| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Tics associated with Tourette Syndrome(TS) |
| Tic associati alla sindrome di Tourette |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Tics associated with Tourette Syndrome(TS) |
| Tic associati alla sindrome di Tourette |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of fixed doses of TEV 50717 to reduce motor and phonic tics associated with Tourette Syndrome |
| L’obiettivo primario dello studio è valutare l’efficacia di dosi fisse di TEV-50717 nel ridurre i tic fonici e motori associati alla sindrome di Tourette. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| A secondary objective is to evaluate the safety and tolerability of TEV-50717 |
| Un obiettivo secondario è valutare la sicurezza e la tollerabilità di TEV 50717. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
a.Patient is 6 to 16 years of age, inclusive, at baseline.
b.Patient weighs at least 44 pounds (20 kg) at baseline.
c.Patient meets the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) diagnostic criteria for TS and, in the opinion of the investigator, patient, and parent/legal guardian, the patient’s active tics are causing distress or impairment.
d.Patient has a TTS of 20 or higher on the YGTSS at screening and baseline.
e.Patient is able to swallow study medication whole.
f.Patient and parent/legal guardian are willing to adhere to the medication regimen and to comply with all study procedures.
g.Patient is in good general health, as indicated by medical and psychiatric history as well as physical and neurological examination.
h.In the investigator’s opinion, the patient and parent/legal guardian have the ability to understand the nature of the study and its procedures, and the patient is expected to complete the study as designed.
i.Patient and parent/legal guardian provided written informed consent according to local regulations (eg, the patient has provided written assent and/or co-consent, as appropriate).
j.Females who are postmenarchal or ≥12 years of age may be included only if they have a negative β HCG test at baseline or are sterile.
k.Females who are postmenarchal or ≥12 years of age whose male partners are potentially fertile (ie, no vasectomy) must use highly effective birth control methods for the duration of the study (ie, starting at screening) and for 30 days or 5 half lives, whichever is longer after last dose of IMP.
l.The patient must be willing and able to comply with study restrictions and to remain at the clinic for the required duration during the study period and willing to return to the clinic for the follow up evaluation as specified in this protocol.
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Il paziente ha un’età pari a 6-16 anni (estremi inclusi) al basale.
b. Il paziente pesa almeno 20 kg al basale.
c. Il paziente soddisfa i criteri diagnostici per la TS del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5™) e, secondo il proprio parere, quello dello sperimentatore e quello del genitore/tutore legale, presenta tic attivi che causano stress o compromissione.
d. Il paziente presenta un TTS pari o superiore a 20 alla YGTSS allo screening e al basale.
e. Il paziente è in grado di ingoiare il farmaco in studio intero.
f. Il paziente e il genitore/tutore legale sono disposti ad aderire al regime farmacologico e a rispettare tutte le procedure dello studio.
g. Il paziente è in buona salute generale, come indicato dall’anamnesi medica e psichiatrica, nonché dall’esame obiettivo e neurologico.
h. In base all’opinione dello sperimentatore, il paziente e il genitore/tutore legale sono in grado di comprendere la natura dello studio e le sue procedure e si prevede che il paziente completi lo studio per come progettato.
i. Il paziente e il genitore/tutore legale hanno fornito il consenso informato scritto conformemente ai regolamenti locali (ad es. il paziente ha fornito l’assenso scritto e/o il co-consenso, a seconda del caso).
j. Le pazienti che hanno già avuto il menarca o di età ≥12 anni possono essere incluse solo se presentano un risultato negativo al test β HCG al basale o sono sterili. La definizioni di sterile è fornita nell’appendice E.
k. Le pazienti che hanno già avuto il menarca o di età ≥12 anni i cui partner maschili sono potenzialmente fertili (ovvero non hanno subito vasectomia) devono utilizzare metodi di contraccezione estremamente efficaci per la durata dello studio (ovvero a partire dallo screening) e per 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale periodo sia il più lungo, dopo l’ultima dose dell’IMP. Ulteriori dettagli sono inclusi nell’appendice E.
l. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le limitazioni imposte dallo studio e di rimanere presso la struttura sanitaria per il tempo necessario durante il periodo di studio, e deve essere altresì disposto a ritornare presso la struttura sanitaria per la valutazione di follow-up, come specificato nel presente protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
a.Patient has a neurologic disorder other than TS that could obscure the evaluation of tics.
b.The patient’s predominant movement disorder is stereotypy (coordinated movements that repeat continually and identically) associated with autism spectrum disorder.
c.Patient has clinically significant obsessive-compulsive disorder (OCD) at baseline that, in the opinion of the investigator, is the primary cause of impairment.
d.Patient has clinically significant depression at screening or baseline.
e.Patient has a history of suicidal intent or related behaviors within 2 years of screening:
-previous intent to act on suicidal ideation with a specific plan, irrespective of level of ambivalence, at the time of suicidal thought
-previous suicidal preparatory acts or behavior
f.Patient has a history of a previous actual, interrupted, or aborted suicide attempt.
g.Patient has a first-degree relative who has completed suicide.
h.Patient has a confirmed diagnosis of bipolar disorder, schizophrenia, or another psychotic disorder.
i.Patient has a DSM diagnosis based on the Mini International Neuropsychiatric Interview For Children and Adolescents Inventory at screening that, in the opinion of the investigator, makes the patient unsuitable for the study.
j.Patient has received Comprehensive Behavioral Intervention for Tics for TS or Cognitive Behavioral Therapy for OCD within 4 weeks of screening.
k.Patient has received any of the following concomitant medications for tics within the following specified exclusionary windows of screening:
-within 3 months: depot neuroleptics, botulinum toxin, or tetrabenazine
-within 21 days: reserpine
-within 14 days: neuroleptics (oral), typical and atypical antipsychotics (see Appendix H, Table 9), metoclopramide, levodopa, and dopamine agonists
Note: Use of benzodiazepines is allowed if primary use is not for tics and dosing has been stable for at least 4 weeks before screening.
Note: Use of topiramate (up to 200 mg/day) is allowed if dosing has been stable for at least 4 weeks before screening.
Note: Use of guanfacine or clonidine is allowed if dosing has been stable for at least 4 weeks before screening.
l.Patient has received treatment with deep brain stimulation, transmagnetic stimulation, or transcranial direct current stimulation within 4 weeks of the screening visit for reduction of tics.
m.Patient has a QTcF value >450 msec (males) or >460 msec (females), or >480 msec (with right bundle branch block) on a 12-lead electrocardiogram (ECG) at screening, or requires treatment with drugs known to prolong the QT interval (see Appendix H Table 10 for a complete list of prohibited QT-prolonging drugs).
n.Patient has a history of torsades de pointes, congenital long QT syndrome, bradyarrhythmias, or uncompensated heart failure.
o.Patient has evidence of hepatic impairment, as indicated by the following:
-aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >2.5 × the upper limit of the normal range (ULN) at screening
-alkaline phosphatase (ALP) or total bilirubin >2 × ULN at screening
Note: Patients with Gilbert’s syndrome are eligible to participate if approved by the medical monitor.
Note: Patients with abnormalities in 2 or more of the following clinical laboratory parameters must be approved for enrollment by the medical monitor: AST, ALT, ALP, and total bilirubin.
p.Patient has evidence of clinically significant renal impairment, indicated by a serum creatinine >1.5 × ULN at screening.
q.Patient has a known allergy to any of the components of the IMP product.
r.Patient has participated in an investigational drug or device study and received IMP/intervention within 30 days or 5 drug half-lives of baseline, whichever is longer.
s.Patient is a pregnant or lactating female, or plans to become pregnant during the study.
t.Patient has a history of or acknowledges alcohol-related disorder in the previous 12 months, as defined in the DSM-5.
u.Patient has a positive urine drug screen test result or is unable to refrain from substance abuse throughout the study.
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a. Il paziente presenta un disturbo neurologico diverso dalla TS che può rendere impossibile la valutazione dei tic.
b. Il disturbo del movimento predominante del paziente è stereotipato (movimenti coordinati che si ripetono in modo continuo e identico) ed associato a disturbi dello spettro autistico.
c. Il paziente presenta al basale un disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) clinicamente significativo che, in base all’opinione dello sperimentatore, rappresenta la causa principale della compromissione.
d. Il paziente presenta depressione clinicamente significativa allo screening o al basale.
Nota: i pazienti che ricevono terapia antidepressiva possono essere arruolati se hanno assunto una dose stabile per almeno 6 settimane prima del basale.
e. Il paziente presenta un’anamnesi di pensieri suicidi o comportamenti correlati entro 2 anni dallo screening:
- precedente intenzione di mettere in atto un suicidio con un piano specifico, indipendentemente dal livello di ambivalenza, al momento dell’intenzione suicida
- precedenti azioni suicide preparatorie o relativi comportamenti
f. Il paziente presenta un’anamnesi di precedenti tentativi di suicidio effettivi, interrotti o non portati a termine.
g. Il paziente ha un parente di primo grado morto suicida.
h. Il paziente presenta una diagnosi confermata di disturbo bipolare, schizofrenia o altro disturbo psicotico.
i. Il paziente presenta una diagnosi DSM in base al Mini International Neuropsychiatric Interview For Children and Adolescents Inventory allo screening che, secondo il parere dello sperimentatore, rende il paziente non idoneo a partecipare allo studio.
j. Il paziente ha ricevuto un intervento comportamentale completo per i tic per quanto riguarda la TS o terapia cognitivo-comportamentale per i disturbi OCD entro 4 settimane dallo screening.
k. Il paziente ha ricevuto uno dei seguenti farmaci concomitanti per i tic entro le finestre temporali di esclusione dallo screening specificate di seguito:
- entro 3 mesi: neurolettici (a lento rilascio), tossina botulinica o tetrabenazina
- entro 21 giorni: reserpina
- entro 14 giorni: neurolettici (orali), antipsicotici tipici e atipici (vedere l’appendice H, tabella 9), metoclopramide, levodopa e agonisti della dopamina
Nota: l’uso di benzodiazepine è consentito se l’uso principale non è per i tic e il dosaggio è rimasto stabile per almeno 4 settimane prima dello screening.
Nota: l’uso di topiramato (fino a 200 mg/giorno) è consentito se il dosaggio è rimasto stabile per almeno 4 settimane prima dello screening.
Nota: l’uso di guanfacina o clonidina è consentito se il dosaggio è rimasto stabile per almeno 4 settimane prima dello screening.
l. Il paziente è stato trattato con stimolazione cerebrale profonda, stimolazione transmagnetica o stimolazione transcranica a corrente diretta entro 4 settimane dalla visita di screening per la riduzione dei tic.
m. Il paziente presenta un valore QTcF >450 msec (per i pazienti di sesso maschile) o >460 msec (per le pazienti di sesso femminile), o >480 msec (con blocco di branca destra) all’ECG a 12 derivazioni allo screening, o deve assumere farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT (vedere l’appendice H, tabella 10 per l’elenco completo dei farmaci vietati che prolungano l’intervallo QT).
n. Il paziente presenta anamnesi di torsione di punta, sindrome congenita del QT lungo, bradiaritmie o insufficienza cardiaca non compensata.
o. Il paziente presenta evidenza di compromissione epatica, come indicato dai seguenti valori:
- aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) >2,5 x il limite superiore dell’intervallo normale (ULN) allo screening
- fosfatasi alcalina (ALP) o bilirubina totale >2 x l’ULN allo screening
Nota: i pazienti con sindrome di Gilbert sono idonei a partecipare se approvati dal supervisore medico.
Nota: i pazienti con anomalie relative a 2 o più dei seguenti parametri clinici di laboratorio devono essere approvati per l’arruolamento dal supervisore medico: AST, ALT, ALP e bilirubina totale.
p. Il paziente presenta evidenza di insufficienza renale significativa, indicata da creatinina sierica >1,5 x l’ULN allo screening.
q. Il paziente presenta allergia nota a uno dei componenti dell’IMP.
r. Il paziente ha partecipato a uno studio su un farmaco o un dispositivo sperimentale e ha ricevuto l’IMP/l’intervento entro 30 giorni o 5 emivite dei farmaci dal basale, a seconda di quale periodo sia il più lungo.
s. La paziente è in stato di gravidanza o allattamento o prevede di avviare una gravidanza durante lo studio.
t. Il paziente presenta anamnesi di disturbi correlati all’alcol oppure riconosce di averne avuti nei 12 mesi precedenti, come definito nel DSM-5.
u. Il paziente presenta un test antidroga delle urine positivo o è incapace di non fare uso di sostanze nel corso dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change in the Total Tic Score (TTS) of the Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) from baseline to week 8 between high-dose TEV 50717 treated patients and placebo-treated patients. |
| L’endpoint di efficacia primario è la variazione, dal basale alla Settimana 8, del punteggio totale dei tic (Total Tic Score, TTS) della scala globale sulla gravità dei tic di Yale (Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) confrontato tra i pazienti trattati con TEV 50717 a dose elevata e i pazienti trattati con il placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to Week 8 |
| Dal basale alla settimana 8 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.change in the TS-CGI score from baseline to week 8 between high-dose TEV-50717 treated patients and placebo treated patients
2.change in the TTS of the YGTSS from baseline to week 8 for low dose TEV 50717 and placebo will be tested
3.change in the TS-CGI score from baseline to week 8 between low dose TEV-50717 treated patients and placebo treated patients
4.change in the Tourette Syndrome-Patient Global Impression of Impact (TS-PGII) score from baseline to week 8 between high-dose TEV-50717-treated patients and placebo-treated patients
5.change in the TS-PGII score from baseline to week 8 between low-dose TEV-50717-treated patients and placebo-treated patients
6.change in the Child and Adolescent Gilles de la Tourette Syndrome – Quality of Life- scale (C&A-GTS-QOL) activities of daily living (ADL) subscale from baseline to week 8 between high-dose TEV 50717 treated patients and placebo treated patients
7.change in the C&A-GTS-QOL ADL subscale from baseline to week 8 between low-dose TEV 50717 treated patients and placebo treated patients
The safety endpoints are as follows:
•incidence of adverse events
•observed values and changes from baseline in vital signs
•observed values and change from baseline in the Children’s Depression Inventory Second Edition (CDI-2; Parent and Self-report Profiles)
•observed values in the children’s Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
•observed values and changes from baseline in electrocardiogram (ECG) parameters and shifts from baseline for clinically significant abnormal findings
•observed values and changes from screening in clinical laboratory parameters (hematology, chemistry, and urinalysis)
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Gli endpoint di efficacia secondari sono riportati di seguito:
1. variazione, dal basale alla Settimana 8, del punteggio di impressione clinica globale della sindrome di Tourette (Tourette Syndrome-Clinical Global Impression, TS-CGI) confrontato tra i pazienti trattati con TEV-50717 a dose elevata e i pazienti trattati con il placebo
2. variazione, dal basale alla Settimana 8, del TTS della YGTSS per i pazienti trattati con TEV-50717 a dose bassa e i pazienti trattati con il placebo
3. variazione, dal basale alla Settimana 8, del punteggio TS-CGI confrontato tra i pazienti trattati con TEV 50717 a dose bassa e i pazienti trattati con il placebo
4. variazione, dal basale alla Settimana 8, del punteggio di impressione globale del paziente dell’impatto della sindrome di Tourette (Tourette Syndrome-Patient Global Impression of Impact, TS-PGII) confrontato tra i pazienti trattati con TEV-50717 a dose elevata e i pazienti trattati con il placebo
5. variazione, dal basale alla Settimana 8, del punteggio TS-PGII confrontato tra i pazienti trattati con TEV 50717 a dose bassa e i pazienti trattati con il placebo
6. variazione, dal basale alla Settimana 8, del punteggio della sottoscala delle attività quotidiane (Activities of Daily Living, ADL) della scala sulla qualità della vita nei bambini e negli adolescenti affetti da sindrome di Tourette (Child and Adolescent Gilles de la Tourette Syndrome – Quality of Life, C&A GTS-QOL) confrontato tra i pazienti trattati con TEV-50717 a dose elevata e i pazienti trattati con il placebo
7. variazione, dal basale alla Settimana 8, del punteggio della sottoscala ADL della scala C&A-GTS-QOL confrontato tra i pazienti trattati con TEV-50717 a dose bassa e i pazienti trattati con il placebo
Gli endpoint di sicurezza sono riportati di seguito:
1. incidenza degli eventi avversi
2. valori osservati e variazioni dal basale dei parametri vitali
3. valori osservati e variazioni dal basale nel questionario sulla depressione nei bambini, seconda edizione (Children’s Depression Inventory, CDI-2; versioni genitore e soggetto stesso)
4. valori osservati nella scala della Columbia University per la valutazione della gravità del rischio di suicidio nei bambini (Children’s Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS)
5. valori osservati e variazioni dal basale dei parametri dell’elettrocardiogramma (ECG) e cambiamenti dal basale di risultati anomali significativi sotto il profilo clinico
6. valori osservati e variazioni dallo screening dei parametri clinici di laboratorio (ematologia, chimica e analisi delle urine) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to Week 8 |
| Dal basale alla settimana 8 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Colombia |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Sweden |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined as the date of the week 10 telephone contact with the last participant. |
| La fine dello studio è definita come la data del contatto telefonico della settimana 10 con l'ultimo partecipante. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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