| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Breast Cancer |
| Pacientes con Cancer de mama |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Breast Cancer |
| Pacientes con Cancer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare the efficacy of tesetaxel plus a reduced dose of capecitabine versus the approved dose of capecitabine alone in patients with HER2 negative, HR positive MBC previously treated with a taxane in the neoadjuvant or adjuvant setting. |
| El objetivo principal es evaluar la eficacia de tesetaxel más una dosis reducida de capecitabina en comparación con la dosis aprobada de capecitabina en monoterapia, en pacientes con CMM, HER2 negativo y RH positivo, que han recibido previamente un taxano en el tratamiento neoadyuvante o adyuvante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to assess the safety and tolerability of tesetaxel plus a reduced dose of capecitabine versus the approved dose of capecitabine alone in patients with HER2 negative, HR positive MBC previously treated with a taxane in the neoadjuvant or adjuvant setting. Patient-reported outcomes (PROs) will also be assessed. |
| El objetivo secundario es evaluar la seguridad y tolerabilidad de tesetaxel más una dosis reducida de capecitabina en comparación con la dosis aprobada de capecitabina en monoterapia, en pacientes con CMM, HER2 negativo y RH positivo, que han recibido previamente un taxano en el tratamiento neoadyuvante o adyuvante. También se evaluarán los resultados notificados por el paciente (RNP) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All of the following criteria must be met:
1. Patients at least 18 years of age
2. Histologically or cytologically confirmed breast cancer
3. HER2 negative disease based on local testing: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) guidelines should be utilized for assessing HER2 status.
4. HR (ER and/or PgR) positive disease based on local testing: ASCO/CAP guidelines should be utilized for assessing HR status.
5. Measurable disease per RECIST 1.1 or bone-only disease with lytic component. Patients
with bone-only metastatic cancer must have a lytic or mixed lytic-blastic lesion that can
be accurately assessed by computerized tomography (CT) or magnetic resonance imaging
(MRI). Patients with bone-only disease without a lytic component (ie, blastic-only
metastasis) are not eligible.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0, 1, or 2
(Appendix B)
7. Prior therapy with a taxane-containing regimen in the neoadjuvant or adjuvant setting
8. Prior therapy with an anthracycline-containing regimen in the neoadjuvant, adjuvant, or
metastatic setting, where indicated
9. Prior endocrine therapy with or without a CDK 4/6 inhibitor unless endocrine therapy is
not indicated (ie, short relapse-free interval while on adjuvant endocrine therapy
[endocrine resistance]; rapidly progressing disease/visceral crisis; or endocrine
intolerance)
10. Documented disease recurrence or disease progression
11. Adequate bone marrow, hepatic, and renal function, as evidenced by:
Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,500/μL without colony-stimulating factor
support
Platelet count ≥ 100,000/μL
Hemoglobin ≥ 10 g/dL without need for hematopoietic growth factor or transfusion support
Total bilirubin < 1.5 × upper limit of normal (ULN); does not apply to patients with Gilbert’s syndrome
Alanine aminotransferase (ALT) < 3 × ULN unless hepatic metastases are present then < 5 × ULN
Aspartate aminotransferase (AST) < 3 × ULN unless hepatic metastases are present then < 5 × ULN
Alkaline phosphatase < 2.5 × ULN unless hepatic metastases are present then
< 5 × ULN
Calculated creatinine clearance ≥ 50 mL/min
Serum albumin ≥ 3.0 g/dL
Prothrombin time (PT) < 1.5 × ULN or international normalized ratio (INR) < 1.3 and partial thromboplastin time (PTT) < 1.5 × ULN; does not apply to patients on a stable dose of anticoagulant
12. Complete recovery to baseline or Grade 1 per National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 from adverse effects of prior surgery, radiotherapy, endocrine therapy, and other therapy, as applicable
13. Ability to swallow an oral solid-dosage form of medication
14. A negative serum pregnancy test within 7 days prior to the first dose of Study treatment in women of childbearing potential (ie, all women except those who are post menopause for ≥ 1 year or who have a history of hysterectomy or surgical sterilization)
15. Women of childbearing potential must use an effective, non-hormonal form of contraception from Screening throughout the Treatment Phase, until the End of Treatment visit.
Acceptable methods include: copper intrauterine device or double barrier methods, including male/female condoms with spermicide and use of contraceptive sponge, cervical cap, or diaphragm.
16. Male patients must use an effective, non-hormonal form of contraception from Screening throughout the Treatment Phase and until 90 days after last dose of Study treatment.
Acceptable methods include male/female condoms with spermicide, or vasectomy with medical confirmation of surgical success
17. Written informed consent and authorization to use and disclose health information
18. Ability to comprehend and comply with the requirements of the Study |
1. Mujeres u hombres de al menos 18 años de edad.
2. Cáncer de mama confirmado mediante histología o citología.
3. Enfermedad HER2 negativa según el análisis local: para evaluar el estado de HER2 deben utilizarse las guías de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Anatomopatólogos Estadounidenses (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists, ASCO/CAP).
4. Enfermedad RH (RE y/o RPg) positiva según el análisis local: para evaluar el estado de RH deben utilizarse las guías de ASCO/CAP.
5. Enfermedad medible de acuerdo con la versión 1.1 de los criterios RECIST o metástasis solamente óseas con componente lítico. Los pacientes con cáncer con metástasis solamente óseas deben tener una lesión lítica o mixta de tipo lítico-blástica que se pueda evaluar de forma exacta mediante tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM). Los pacientes con metástasis solamente óseas sin componente lítico (es decir, metástasis solo con componente blástico) no son aptos.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG [Grupo Oncológico Cooperativo del Este]) de 0, 1 o 2.
7. Tratamiento previo neoadyuvante o adyuvante con una pauta que contuviese un taxano.
8. Tratamiento previo neoadyuvante, adyuvante o para la enfermedad metastásica con una pauta que co tuviese una antraciclina, cuando estaba indicado.
9. Hormonoterapia previa con o sin un inhibidor de CDK 4/6, a menos que no estuviera indicada (es decir, intervalo sin recidivas breve durante el tratamiento hormonal adyuvante [hormonorresistencia]; enfermedad de progresión rápida/crisis visceral; o intolerancia al tratamiento hormonal). Como tratamiento previo se permite el uso de cualquier terapia dirigida que esté aprobada para el CMM, HER2 negativo y RH positivo, incluido everólimus. No hay límite para el número de tratamientos hormonales previos.
10. Documentación de recidiva o progresión de la enfermedad.
11. Funciones medular, hepática y renal adecuadas, confirmadas por los siguientes valores:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μl, sin tratamiento complementario con factores estimulantes de colonias.
•Recuento de plaquetas ≥100 000/μl.
•Hemoglobina ≥10 g/dl sin necesidad de factor de crecimiento hematopoyético ni de tratamiento complementario con transfusiones.
•Bilirrubina total <1,5 × límite superior de la normalidad (LSN); no es aplicable a pacientes con síndrome de Gilbert.
•Alanina-aminotransferasa (ALT) <3 × LSN, salvo en presencia de metástasis hepáticas; en tal caso, <5 × LSN.
•Aspartato-aminotransferasa (AST) <3 × LSN, salvo en presencia de metástasis hepáticas; en tal caso, <5 × LSN.
•Fosfatasa alcalina <2,5 × LSN, salvo en presencia de metástasis hepáticas; en tal caso, <5 × LSN.
•Aclaramiento de creatinina calculado ≥50 ml/min.
•Albúmina sérica ≥3,0 g/dl.
•Tiempo de protrombina (TP) <1,5 × LSN o índice internacional normalizado (INR) <1,3 y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) <1,5 × LSN; no es aplicable a pacientes que reciben una dosis estable de un anticoagulante.
12. Recuperación completa hasta el nivel basal o el grado 1 según los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) estadounidense, versión 4.03, de los efectos adversos de la intervención quirúrgica, la radioterapia, la hormonoterapia y otros tratamientos previos, según corresponda.
13. Posibilidad de tragar un medicamento cuya formulación es sólida para administración oral.
14. Resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio en las mujeres con capacidad de concebir (es decir, todas las mujeres, excepto las que hayan sido posmenopáusicas durante un período ≥1 año o las que tengan antecedentes de histerectomía o esterilización quirúrgica).
15. Las mujeres con capacidad de concebir deben utilizar un método anticonceptivo no hormonal eficaz a partir de la selección, durante toda la fase de tratamiento y hasta la visita de fin del tratamiento.
•Los métodos aceptables son: dispositivo intrauterino de cobre o métodos de barrera doble, como los preservativos masculinos/femeninos con espermicida y uso de esponja anticonceptiva, capuchón cervical o diafragma.
16. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo no hormonal eficaz a partir de la selección, durante toda la fase de tratamiento y hasta 90 días después de la última dosis de tratamiento del estudio.
•Los métodos aceptables incluyen preservativos masculinos/femeninos con espermicida, o vasectomía con confirmación médica del éxito del procedimiento quirúrgico.
17. Consentimiento informado por escrito y autorización para utilizar y divulgar información médica.
18. Capacidad para comprender y cumplir los requisitos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Two or more prior chemotherapy regimens for advanced disease
2. Prior treatment with a taxane in the metastatic setting
3. Prior treatment with capecitabine
4. Known metastases to the central nervous system
5. Other cancer that required therapy within the preceding 5 years other than adequately treated non-melanoma skin cancer or in situ cancer
6. Known human immunodeficiency virus infection unless well controlled. Patients who are on an adequate antiviral regimen with no evidence of active infection are considered well controlled
7. Active hepatitis B or active hepatitis C infection
8. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with Study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of Study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this Study.
9. Presence of neuropathy > Grade 1 per NCI CTCAE version 4.03
10. History of hypersensitivity to taxanes; hypersensitivity to the solvent does not preclude
patient participation in this Study
11. Anticancer treatment, including endocrine therapy, radiotherapy, chemotherapy, or
biologic therapy, ≤ 14 days prior to the date of Randomization
12. Major surgery ≤ 28 days prior to the date of Randomization; patient must have complete
recovery from surgery
13. Less than 2 weeks since use of a medication or ingestion of an agent, beverage, or food that is a potent inhibitor or inducer of the cytochrome P450 (CYP)3A or CYP2C9 pathways (patients should discontinue taking any regularly-taken medication that is a potent inhibitor or inducer of the CYP3A or CYP2C9 pathways [refer to Appendix C])
14. History of hypersensitivity to capecitabine, other fluoropyrimidine agents, or any of their ingredients
15. Known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency
16. Pregnant or breastfeeding
17. If, in the opinion of the Investigator, the patient is deemed unwilling or unable to comply with the requirements of the Study |
1. Dos o más pautas de quimioterapia previas para la enfermedad avanzada.
2. Tratamiento previo con un taxano para la enfermedad metastásica.
3. Tratamiento previo con capecitabina.
4. Metástasis conocidas en el sistema nervioso central.
5. Otros tipos de cáncer que requirieron tratamiento en los 5 años anteriores, excepto el cáncer de piel distinto del melanoma debidamente tratado o el cáncer in situ.
6. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, a menos que esté bien controlada. Los pacientes que reciben un tratamiento antiviral adecuado sin indicios de infección activa se consideran bien controlados.
7. Infección activa por el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C.
8. Otro trastorno médico o psiquiátrico grave, agudo o crónico, o anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo de la participación en el estudio o de la administración del producto en investigación o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, a criterio del investigador, haría que el paciente fuese inadecuado para su inclusión en el estudio.
9. Presencia de neuropatía de grado >1 según la versión 4.03 de los CTCAE del NCI.
10. Antecedentes de hipersensibilidad a los taxanos; la hipersensibilidad al disolvente no impide que el paciente participe en este estudio.
11. Tratamiento antineoplásico, como hormonoterapia, radioterapia, quimioterapia o tratamiento biológico, en un plazo ≤14 días antes de la fecha de la aleatorización.
12. Intervención de cirugía mayor en un plazo ≤28 días antes de la fecha de la aleatorización; el paciente debe estar completamente recuperado de la intervención quirúrgica.
13. Plazo de tiempo inferior a 2 semanas desde el uso de un medicamento o la ingestión de un fármaco, una bebida o un alimento que sea un inhibidor o inductor potente de las vías del citocromo P450 (CYP) 3A o del CYP2C9 (los pacientes deben dejar de recibir todo medicamento que utilicen de manera regular y que sea un inhibidor o inductor potente de las vías del CYP3A o CYP2C9).
14. Antecedentes de hipersensibilidad a capecitabina, a otras fluoropirimidinas, o a alguno de sus excipientes.
15. Deficiencia conocida de dihidropirimidina-deshidrogenasa (DPD).
16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
17. Falta de voluntad o de capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del estudio, de acuerdo con la opinión del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is Progression Free Survival (PFS) adjudicated by the Independent Radiologic Review Committee (IRC). |
| El objetivo principal es la base de la supervivencia sin progresión (SSP) determinada por un comité de revisión radiológica independiente (CRI) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression Free Survival is defined as the time from randomization to the date of Disease Progression as adjudicated by IRC. |
| La supervivencia sin progresión se define como el período de tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la progresión de la enfermedad determinada por un comité de revisión radiológica independiente (CRI) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints (in order of importance):
Overall Survival (OS)
Objective Response Rate (ORR) as assessed by the IRC
Disease control rate (DCR) as assessed by the IRC
Patient-reported outcome endpoints:
EORTC QLQ-C30 Global Health Status/QoL
EORTC QLQ-C30 Functional Scales and Symptom Scales/Items
Safety endpoints:
AEs, including deaths and other SAEs
Clinical laboratory abnormalities |
Criterios de valoración secundarios de la eficacia (en orden de importancia):
• SG.
• Tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el CRI.
• Tasa de control de la enfermedad (TCE) evaluada por el CRI.
Criterios de valoración de los resultados notificados por el paciente:
• Cuestionario sobre calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer quality-of-life questionnaire-C30, EORTC QLQ-C30), escalas del estado general de salud/CdV.
• Escalas funcionales y escalas/apartados de síntomas del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC.
Criterios de valoración de la seguridad:
• Acontecimientos adversos (AA), incluidas las muertes y otros acontecimientos adversos graves (AAG).
• Anomalías en los análisis clínicos. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall Survival is defined as the time from randomization to death due to any cause. ORR and DCR are defined from the time of randomization to the time of response or disease control as adjudicated by the IRC. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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