E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non-muscle invasive bladder cancer |
Cáncer de vejiga no músculo invasivo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Bladder Cancer in early stages/ Stage 0/1 or cancer in situ |
Cáncer de vejiga en estadíos tempranos/ Estadío 0/1 o cáncer "in situ" |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10005008 |
E.1.2 | Term | Bladder cancer stage I, with cancer in situ |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of durvalumab + BCG combination therapy compared to BCG alone in terms of Disease Free Survival (DFS). |
Evaluar la eficacia del tratamiento combinado con durvalumab + BCG en comparación con BCG en monoterapia en términos de Supervivencia sin enfermedad (SSE) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the efficacy of the combination therapy (Durvalumab plus BCG) compared to SoC in terms of disease free at 24 months (DFS24), overall survival at 5 years (OS5), any disease-free survival (aDFS), time to muscle-invasive bladder cancer or metastatic disease, time to cystectomy and time to development of upper track urothelial carcinoma To assess disease-related symptoms and HRQoL in patients treated with durvalumab plus BCG combination therapy compared to SoC using EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ NMIBC24 Tolerability using patient-reported PRO CTCAE symptoms To assess PK of durvalumab and Immunogenicity of durvalumab |
Evaluar la eficacia del tratamiento combinado (durvalumab + BCG) en comparación con la terapia estándar de tratamiento (SoC) en términos de 24 meses libres de enfermedad (SLE24), supervivencia global a los 5 años (SG5), toda supervivencia sin enfermedad (aSSE), el tiempo transcurrido hasta la aparición de cáncer de vejiga músculo no invasivo o metástasis, tiempo transcurrido hasta la cistectomía y el tiempo transcurrido hasta la aparición de carcinoma urotelial de las vías superiores. Para evaluar los síntomas relacionados con la enfermadad y CdVRS en pacientes tratados con la combinación de durvalumab+BCG comparado con SoC utilizando QLQ-LC30 de la EORTC y QLQ-NMIBC24 de la EORTC. Tolerabilidad utilizada por los informes notificados por los pacientes de los síntomas PRO-CTCAE. Evaluar la farmacocinética del durvalumab y la inmunogenicidad de durvalumab. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-BCG-naïve (patients who have not received prior intravesical BCG or who previously received but stopped BCG more than 3 years before study entry are eligible). -Local histological confirmation (based on pathology report) of high-risk transitional cell carcinoma of the urothelium of the urinary bladder confined to the mucosa or submucosa. A high risk tumor is defined as one of the following: T1 tumor High grade/G3 tumor CIS Multiple and recurrent and large (with diameter of largest evaluable node ≥3 cm) tumors (all conditions must be met in this point) -Complete resection (or as complete as possible) of all Ta/T1 papillary disease prior to randomization, with the most recent TURBT occurring 2 months or less prior to signing informed consent for this study. Patients with residual CIS after TURBT are eligible. -No prior radiotherapy to the bladder. -No prior exposure to immune-mediated therapy of cancer including, but not limited to, other anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, and anti-programmed cell death ligand 2 antibodies. Patients who have been treated with anticancer vaccines will be excluded. |
•BCG naïve (pacientes que no han recibido BCG intravesical previamente o que recibieron BCG, pero dejaron de hacerlo más de tres años antes de entrar en el estudio, pueden participar en el estudio). •Confirmación histológica local (basada en un informe patológico) de carcinoma celular transicional de urotelio de la vejiga urinaria confinado en la mucosa o submucosa de alto riesgo. Un tumor de alto riesgo se define como uno de los siguientes: -Tumor T1 -Tumor alto grado/G3 -CIS -Tumores múltiples, extensos (con un diámetro evaluable en el nodo más extenso ≥ 3 cm) y recurrentes (todas las condiciones deben cumplirse en este punto). •Resección completa (o tan completa como sea posible) de toda la enfermedad papilar Ta / T1 antes de la aleatorización, habiendo tenido lugar la resección transuretral de tumor vesical (RTU) 2 meses (o menos) antes de la firma del consentimiento informado para este estudio. Los pacientes con CIS residual después de RTU pueden participar en el estudio. •Sin radioterapia previa en la vejiga. •Sin exposición previa a la terapia de cáncer inmunomediada, que incluye, entre otros, anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti células de muerte programadas ligadas a dos anticuerpos. Los pacientes que han sido tratados con vacunas contra el cáncer serán excluidos. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-Evidence of muscle-invasive, locally advanced, metastatic, and/or extra vesical bladder cancer (ie, T2, T3, T4, and / or stage IV). -Concurrent extravesical (ie, urethra, ureter, or renal pelvis), non-muscle-invasive transitional cell carcinoma of the urothelium. -Previous investigational product (IP) assignment in the present study. -Any concurrent chemotherapy, IP, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for noncancer related conditions (eg, hormone replacement therapy) is acceptable. -Active infection including TB (clinical evaluation that includes clinical history, physical examination and radiographic findings, and TB testing in line with local practice), hepatitis B (known positive hepatitis B virus [HBV] surface antigen [HBsAg] result), hepatitis C virus (HCV), or human immunodeficiency virus (HIV [positive HIV] 1/2) antibodies. Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody and absence of HBsAg) are eligible. Patients positive for hepatitis C antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV ribonucleic acid (RNA). -Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab. The following are exceptions to this criterion: Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (eg, intra articular injection) Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or its equivalent Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, computed tomography [CT] scan premedication) -15. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves’ disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc]). -History of another primary malignancy |
•Evidencia de cáncer de vejiga y/o extra vesical metastásico, localmente avanzado, musculo invasivo (por ejemplo, T2, T3, T4 o estadio IV). •Carcinoma urotelial de células de transición, no invasivo de la muscular, extravesical concurrente(por ejemplo, uretra, uréter o pelvis renal) •Asignación previa del producto en investigación (IP) en el estudio actual •Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Uso concurrente de terapia hormonal para enfermedades no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de sustitución hormonal) es aceptable. • Infección activa incluyendo TB (evaluación clínica que incluye historia clínica, examinación física y hallazgos radiológicos, y pruebas de TB de acuerdo con la practica local), hepatitis B (conocimiento de resultado positivo del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [HBV]), virus de la hepatitis C (HCV), o virus de la inmunodeficiencia humana (HIV [positivo HIV] 1/2) anticuerpos. Pacientes que han pasado o se han curado de una infección de HBV (definido como la presencia del anticuerpo core de la hepatitis B y la ausencia de HBsAG) pueden participar en el estudio. Pacientes positivos para el anticuerpo de la hepatitis C pueden participar en el estudio solo si la reacción de la cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (RNA) de la HCV •Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 dias antes de la primera dosis de durvalumab. Las excepciones para este criterio son las siguientes: -Esteroides tópicos, inhalados o intranasales o inyecciones de esteroides locales (e.j., inyección intraarticular) -Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10mg/día de la prednisona o su equivalente -Esteroides como premedicación para las reacciones hipersensibles (e.j, premedicación para el escáner tomográfico computarizado) •Enfermedades inflamatorias o auntoinmunes previas o activas incluyendo la enfermadad de instentino inflamado (e.j. colitis o enferemedad de Chron) diverticulitis [con la excepción de diverticulosis], eritema lupus sistematico, síndrome sarcoidosis o sindrome Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]). •Antecedente de alguna otra malignidad primaria |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Disease-free survival (DFS) |
Supervivencia sin enfermedad (SSE) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients will be assessed by investigator tumor assessments every 3 months relative to the date of randomization until month 36, and then every 6 months according to standard of care or until disease progression. |
Todos los pacientes serán evaluados por las evaluaciones del tumor por el investigador cada 3 meses en relación con la fecha de aleatorización hasta 36 meses, y después cada 6 meses según los estándares de tratamiento o hasta la progresión de la enfermedad. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Disease free at 24 months (DFS24)
Survival at 5 years (OS5)
Any disease-free survival (aDFS)
Time to muscle-invasive bladder (MIC) cancer or metastasis
Time to cystectomy.
Time to development of upper track urothelial carcinoma (UTUC)
Disease related symptoms
Patient reported treatment tolerability
Assessment of PK of Durvalumab
Immunogenicity of Durvalumab (ADA) in combination with BCG |
Supervivencia libre de enfermedad a los 24 meses (SLE24).
Supervivencia global a los 5 años (SG5).
Toda supervivencia sin enfermedad (aSSE)
Tiempo transcurrido hasta la aparición de cáncer de vejiga músculo no invasivo (CVIM) o metástasis.
Tiempo transcurrido hasta la cistectomía.
Tiempo transcurrido hasta la aparición de carcinoma urotelial de las vías superiores (CU-VUS).
Síntomas relacionados con la enfermedad.
Tolerabilidad del tratamiento notificada por el paciente.
Evaluación de la farmacocinética de durvalumab.
Inmunogenicidad de durvalumab (AAF) en combinación con BCG. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
DFS24,OS5, aDFS, Time to MIC, metastasis, cystectomy and UTUC will be assessed by disease assessments every 3 months until month 36 and then every 6 months. Disease related symptoms will be assessed with EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ NMIBC24 questionnaires. They should be completed at the first week of treatment and every 4 and 8 weeks until the end of the disease assessment period. Patient reported treatment tolerability will be assessed by PRO-CTCAE questionnaires every 4 weeks until the end of the disease assessment period. Concentration of Durvalumab (PK) will be assessed 5 times: pre- dose and post- dose for week 1, pre-dose at week 5 and week 25 and at week 12 of the follow-up period. ADA and nAB will be assessed 4 times: week 1, week 5, week 25 and week 12 of follow-up period. |
SLE24,SG5,aSSE, tº CVIM o metástasis, cistectomía y CU-VUS serán evaluados por evaluaciones de la enfermedad cada 3m hasta el mes 36 y después cada 6m. Síntomas relacionados con la enfermedad serán evaluados con QLQ-LC30 de la EORTC y QLQ-NMIBC24 de la EORTC. Deben ser completados en la 1ª sem de tto y cada 4 y 8 sem hasta que termine el periodo de evaluación de la enfermedad. La tolerabilidad del tto notificada por el paciente será evaluada por PRO-CTCAE cada 4 sem hasta que termine el periodo de evaluación de la enfermedad. La concentración de durvalumab (PK) será evaluada 5 veces: pre y pos-dosis para la sem1, pre-dosis en la sem 5 y 25 y en la sem 12 del periodo de seguimiento. AAF y nAB serán evaluados 4 veces: sem 1,5,25 y sem 12 después del periodo de seguimiento. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of Life Health Care resource utilization Tolerability |
Calidad de vida Utilización de recursos de atención médica Tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
BCG (Bacillus Calmatte-Guerin) solución intravesical |
BCG (Bacillus Calmatte-Guerin) intravesical solution |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Germany |
Japan |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |