasal del tumor en un sujeto, se censurará la PFS en la fecha de aleatorización. Para una mayor información acerca de las normas para el censurado de datos, véase el Plan de Análisis Estadístico (Statistical Analysis Plan, SAP). Se define como evaluación adecuada de la enfermedad la posesión de una evidencia suficiente para afirmar correctamente que ha tenido o no lugar la progresión.
·Tasa global de respuesta (ORR): porcentaje de sujetos que alcancen una respuesta completa o una respuesta parcial, en su evaluación por el investigador según RECIST v1.1.
·Cambio frente al basal en el estado de salud comunicado por el paciente y en las escalas de funcionamiento físico de la Functional Assessment of Cancer Therapy – Bladder Cancer (FACT-Bl), Patient-Global Impression of Severity (PGIS), y en las utilidades y la escala analógica visual del European Quality of Life-5 Dimensions-5 Levels Questionnaire (EQ-5D-5L).
·Duración de la respuesta (DOR): en los paciente respondedores, duración en días desde la fecha de la documentación inicial de una respuesta hasta la fecha de la primera evidencia documentada de enfermedad progresiva (o de la recidiva en los sujetos que hayan presentado una CR durante el estudio) o la muerte. Para la censura se seguirán las mismas reglas que para la PFS.
·Seguridad: recogida de acontecimientos adversos, determinaciones de laboratorio, electrocardiogramas, constantes vitales, exámenes oftalmológicos y exploraciones físicas.
·Mediante una estrategia poblacional, se estimarán el aclaramiento oral y el área bajo la curva de concentración plasmática lo largo del tiempo (y aquellos otros parámetros que puedan precisarse y que los datos permitan) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| A lo largo del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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