E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Polymyalgia rheumatica |
Polymyalgia rheumatica |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Polymyalgia rheumatica |
Polymyalgia rheumatica |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10036099 |
E.1.2 | Term | Polymyalgia rheumatica |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of KEVZARA (sarilumab) in patients with polymyalgia rheumatica (PMR) as assessed by the proportion of subjects with sustained remission for sarilumab with a shorter corticosteroid (CS) tapering regimen as compared to placebo with a longer CS tapering regimen. |
A Kevzara® (sarilumab) hatásosságának értékelése polymyalgia rheumaticában (PMR) szenvedő betegeknél azon betegek aránya alapján, akik sarilumab alkalmazása esetén, rövidebb ideig fokozatosan csökkentett adagban alkalmazott kortikoszteroid kezelés mellett tartós remissziót mutatnak, összehasonlítva a hosszabb ideig fokozatosan csökkentett adagban alkalmazott kortikoszteroid kezelés mellett adott placebóval. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To demonstrate the efficacy of sarilumab in patients with polymyalgia rheumatica compared to placebo, in combination with a CS taper with regards to:
-Clinical responses (such as components of sustained remission, disease remission rates, time to first disease flare) over time.
-Cumulative CS (including prednisone) exposure.
-To assess the safety (including immunogenicity) and tolerability of sarilumab in patients with PMR.
-To measure sarilumab serum concentrations in patients with PMR.
-To assess the effect of sarilumab in reducing glucocorticoid toxicity as measured by the composite glucocorticoid toxicity index (GTI) questionnaire. |
-A sarilumab hatásosságának demonstrálása fokozatosan csökkentett adagban alkalmazott kortikoszteroid kezelés mellett, placebóval összehasonlítva PMR-ben szenvedő betegeknél az alábbiak tekintetében:
-Klinikai válaszok az idő függvényében (mint például a tartós remisszió komponensei, betegség remissziójának arányai, a betegség első fellángolásáig eltelt idő).
-Kumulatív CS-expozíció (beleértve a prednizont).
-A sarilumab biztonságosságának (beleértve az immunogenitást) és tolerálhatóságának értékelése PMR-s betegeknél.
-A sarilumab szérum-koncentrációjának mérése PMR-s betegeknél.
-A sarilumab glükokortikoid-toxicitást mérséklő hatásának értékelése a glükokortikoid-toxicitási index (GTI) kérdőívével mérve.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Diagnosis of polymyaglia rheumatica (PMR) according to European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria.
-Patients must be on prednisone of at least 7.5 mg/day (or equivalent) and not exceeding 20 mg/day at screening and during the screening period.
-Patient is willing and able to take prednisone of 15 mg/day at randomization.
-Patients must have a history of being treated for at least 8 weeks with prednisone (≥10 mg/day or equivalent).
-Patient must have had at least one episode of unequivocal PMR flare while attempting to taper prednisone at a dose that is ≥7.5 mg/day (or equivalent) within the past 12 Weeks prior to screening:
-Unequivocal symptoms of PMR flare include shoulder and/or hip girdle pain associated with inflammatory stiffness.
-Patients must have erythrocyte sedimentation rate ≥30 mm/hr and/or C-reactive protein ≥10 mg/L associated with PMR disease activity within 12 weeks prior to screening. |
-A polymyalgia rheumatica (PMR) diagnózisa az Európai Reuma elleni Szövetség/ Amerikai Reumatológiai Kollégium kritériumai alapján.
- A szűrési periódus alatt a betegeknek minimum 7,5 mg/nap (vagy ezzel egyenértékű) prednizont kell szedniük, melynek dózisa nem haladhatja meg a 20 mg/napot.
-A beteg hajlandó és képes 15 mg/nap prednizont szedni a randomizáció során.
-A betegnek a vizsgálatot megelőzően legalább 8 héten keresztül prednizon kezelés alatt kell állnia (≥ 10 mg/nap dózisban vagy ezzel egyenértékben).
-A szűrést megelőző 12 hétben a betegnél legalább egy egyértelmű PMR fellángolás jelentkezett, miközben a ≥7,5 mg/nap (vagy ezzel egyenértékű) prednizon dózisát megpróbálta csökkenteni.
-A PMR fellángolásának egyértelmű tünetei közé tartozik a gyulladásos merevséggel társult vállövi és/vagy medenceövi fájdalom.
-A betegeknek a szűrési időszakot megelőző 12 héten belül a PMR betegség aktivitásával kapcsolatban ESR≥30 mm/óra és/vagy CRP≥10 mg/l értékkel kell rendelkeznie.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
-Diagnosis of giant cell arteritis (e.g., persistent or recurrent localized headache, temporal artery or scalp tenderness, jaw claudication, extremity claudication, blurry or loss of vision, symptoms of stroke).
-Diagnosis of active fibromyalgia.
-Concurrent rheumatoid arthritis or other inflammatory arthritis or other connective tissue diseases, such as but not limited to systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, vasculitis, myositis, mixed connective tissue disease, and ankylosing spondylitis.
-Concurrent diagnosis of rhabdomyolysis or neuropathic muscular diseases.
-Inadequately treated hypothyroidism.
-Organ transplant recipient.
-Therapeutic failure including inadequate response or intolerance, or contraindication, to biological IL-6 antagonist.
-Any prior (within the defined period below) or concurrent use of immunosuppressive therapies but not limited to any of the following:
-Janus kinase inhibitor within 4 weeks of baseline.
-Alkylating agents including cyclophosphamide within 6 months of baseline.
-Cell-depletion agents (e.g., anti CD20) without evidence of recovery of B cells to baseline level.
-Tumor necrosis factor inhibitors within 2-8 weeks (etanercept within 2 weeks, infliximab, certolizumab, golimumab, or adalimumab within 8 weeks), or after at least 5 half-lives have elapsed, whichever is longer.
-Abatacept within 8 weeks of baseline.
-Anakinra within 1 week of baseline.
-Cyclosporine, azathioprine or mycophenolate mofetil or leflunomide within 4 weeks of baseline.
-Unstable methotrexate (MTX) dose and/or MTX dose >15mg/week within 3 months of baseline.
-Concurrent use of systemic CS for conditions other than PMR.
-Pregnant or breastfeeding woman.
-Patients with active or untreated latent tuberculosis.
-Patients with history of invasive opportunistic infections.
-Patients with fever associated with infection or chronic, persistent or recurring infections requiring active treatment.
-Patients with uncontrolled diabetes mellitus.
-Patients with non-healed or healing skin ulcers.
-Patients who received any live, attenuated vaccine within 3 months of baseline.
-Patients who are positive for hepatitis B, hepatitis C and/or HIV.
-Patients with a history of active or recurrent herpes zoster.
-Patients with a history of or prior articular or prosthetic joint infection.
-Prior or current history of malignancy.
-Patients who have had surgery within 4 weeks of screening or planned surgery during study.
-Patients with a history of inflammatory bowel disease or severe diverticulitis or previous gastrointestinal perforation. |
-Óriássejtes arteritis (GCA) diagnózisa (pl. tartós vagy visszatérő lokalizált fejfájás,arteria temporalis vagy fejbőr érzékenység, állkapocs-claudicatio, végtag claudicatio, homályos látás vagy látás vesztés, stroke tünetei)
-Aktív fibromyalgia diagnózisa.
-Egyidejű reumás ízületi gyulladás vagy más gyulladásos arthritis vagy egyéb kötőszöveti betegségek, mint például a szisztémás lupus erythematosus, szisztémás sclerosis, vasculitis, myositis, kevert kötőszöveti betegség és spondylitis ankylopoetica.
-Rhabdomyolysis vagy neuropathiás izomrendszeri betegségek egyidejű diagnosztizálása.
-Nem megfelelően kezelt hipotireózis.
-Szervátültetésben részesült beteg.
-Terápiás elégtelenség, beleértve a nem megfelelő választ, vagy intoleranciát vagy ellenjavallatot az interleukin-6 (IL-6) antagonista biológiai terápiával szemben.
-Az alábbiakban felsorolt bármely immunszuppresszív terápia (a lent meghatározott időszakon belüli) korábbi vagy egyidejű alkalmazása, de nem korlátozva az alábbiak bármelyikére:
-Janus kinase (JAK) inhibitor a kiindulástól számított 4 héten belül.
-Alkiláló szerek, például ciklofoszfamid a kiindulást megelőző 6 hónapon belül.
-Celluláris depléciót kiváltó-szerek (pl. anti-CD20), anélkül, hogy bizonyítanák a B-sejtek kiindulási szintre történő helyre állását.
-Tumor-nekrózis faktor (TNF) inhibitorok 2-8 héten belül (etanercept 2 héten belül, infliximab, certolizumab, golimumab vagy adalimumab 8 héten belül), vagy legalább 5 féléletidő elteltével, amelyik a hosszabb.
-Abatacept a kiindulást megelőző 8 héten belül.
-Anakinra a kiindulást megelőző 1 héten belül.
-Cyclosporin (CsA), azathioprin (AZA), mycophenolat mofetil (MMF) vagy leflunomid a kiindulást megelőző 4 héten belül.
-Instabil methotrexat (MTX) dózis és/vagy MTX >15 mg/hét dózis a kiindulást megelőző 3 hónapon belül.
-A szisztémás kortikoszteroid egyidejű alkalmazása más betegségekre, mint a PMR.
-Terhes vagy szoptató nőbeteg
-Aktív vagy kezeletlen latens tuberkulózis
-Korábbi invazív opportunista fertőzés.
-Fertőzéssel összefüggő láz, vagy aktív kezelést igénylő krónikus, tartósan fennálló vagy visszatérő fertőzés
-Kontrollálatlan cukorbetegség.
- Bőrfekélyek
-A kiindulást megelőző 3 hónapon belül élő, legyengített kórokozóval történő vakcina kezelés
-Hepatitis B, hepatitis C és/vagy HIV pozitív beteg.
-Aktív vagy visszatérő övsömör
-Korábbi ízületi gyulladás vagy protézissel összefüggő gyulladás.
-Korábbi vagy jelenlegi rosszindulatú daganat
-A szűrést megelőző 4 héten belüli vagy a vizsgálati időszakra betervezett sebészeti műtét.
-Korábbi gyulladásos bélbetegség vagy súlyos diverticulis vagy gyomorbél-rendszeri perforáció.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of patients achieving sustained remission. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Components of sustained remission (composite measure): summary of the components of sustained remission composite measure at Week 52.
2. Cumulative corticosteroid dose: total cumulative corticosteroid (including prednisone) dose over 52 weeks.
3. Time to first polymyalgia rheumatica (PMR) flare: duration of first PMR flare from clinical remission up to Week 52.
4. Change in glucocoritcoid toxicity index: changes from baseline in the glucocoritcoid toxicity index and its components up to Week 52.
5. Adverse events: number of adverse events.
6. Pharmacokinetic: serum concentrations of sarilumab. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At Week 52
2. Up to Week 52
3. Up to Week 52
4. Up to Week 52
5. Up to Week 58
6. Up to Week 58 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Canada |
Chile |
Denmark |
Estonia |
France |
Germany |
Hungary |
Israel |
Italy |
Netherlands |
Russian Federation |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |