| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Breast Cancer |
| Pazienti con tumore al seno |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Breast Cancer |
| Pazienti con tumore al seno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare the efficacy of tesetaxel plus a reduced dose of capecitabine versus the approved dose of capecitabine alone in patients with HER2 negative, HR positive MBC previously treated with a taxane in the neoadjuvant or adjuvant setting. |
Confrontare l'efficacia di tesetaxel in aggiunta a una dose ridotta di capecitabina rispetto alla
dose approvata di capecitabina in monoterapia in pazienti con tumore mammario metastatico negativo per il Recettore 2 del Fattore di Crescita Epidermico umano (HER2) precedentemente trattato con un taxano in un contesto neoadiuvante o adiuvante |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to assess the safety and tolerability, as well as patient-reported outcomes (PROs), of tesetaxel plus a reduced dose of capecitabine versus the approved dose of capecitabine alone in patients with HER2 negative, HR-positive MBC previously treated with a taxane in the neoadjuvant or adjuvant setting.
The pharmacokinetic objective is to investigate the relationship between the PK of tesetaxel and efficacy and safety endpoints in patients with HER2 negative, HR-positive MBC previously treated with a taxane in the neoadjuvant or adjuvant setting |
Gli obiettivi secondari sono valutare la sicurezza e la tollerabilità, così come i risultati riportati dai pazienti, di tesetaxel in aggiunta a una dose ridotta di capecitabina rispetto alla dose approvata di capecitabina in monoterapia in pazienti con MBC HER2-negativo, HR-positivo precedentemente trattato con un taxano in un contesto neoadiuvante o adiuvante. Saranno valutati anche gli esiti riferiti dal paziente (PRO).
L'obiettivo farmacocinetico è studiare la relazione tra la PK di tesetaxel e gli endpoint di efficacia e sicurezza nei pazienti con HER2 negativo, HR positivo MBC precedentemente trattato con un taxano in un contesto neoadiuvante o adiuvante |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. F or M pats. at least 18 years of age
2. Histologically or cytologically confirmed breast cancer
3. HER2 negative disease based on local testing: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) guidelines should be utilized for assessing HER2 status.
4. HR (Estrogen Receptor (ER) and/or Progesteron Receptor (PgR)) positive disease based on local testing: ASCO/CAP guidelines should be utilized for assessing HR status.
5. Measurable disease per Response Evaluation Criteria in Solid Tum. (RECIST) 1.1 or bone-only disease with lytic component. Pats. with bone-only metastatic cancer must have a lytic or mixed lytic-blastic lesion that can be accurately assessed by computerized tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI). Pats. with bone-only disease without a lytic component (ie, blastic-only metastasis) are not eligible. Known metastases to the CNS are permitted but not required. The following criteria apply: (see Protocol)..
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0, 1, or 2 (Oken Am J Clin Oncol. 1982 Dec;5(6):649-55)
7. Prior ther. (at least one completed dose) with a taxane-containing regimen in the neoadjuvant or adjuvant setting
8. Prior ther. with an anthracycline-containing regimen in the neoadjuvant, adjuvant, or metastatic setting, where indicated by local
regulation or Investigator judgement
9. Prior endocr. ther. with or without a Cyclin dependant kinase (CDK) 4/6 inhibitor unless endocr.e ther. is not indicated (ie, short relapse-free interval while on adjuvant endocr.e ther. [endocr.eresistance]; rapidly progressing disease/visceral crisis; or endocr.e intolerance). Any targeted ther. approved for HER2 negative, HR positive MBC, including everolimus, are permitted as prior ther.. There is no limit to the number of prior endocr. ther..
10. Documented disease recurrence or disease progression of: (a) locally advanced disease that is not considered curable by surgery and/or radiation; or (b) metastatic disease
11. Adequate hematologic, hepatic, and renal function, as evidenced by:
Absolute neutrophil count (ANC) = 1,500/µL without colony stimulating factor support
PLA = 100,000/µL
Hb = 10 g/dL without need for hematopoietic growth factor or transfusion support
Total bil < 1.5 × upper limit of normal (ULN); does not apply to pats. with Gilbert's syndrome
ALT < 3 × ULN unless hepatic metast. are present then < 5 × ULN
(AST < 3 × ULN unless hepatic metast. are present then < 5 × ULN
Alkaline phosphatase < 2.5 × ULN unless hepatic metast. are present then < 5 × ULN
Calculated creatinine clearance = 50 mL/min (by Cockcroft-Gault formula or local standard)
Serum albumin = 3.0 g/dL
PT < 1.5 × ULN or INR < 1.3 and PTT < 1.5 × ULN; unless the pat. is on a therapeutic anticoagulant
12. Complete recovery to baseline or Grade 1 per National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 from adverse effects of prior surgery, radiother., endocr.e ther., and other ther., as applicable with the exception of Grade 2 alopecia from prior chemother.
13. Ability to swallow an oral solid-dosage form of medication
14. A negative serum pregnancy test within 7 days prior to the first dose
of Study treatment in women of childbearing potential (ie, all women except those who are post menopause for = 1 year or who have a history of hysterectomy or surgical sterilization)
15. Women of childbearing potential must use an effective, nonhormonal form of contraception from Screening throughout the Treatment Phase, until 70 days after the last dose of Study treatment.
barrier methods, including M/F condoms with spermicide and use of contraceptive sponge, cervical cap, or diaphragm.
16. M pats. must use an effective, non-hormonal form of contraception from Screening throughout the Treatment Phase and until 130 days after the last dose of Study treatment.
17. Written IC
18. Ability to comprehend and comply with the requirements of the Study |
1. Paz. F o M di almeno 18 anni
2. Tum. mamm. confermato istologia o citologa
3. Malatt neg per HER2 in base all’analisi locale, per la valutaz dello stato HER2 devono essere seguite LG dell’Am Society of Clin Oncol/College of Am Pathol (ASCO/CAP)
4. Malatt pos per HR (estrog e/o progester) in base all’analisi locale
5. Malatt misurabile secondo criteri RECIST 1.1 o malatt esclusivam ossea con componente litica. I paz. con Tum. metast. esclusivam osseo devono avere una lesione litica o mista litico-blastica che possa essere accuratam valutata con tomografia computer (TC) o risonanza magn (RM). I paz. con malatt esclusivam ossea senza una componente litica (ovvero, metast. soltanto blastica) non sono idonei. Sono permesse ma non richieste metastasi note al SNC
6. Stato di validità di 0, 1 o 2 secondo il Gruppo Coop orientale di oncol (ECOG)
7. Preced. ter. (alm. una dose completata) con regime contenente taxani in contesto neoadiuv. o adiuv
8. Preced. ter. con regime contenente antraciclina in contesto neoadiuv., adiuv o metast., ove indicato in base alla normativa locale o al giudizio dello sperimentatore
9. Preced. ter. endocr. con o senza un inibitore di CDK (cyclini-dependent kinase) 4/6, a meno che la ter. endocr. sia controindicata (ovvero, in caso di breve intervallo senza recidiva durante la ter. endocr. adiuv [resistenza endocr.], malatt/crisi viscerale a progress. rapida o intolleranza endocr.). Qualsiasi ter. mirata approvata per HER2 negativo, HR positivo MBC, incluso everolimus è accettata come ter. preced. Non c’è un limite al num di ter. endocrine preced..
10. Recidiva della malatt o progress. della malatt documentata di: (a) malatt localmente avanzata che non è considerata curabile mediante intervento chirurgico e/o radiazione; oppure (b) malatt metastatica
11. Adeguata funzionalità ematol, epat e renal, come dimostrate da:
Conta neutrofilica assoluta (ANC) =1500/µl senza supporto con fatt di stimolazione delle colonie Conta piastrinica =100.000/µl Hbg =10 g/dl senza necessità di supporto con fatt di crescita ematopoietici o trasfusione Bil tot <1,5 x lim superiore norma (ULN); questo criterio non si applica ai paz. con sindrome di Gilbert ALT <3 x ULN, a meno che non siano presenti metast. epat, nel cui caso <5 x ULN AST <3 x ULN, <5 x ULN Fosf alcalina <2,5 x ULN, <5 x ULN Clearance della creatinina calcolata =50 ml/min (mediante formula di Cockcroft-Gault o standard locale) Albumina sierica =3,0 g/dl PT <1,5 x ULN o INR <1,3 e PTT <1,5 x ULN; a meno che il paz. assuma una ter. anticoagulante.
12. Recupero completo al basale o al G1 secondo i Criteri terminologici comuni per gli e. avversi (CTCAE) del Nat Cancer Inst (NCI), V. 5.0, dagli effetti avversi della preced. chirurgia, radioter., ter. endocr. e altre ter., a seconda dei casi, ad eccezione dell’alopecia di G2 da preced. chemioter.
13. Capacità di deglutire un dosaggio solido in forma orale del farmaco
14. Test di gravid. su siero negativo nei 7 giorni preced. la prima dose di trattamento dello studio nelle donne in età fertile (ovvero, tutte le donne, escluse quelle in post-menopausa da =1 anno o che presentano un’anamnesi di isterectomia o sterilizzaz chirurgica)
15. Le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo non ormonale efficace dallo screening e per tutta la fase di trattamento fino a 70 gg dopo l’ultima dose del trattamento dello studio O OLTRE, COME RICHIESTO DAI REGOLAMENTI O DALLA PRATICA LOCALE STANDARD. BASANDOSI SULLE ISTRUZIONI D'USO USA DELLA CAPECITABINA, LA CONTRACCEZIONE DEVE ESSERE PROLUNGATA PER 6 MESI DOPO LA ULTIMA DOSE DI CAPECITABINE IN DONNE IN ETA FERTILE ARRUOLATE IN CENTRI USA. Metodi accettabili sono: ....
16. I paz. di sesso M devono adottare un metodo contraccettivo non ormonale efficace dallo screening e per tutta la fase di trattamento, e fino a 130 gg dopo l’ultima somministrazione del trattamento dello studio.
17. CI scritto
18. Capacità di comprendere e rispettare i requisiti dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Two or more prior chemotherapy regimens for advanced disease
2. Prior treatment with a taxane in the metastatic setting
3. Prior treatment with capecitabine at any dose
4. Known metastases to the central nervous system
5. Other cancer that required therapy within the preceding 5 years other than adequately treated a) non-melanoma skin cancer or in situ cancer
cancer; or (b) following approval by the Medical Monitor, other cancer that has a very low risk of interfering with the safety or efficacy endpoints of the Study
6. Known human immunodeficiency virus infection unless well controlled. Patients who are on an adequate antiviral regimen with no evidence of active infection are considered well controlled
7. Active hepatitis B or active hepatitis C infection
8. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or
laboratory abnormality that may increase the risk associated with Study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of Study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this Study.
9. Presence of neuropathy > Grade 1 per National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0
10. History of hypersensitivity to taxanes; hypersensitivity to the solvent does not preclude patient participation in this Study
11. Anticancer treatment, including endocrine therapy, radiotherapy, chemotherapy, biologic therapy, or therapy in an investigational clinical
study, = 14 days prior to the date of Randomization
12. Major surgery = 28 days prior to the date of Randomization; patient must have complete recovery from surgery
13. Less than 2 weeks or 5 plasma half-lives (whichever is greater) since last use of a medication or ingestion of an agent, beverage, or food that is a potent inhibitor or inducer of the cytochrome P450 (CYP)3A or CYP2C9 pathways (patients should discontinue taking any regularlytaken medication that is a potent inhibitor or inducer of the CYP3A or CYP2C9 pathways [refer to Appendix C])
14. History of hypersensitivity or unexpected reactions to capecitabine, other fluoropyrimidine agents, or any of their ingredients
15. Known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency. Testing for DPD deficiency must be performed where required by local regulations, using a validated method that is approved by local health authorities.
16. Pregnant or breastfeeding
17. If, in the opinion of the Investigator, the patient is deemed unwilling or unable to comply with the requirements of the Study
18. Treatment with brivudine, sorivudine, or its chemically-related analogs = 28 days prior to the date of Randomization
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1. Due o più regimi chemioterapici precedenti per malattia avanzata
2. Precedente trattamento con un taxano nel contesto metastatico
3. Precedente trattamento con capecitabina a qualsiasi dose
4. Metastasi note al sistema nervoso centrale
5. Altro tumore che abbia richiesto una terapia nei 5 anni precedenti, diverso da a) carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ adeguatamente trattati; oppure (b) in seguito all’approvazione del responsabile del monitoraggio medico, un altro tumore con un rischio molto basso di interferire con gli endpoint di efficacia e sicurezza dello studio
6. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana, salvo nel caso in cui sia ben controllata. I pazienti che seguono un regime antivirale adeguato e non presentano segni di infezione attiva sono considerati ben controllati
7. Infezione da epatite B attiva o epatite C attiva
8. Altra patologia medica o psichiatrica grave, acuta o cronica, o valori di laboratorio anormali che possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco sperimentale, o che possano interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all’arruolamento
9. Presenza di neuropatia di Grado >1 secondo la versione 5.0 dei criteri CTCAE dell’NCI
10. Anamnesi di ipersensibilità ai taxani; l’ipersensibilità al solvente non preclude la partecipazione del paziente a questo studio
11. Trattamento antitumorale, comprese terapia endocrina, radioterapia, chemioterapia, terapia biologica, o terapia in uno studio clinico sperimentale =14 giorni prima della data della randomizzazione
12. Intervento di chirurgia maggiore =28 giorni prima della data della randomizzazione; il paziente deve essersi completamente ripreso dall’intervento chirurgico
13. Meno di 2 settimane o 5 emivite nel plasma (in base a quale è maggiore) dall’ultimo uso di un farmaco o dall’ingestione di un agente, una bevanda o un alimento che agiscano da potente inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP)3A o CYP2C9 (i pazienti devono interrompere l’assunzione di qualsiasi farmaco assunto regolarmente che sia un potente inibitore o induttore di CYP3A o CYP2C9)
14. Anamnesi di ipersensibilità o reazioni inattese alla capecitabina, ad altri agenti fluoropirimidinici o qualsiasi loro ingrediente
15. Deficit noto della diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Il test del deficit di DPD deve essere eseguito ove richiesto in base alle normative locali usando un metodo convalidato e approvato dalle autorità sanitarie locali.
16. Gravidanza o allattamento
17. Riluttanza o incapacità, a discrezione dello sperimentatore, da parte del paziente di attenersi ai requisiti dello studio
18. Trattamento con brivudina, sorivudina o i suoi analoghi chimici correlati =28 giorni prima della data della randomizzazione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is Progression Free Survival (PFS) adjudicated by
the Independent Radiologic Review Committee (IRC).
|
| L'endpoint primario è la PFS giudicata dall'Independent Radiologic Review Committee (IRC). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression Free Survival is defined as the time from randomization to the date of Disease Progression as adjudicated by IRC. |
| La Sopravvivenza libera da progressione è definita come il tempo dalla randomizzazione alla data della progressione della malattia come giudicata dal IRC. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints (in order of
importance):
-Overall Survival (OS)
-Objective Response Rate (ORR) as assessed by the Independent Radiologic Review Committee (IRC)
- Disease control rate (DCR) as assessed by the IRC
The secondary endpoints of OS, ORR, and DCR will be analyzed by using a hierarchical procedure to control a family-wise error rate of 0.05. The secondary endpoints will only be tested if the primary efficacy endpoint analysis demonstrates the statistical superiority of Arm A at a 2-sided 0.05 (1-sided 0.025) alpha level. Each of these secondary endpoints will be analyzed sequentially
in the following order:
- OS
- ORR as assessed by the IRC
- DCR as assessed by the IRC
Only when the analysis of all primary and secondary sequential endpoints demonstrate the statistical superiority of Arm A at a 2- sided 0.05 (1-sided 0.025) alpha level will the statistical interference be determined based on the analysis of the next endpoint.
Patient-reported outcome endpoints:
-EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ)-C30 Global Health Status/QoL
-EORTC QLQ-C30 Functional Scales and Symptom Scales/Items |
Endpoint secondari di efficacia (in ordine di importanza): - OS - Tasso di risposta complessiva
(ORR) valutato dall'IRC - Tasso di controllo della malattia (DCR) valutato dall'IRC L'endpoint secondario dell'OS, ORR e DCR sarà analizzato utilizzando delle procedure gerarchizzate per controllare tasso di errore familiare di 0,05.Gli endpoint secondari verranno testati solo se gli endpoint primari dimostreranno la superi ritàcstatistica del Braccio A a livello alfa a 2 lati 0,05 (1-lato 0,025). Ciascuno di questi endpoint secondari verrà analizzato in sequenza nel seguente ordine:
- OS
- ORR valutato dall¿IRC
- DCR valutato dall¿IRC
Solo quando l'analisi di tutti gli endpoints sequenziali primari e secondari dimostra la superiorit¿ statistica del
Braccio A su un livello alfa a 2 lati 0,05 (1-lato 0,025), l'inferenza statistica sar¿ determinata sulla base dell'analisi dell'endpoint successivo
Esito degli endpoint riportati dal paziente:
- Questionario sulla qualità della vita EORTC (QLQ)
-C30 Stato salute globale EORTC QLQC3 scale funzionali e scale dei sintomi/voce |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS is defined as time from randomization to death due to any cause.
ORR and DCR are defined from time of randomization to time of response or disease control as adjudicated by IRC. Timepoint for QLQ: Adverse event (AE) collection is from Randomization through 30 days after last administration of Study treatment. Serious Adverse Events (SAEs) and AEs thought to be attributable to Screening procedures are reported from consent onward. Any SAEs experienced after this period will bereported to Sponsor if Investigator suspects a causal and 15 of Cycle 1, on Day 1 of each subsequent Cycle and at end of treatment.
Safety endpoints:
AEs including deaths and other SAEs
Clinical laboratory abnormalities |
La sopravvivenza gen. è definita come tempo dalla randomizz. alla morte dovuta a qualsiasi causa. ORR e DCR sono definiti dal momento della randomizz. al momento della risposta o del controllo della malattia come giudicato dall'IRC. Timepoint per QLQ: la raccolta di eventi avversi (AE) proviene dalla randomizz. fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento di studio. Eventi avversi gravi (SAE) ed EA ritenuti attribuibili alle procedure di screening sono riportati dal consenso in poi. Qualsiasi SAE verificatosi dopo questo periodo sarà segnalato allo Sponsor se lo sperimentatore sospetta una causa e e 15 del ciclo 1, al giorno 1 di ogni ciclo successivo e alla fine del trattamento. Endpoint di sicurezza:
AE inclusi i decessi e altri SAEs
Anomale cliniche di laboratorio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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