| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-muscle invasive bladder cancer |
| rak pęcherza moczowego wysokiego ryzyka nienaciekający błony mięśniowej |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder Cancer in early stages/ Stage 0/1 or cancer in situ |
| rak pęcherza moczowego we wczesnym stadium/ stopień 0/1 lub rak in situ |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005008 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer stage I, with cancer in situ |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of durvalumab + BCG combination therapy compared to BCG alone in terms of Disease Free Survival (DFS). |
| Ocena skuteczności leczenia skojarzonego durwalumabem + BCG w porównaniu z samym BCG pod względem przeżycia bez objawów choroby (DFS) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the efficacy of the combination therapy (Durvalumab plus
BCG) compared to SoC in terms of disease free at 24 months (DFS24),
overall survival at 5 years (OS5), any disease-free survival (aDFS), time
to muscle-invasive bladder cancer or metastatic disease, time to
cystectomy and time to development of upper track urothelial
carcinoma
To assess the efficacy of the combination therapy (Durvalumab plus
BCG) compared to SoC for patients with CIS prior to study entry or at
baseline in terms of Complete response rate (CRR) at 6 month.
To assess disease-related symptoms and HRQoL in patients treated with
durvalumab plus BCG combination therapy compared to SoC using
EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ NMIBC24
Tolerability using patient-reported PRO CTCAE symptoms
To assess PK of durvalumab and Immunogenicity of durvalumab |
Ocena skuteczności leczenia skojarzonego durwalumabem + BCG w porównaniu z samym BCG pod względem przeżycia bez objawów choroby w 24. Miesiącu (DFS24), przeżycia ogólnego po 5 latach (OS5), dowolnego czasu przeżycia bez objawów choroby (aDFS), czasu do wystąpienia MIBC i/lub przerzutów, czas do wycięcia pęcherza i czas do rozwoju urotelialnego raka górnych dróg moczowych
Ocena skuteczności leczenia skojarzonego durwalumabem + BCG w porównaniu z samym BCG u pacjentów z rakiem in situ (CIS) rozpoznanym przed włączeniem do badania lub w chwili włączenia do badania pod względem odsetka odpowiedzi całkowitej (CRR) po 6 miesiącach
Ocena objawów związanych z chorobą oraz HRQoL u pacjentów leczonych terapią skojarzoną durwalumabem + BCG w porównaniu samym BCG z wykorzystaniem kwestionariusza EORTC QLQ-C30 oraz EORTC QLQ-NMIBC24
Ocena tolerancji leczenia zgłaszanej przez pacjenta z wykorzystaniem swoistych objawów w skali PRO-CTCAE
Ocena farmakokinetyki i immunogenności durwalumabu |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-BCG-naïve (patients who have not received prior intravesical BCG or
who previously received but stopped BCG more than 3 years before
study entry are eligible).
-Local histological confirmation (based on pathology report) of high-risk
transitional cell carcinoma of the urothelium of the urinary bladder
confined to the mucosa or submucosa. A high risk tumor is defined as
one of the following:
T1 tumor
High grade/G3 tumor
CIS
Multiple and recurrent and large (with diameter of largest tumor ≥3cm) tumors (all conditions must be met in this point)
-Complete resection of all Ta/T1 papillary disease prior to
randomization, with the TURBT removing high-risk NMIBC performed not
more than 4 months before randomization in the study. Patients with
residual CIS after TURBT are eligible.
-No prior radiotherapy for bladder cancer.
-No prior exposure to immune-mediated therapy of cancer including, but
not limited to, other anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, and antiprogrammed
cell death ligand 2 antibodies. Patients who have been
treated with anticancer vaccines will be excluded. |
• Pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej BCG (pacjenci, którym nie podawano w przeszłości BCG dopęcherzowo, albo tacy, którym podawano BCG, jednak terapia ta została przerwana ponad 3 lata przed rozpoczęciem badania, kwalifikują się do włączenia do tego badania).
• Miejscowe potwierdzenie histologiczne (w oparciu o wynik badania histopatologicznego) raka przejściowokomórkowego wysokiego ryzyka nabłonka przejściowego pęcherza moczowego, ograniczonego do błony śluzowej lub błony podśluzowej. Nowotwór wysokiego ryzyka zdefiniowano, jako spełniający, co najmniej jedno spośród następujących kryteriów:
- Nowotwór w stopniu zaawansowania T1
- Nowotwór o niskim stopniu zróżnicowania/wysokim stopniu złośliwości histologicznej (G3)
- Rak in situ
- Zmiany mnogie oraz nawrotowe oraz duże (o średnicy największej zmiany ≥3 cm), (w tym punkcie muszą zostać spełnione wszystkie warunki).
• Całkowite usunięcie raka brodawczakowatego w stopniu zaawansowania Ta/T1 przed randomizacją, z ostatnim zabiegiem przezcewkowej elektroresekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) 4 miesiące lub mniej przed randomizacją. Pacjenci z resztkowym rakiem in situ po zabiegu TURBT kwalifikują się do udziału w badaniu.
• Bez wcześniejszej radioterapii pęcherza moczowego.
• Brak wcześniejszej immunoterapii z powodu nowotworu, w tym m.in. terapii innymi przeciwciałami przeciw CTLA-4, przeciw PD-1, przeciw PD-L1 i przeciw ligandowi receptora programowanej śmierci komórki 2. Z badania wykluczeni zostają pacjenci, którym podano szczepionkę przeciwnowotworową. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Evidence of muscle-invasive, locally advanced, metastatic, and/or extra
vesical bladder cancer (ie, T2, T3, T4, and / or stage IV).
-Concurrent extravesical (ie, urethra, ureter, or renal pelvis), nonmuscle-
invasive transitional cell carcinoma of the urothelium.
-Previous investigational product (IP) assignment in the present study.
-Any concurrent chemotherapy, IP, biologic, or hormonal therapy for
cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for noncancer
related conditions (eg, hormone replacement therapy) is acceptable.
Chemotherapy for previous instances of NMIBC is acceptable. Patients
who have received a single instillation of Mitomycin C or equivalent
chemotherapy agent immediately after TURBT can be enrolled in the
study.
-Active infection including TB, hepatitis B (known positive hepatitis B
virus [HBV] surface antigen [HBsAg] result), hepatitis C virus (HCV), or
human immunodeficiency virus (HIV [positive HIV] 1/2) antibodies.
Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence
of hepatitis B core antibody and absence of HBsAg) are eligible. Patients
positive for hepatitis C antibody are eligible only if polymerase chain
reaction is negative for HCV ribonucleic acid (RNA). Appropriate TB tests
(e.g. skin or interferon gamma tests) should be performed to exclude TB
infection requiring treatment. Additional clinical evaluations including
clinical history, physical examination, radiographic findings, and other
diagnostic procedures and specialist consultations should be performed
if necessary.
-Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days
before the first dose of durvalumab. The following are exceptions to this
criterion:
Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (eg,
intra articular injection)
Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10
mg/day of prednisone or its equivalent
Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg,
computed tomography [CT] scan premedication)
-Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders
(including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease],
diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus
erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome
[granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis,
hypophysitis, uveitis, etc]). The following are exceptions to this
criterion:
− Patients with vitiligo or alopecia
− Patients with hypothyroidism (e.g., following Hashimoto syndrome)
stable on hormone replacement
− Any chronic skin condition that does not require systemic therapy
− Patients without active disease in the last 5 years may be included
but only after consultation with the Study Physician
− Patients with celiac disease controlled by diet alone
-History of another primary malignancy except for − Malignancy treated with curative intent and with no known active
disease ≥ 2 years before the first dose of IP and of low potential risk for
recurrence during study period
− Adequately treated nonmelanoma skin cancer or lentigo maligna
without evidence of disease
− Adequately treated CIS without evidence of disease
− Prostate cancer (tumor/node/metastasis stage) of stage ≤ T2cN0M0
without biochemical recurrence or progression that in the opinion of the
Investigator does not require active intervention |
•Cechy miejscowo zaawansowanego przerzutowego raka pęcherza moczowego naciekającego błonę mięśniową i/lub zmian pozapęcherzowych (tj. T2, T3, T4 i/lub IV stopień zaawansowania).
•Współistniejące zmiany pozapęcherzowe (tj. z zajęciem cewki moczowej, moczowodu lub miedniczki nerkowej) raka przejściowokomórkowego nabłonka przejściowego, nienaciekającego błony mięśniowej.
•Wcześniejsze przydzielenie produktu badanego w tym samym badaniu.
•Równoczesne stosowanie jakiejkolwiek chemioterapii, produktu badanego, leku biologicznego lub terapii hormonalnej z powodu nowotworu. Równoczesne stosowanie terapii hormonalnej z powodu stanów nienowotworowych (np. hormonalnej terapii zastępczej) jest dopuszczalne. Wcześniejsza chemioterapia w poprzednich przypadkach NMIBC jest dopuszczalna. Pacjenci, którzy otrzymali jeden cykl mitomycyny C lub jej odpowiednika natychmiast po TURBT mogą być włączeni.
•Aktywna faza zakażenia gruźlicą, wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dostępny dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV [dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-HIV 1/2]). Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem HBV (zdefiniowanym, jako obecność przeciwciał przeciw antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B przy braku obecności antygenu powierzchniowego HBV) mogą być włączani do badania. Pacjenci z dodatnim wynikiem oznaczenia przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą być dopuszczeni do udziału w badaniu wyłącznie, jeśli wynik badania PCR (badanie reakcji łańcuchowej polimerazy) w kierunku kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C będzie ujemny. Wymaga się wykonania testów wykluczających aktywną gruźlicę (np. próba tuberkulinowa, quantiferon). Jeśli wskazane należy dodatkowo dokonać oceny: historii medycznej, badanie fizykalne, ocena RTG i inne specjalistyczne konsultacje celem wykluczenia aktywnej gruźlicy.
•Stosowanie leków immunosupresyjnych obecnie lub w okresie 14 dni poprzedzających przyjęcie pierwszej dawki durwalumabu. Poniżej przedstawiono wyjątki od tego kryterium:
- Steroidy donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. dostawowe)
- Kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających dawki 10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego leku
- Steroidy, jako premedykacja w zapobieganiu reakcjom nadwrażliwości (np. przed badaniem tomografii komputerowej [TK])
•Udokumentowane aktywne lub wcześniej przebyte choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń], choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, niedoczynność przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniższe są wyjątkami do tego kryterium
oPacjenci z bielactwem lub łysieniem
oPacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. Po zespole Hashimoto) stabilny przy zastępowaniu hormonów
oKażdy przewlekły stan skóry, który nie wymaga leczenia układowego
oPacjenci bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem badania
oPacjenci z celiakią kontrolowaną tylko dietą
•Inny pierwotny nowotwór złośliwy w wywiadzie, z wyjątkiem:
oNowotwory leczone i bez widocznej aktywnej choroby = 2 lata przed pierwszą dawką IP i niskim potencjalnym ryzykiem dla nawrotu w okresie badania
oOdpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, czerniak lentigo maligna bez objawów choroby
oOdpowiednio leczony rak in situ, bez objawów choroby
oRak prostaty stadium = T2cN0M0, bez nawrotu biochemicznego lub progresji, które w opinii badacza nie wymaga aktywnej interwencji |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease-free survival (DFS) |
| Czas przeżycia bez objawów choroby (DFS) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients will be assessed by investigator tumor assessments every 3 months relative to the date of randomization until month 36, and then every 6 months according to standard of care or until disease progression. |
| Ocena choroby przez badacza na podstawie oceny guza przeprowadzanej co 3 miesiące od daty randomizacji aż do upływu 36 miesięcy, a następnie co 6 miesięcy zgodnie z zasadami standardowej opieki medycznej, lub do wystąpienia progresji. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Disease free at 24 months (DFS24)
Survival at 5 years (OS5)
Complete response rate (CRR)
Any disease-free survival (aDFS)
Time to muscle-invasive bladder (MIBC) cancer or metastasis
Time to cystectomy.
Time to development of upper track urothelial carcinoma (UTUC)
Disease related symptoms
Patient reported treatment tolerability
Assessment of PK of Durvalumab
Immunogenicity of Durvalumab (ADA) in combination with BCG |
Odsetek pacjentów pozostających przy życiu i bez objawów choroby w 24. miesiącu (DFS24)
Przeżycie ogólne po 5 latach
Odsetek odpowiedzi całkowitej (CRR)
Dowolny czas przeżycia bez objawów choroby (aDFS)
Czas do wystąpienia raka naciekającego błonę mięśniową pęcherza (MIBC) i/lub przerzutów
Czas do wycięcia pęcherza moczowego
Czas do rozwoju raka urotelialnego górnych dróg moczowych (UTUC)
Objawy związane z chorobą
Tolerancja leczenia zgłaszana przez pacjenta
Ocena farmakokinetyki durwalumabu
Ocena immunogenności durwalumabu (ADA) stosowanego w skojarzeniu z BCG |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
DFS24, OS5, aDFS, Time to MIBC, metastasis, cystectomy and UTUC will be assessed by disease assessments every 3 months until month 36 and then every 6 months. CRR will be assessed at 6 month
Disease related symptoms will be assessed with EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ NMIBC24 questionnaires at the 1st week of treatment and every 4 and 8 weeks until the end of the disease assessment period
Patient reported treatment tolerability will be assessed by PRO-CTCAE questionnaires every 4 weeks until the end of the disease assessment period.
Concentration of Durvalumab (PK) will be assessed 5 times: pre- dose and post- dose for week 1, pre-dose at week 5 and week 25 and at week
12 of the follow-up period
ADA and nAB will be assessed 4 times: week 1, week 5, week 25 and week 12 of follow-up period |
DFS24, OS5, Adfs, czas do wystąpienia MIBC, przerzutów, wycięcia pęcherza meczowego UTUC oceniane na podstawie oceny choroby co 3 msc aż do 36 msc-ai następnie co 6 msc. CRR będzie oceniany po 6 msc.
Objawy związane z chorobą będę oceniane z wykorzystaniem EORTC QLQ-C30 i EORTC QLQ-NMIBC24 w 1 tyg. leczenia i następnie co 4 i 8 tyg. aż do zakończenia okresu oceny choroby.
Bezpośrednia ocena tolerancji leczenia zgłaszanej przez pacjenta z wykorzystaniem PRO-CTCAE przeprowadzana co 4 tyg. do końca okresu oceny choroby.
Stężenie durwalumabu (PK) będzie oceniane pięciokrotnie: przed i po podaniu dawki w tygodniu 1, przed podaniem dawki w tygodniu 5 i 25 oraz w 12 tygodniu okresu obserwacji.
ADA i nAB będą oceniane czterokrotnie: w tygodniu 1, 5 i 25 oraz w 12 tygodniu okresu obserwacji. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of Life
Health Care resource utilization
Tolerability |
Jakość życia
Wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej
Tolerancja |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 94 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| Russian Federation |
| United Kingdom |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| „LVLS” (Last Visit Last Subject) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
