| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Polymyalgia rheumatica |
| Polimialgia reumatica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Polymyalgia rheumatica |
| Polimialgia reumatica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036099 |
| E.1.2 | Term | Polymyalgia rheumatica |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of KEVZARA (sarilumab) in patients with
polymyalgia rheumatica (PMR) as assessed by the proportion of subjects
with sustained remission for sarilumab with a shorter corticosteroid (CS)
tapering regimen as compared to placebo with a longer CS tapering
regimen. |
| Valutare l’efficacia di KEVZARA® (sarilumab) in pazienti con polimialgia reumatica (PMR), valutata mediante la percentuale di soggetti con remissione sostenuta indotta da sarilumab in aggiunta a corticosteroidi (CS) somministrati secondo un regime di riduzione graduale della dose rispetto al placebo in aggiunta a corticosteroidi (CS) somministrati secondo con un regime di riduzione graduale della dose . |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To demonstrate the efficacy of sarilumab in patients with polymyalgia
rheumatica compared to placebo, in combination with a CS taper with
regards to:
-Clinical responses (such as components of sustained remission,
disease remission rates, time to first disease flare) over time.
-Cumulative CS (including prednisone) exposure.
-To assess the safety (including immunogenicity) and tolerability of
sarilumab in patients with PMR.
-To measure sarilumab serum concentrations in patients with PMR.
-To assess the effect of sarilumab in reducing glucocorticoid toxicity as
measured by the composite glucocorticoid toxicity index (GTI)
questionnaire. |
Dimostrare l’efficacia di sarilumab in pazienti con polimialgia reumatica rispetto al placebo (in aggiunta a CS somministrati secondo un regime di riduzione graduale della dose e) in termini di:
- Risposte cliniche (quali componenti della remissione sostenuta, tassi di remissione della malattia, tempo alla prima riacutizzazione della malattia) nel tempo.
- Esposizione cumulativa a corticosteroidi (compreso prednisone).
Valutare la sicurezza (compresa l’immunogenicità) e la tollerabilità di sarilumab in pazienti con PMR.
Misurare le concentrazioni di sarilumab nel siero di pazienti con PMR.
Valutare l’effetto di sarilumab nel ridurre la tossicità dei glucocorticoidi misurata mediante il questionario dell’indice di tossicità con glucocorticoidi (Glucocorticoid Toxicity Index, GTI) composito. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Diagnosis of polymyaglia rheumatica (PMR) according to European
League Against Rheumatism/American College of Rheumatology
classification criteria.
-Patients must be on prednisone of at least 7.5 mg/day (or equivalent)
and not exceeding 20 mg/day at screening and during the screening
period.
-Patient is willing and able to take prednisone of 15 mg/day at
randomization.
-Patients must have a history of being treated for at least 8 weeks with
prednisone (>=10 mg/day or equivalent).
-Patient must have had at least one episode of unequivocal PMR flare
while attempting to taper prednisone at a dose that is >=7.5 mg/day (or
equivalent) within the past 12 Weeks prior to screening:
-Unequivocal symptoms of PMR flare include shoulder and/or hip
girdle pain associated with inflammatory stiffness.
-Patients must have erythrocyte sedimentation rate >=30 mm/hr and/or
C-reactive protein >=10 mg/L associated with PMR disease activity within
12 weeks prior to screening. |
Diagnosi di polimialgia reumatica (PMR) secondo i criteri di classificazione della European League against Rheumatism/American College of Rheumatology
I pazienti devono essere in terapia con una dose di almeno 7,5 mg/die di prednisone (o equivalente) e non superiore a 20 mg/die allo screening e durante il periodo di screening.
Il paziente è disposto e in grado di assumere 15 mg/die di prednisone alla randomizzazione.
I pazienti devono avere una storia clinica di almeno 8 settimane di trattamento con prednisone (>=10 mg/die o equivalente).
Il paziente deve avere avuto almeno un episodio inequivocabile di riacutizzazione della PMR durante il tentativo di riduzione graduale della dose di prednisone a >=7,5 mg/die (o equivalente) entro le ultime 12 settimane precedenti allo screening:
- I sintomi inequivocabili di riacutizzazione della PMR comprendono dolore alla spalla e/o al cingolo pelvico associato a rigidità infiammatoria.
I pazienti devono avere valori di VES> =30 mm/ora e/o proteina C-reattiva > =10 mg/l associati ad attività di malattia PMR entro le 12 settimane precedenti allo screening. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Diagnosis of giant cell arteritis (e.g., persistent or recurrent localized
headache, temporal artery or scalp tenderness, jaw claudication,
extremity claudication, blurry or loss of vision, symptoms of stroke).
-Diagnosis of active fibromyalgia.
-Concurrent rheumatoid arthritis or other inflammatory arthritis or other
connective tissue diseases, such as but not limited to systemic lupus
erythematosus, systemic sclerosis, vasculitis, myositis, mixed connective
tissue disease, and ankylosing spondylitis.
-Concurrent diagnosis of rhabdomyolysis or neuropathic muscular
diseases.
-Inadequately treated hypothyroidism.
-Organ transplant recipient.
-Therapeutic failure including inadequate response or intolerance, or
contraindication, to biological IL-6 antagonist.
-Any prior (within the defined period below) or concurrent use of
immunosuppressive therapies but not limited to any of the following:
-Janus kinase inhibitor within 4 weeks of baseline.
-Alkylating agents including cyclophosphamide within 6 months of
baseline.
-Cell-depletion agents (e.g., anti CD20) without evidence of recovery
of B cells to baseline level.
-Tumor necrosis factor inhibitors within 2-8 weeks (etanercept within
2 weeks, infliximab, certolizumab, golimumab, or adalimumab within 8
weeks), or after at least 5 half-lives have elapsed, whichever is longer.
-Abatacept within 8 weeks of baseline.
-Anakinra within 1 week of baseline.
-Cyclosporine, azathioprine or mycophenolate mofetil or leflunomide
within 4 weeks of baseline.
-Unstable methotrexate (MTX) dose and/or MTX dose >15mg/week
within 3 months of baseline.
-Concurrent use of systemic CS for conditions other than PMR.
-Pregnant or breastfeeding woman.
-Patients with active or untreated latent tuberculosis.
-Patients with history of invasive opportunistic infections.
-Patients with fever associated with infection or chronic, persistent or
recurring infections requiring active treatment.
-Patients with uncontrolled diabetes mellitus.
-Patients with non-healed or healing skin ulcers.
-Patients who received any live, attenuated vaccine within 3 months of
baseline.
-Patients who are positive for hepatitis B, hepatitis C and/or HIV.
-Patients with a history of active or recurrent herpes zoster.
-Patients with a history of or prior articular or prosthetic joint infection.
-Prior or current history of malignancy.
-Patients who have had surgery within 4 weeks of screening or planned
surgery during study.
-Patients with a history of inflammatory bowel disease or severe diverticulitis or previous gastrointestinal perforation. |
- Diagnosi di arterite a cellule giganti (ad es. mal di testa localizzato ricorrente o persistente, ipersensibilità dello scalpo o dell’arteria temporale, claudicatio mandibolare, claudicazio delle estremità, offuscamento o perdita della vista, sintomi di ictus).
- Diagnosi di fibromialgia attiva.
- Concomitante artrite reumatoide o altra artrite infiammatoria o altre malattie del tessuto connettivo, quali, a titolo esemplificativo, lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica, vasculite, miosite, malattia mista del tessuto connettivo e spondilite anchilosante.
- Concomitante diagnosi di rabdomiolisi o malattie muscolari neuropatiche.
- Ipotiroidismo non adeguatamente trattato.
- Trapianto d’organo.
- Insuccesso terapeutico inclusa risposta inadeguata o intolleranza, o controindicazione, ad un antagonista biologico dell’IL-6.
- Qualsiasi uso precedente (entro il periodo definito di seguito) o concomitante di terapie immunosoppressive quali, a titolo esemplificativo, le seguenti:
- Inibitore della janus chinasi (JAK) entro 4 settimane dal basale.
- Agenti alchilanti, tra cui ciclofosfamide, entro 6 mesi dal basale.
- Agenti di deplezione cellulare (ad es. anti CD20) senza evidenza di ripristino del livello basale di cellule B.
- Fattore di necrosi tumorale (Tumor Necrosis Factor, TNF) entro 2-8 settimane (etanercept entro 2 settimane; infliximab, certolizumab, golimumab o adalimumab entro 8 settimane) o quando sono trascorse almeno 5 emivite, in base al periodo di durata maggiore.
- Abatacept entro 8 settimane dal basale.
- Anakinra entro 1 settimana dal basale.
- Ciclosporina (CsA), azatioprina (AZA) o micofenolato mofetile (MMF) o leflunomide entro 4 settimane dal basale.
- Dose non stabile di metotressato (MTX) e/o dose di MTX >15 mg/settimana entro 3 mesi dal basale.
- Uso concomitante di CS sistemici per condizioni diverse dalla PMR.
- Donne in gravidanza o in allattamento
- Pazienti con tubercolosi attiva o latente non trattata
- Pazienti con anamnesi di infezioni invasive opportunistiche
- Pazienti con febbre associata a infezione o infezioni ricorrenti, persistenti o croniche che richiedano un trattamento attivo
- Pazienti con diabete mellito non controllato
- Pazienti con ulcere non guarite o in via di guarigione
- Pazienti che abbiano ricevuto qualunque vaccino vivo, attenuato nei 3 mesi precedenti il basale
- Pazienti positivi all’epatite B, all’epatite C e/o all’HIV
- Pazienti con anamnesi di herpes zooster attivo o ricorrente
- Pazienti con anamnesi di pregressa infezione articolare articolare o protesica
- Precedente o attuale diagnosi di neoplasia
- Pazienti che abbiano ricevuto chirurgia entro le 4 settimane dallo screening o che abbiano pianificato chirurgia nel corso dello studio
- Pazienti con anamnesi di malattia infiammatoria dell’intestino o grave diverticolite o precedente perforazione intestinale |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients achieving sustained remission. |
| Percentuale di pazienti che raggiungono la remissione sostenuta |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Week 52 |
| Alla Settimana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Components of sustained remission (composite measure): summary of
the components of sustained remission composite measure at Week 52.
2. Cumulative corticosteroid dose: total cumulative corticosteroid
(including prednisone) dose over 52 weeks.
3. Time to first polymyalgia rheumatica (PMR) flare: duration of first
PMR flare from clinical remission up to Week 52.
4. Change in glucocoritcoid toxicity index: changes from baseline in the
glucocoritcoid toxicity index and its components up to Week 52.
5. Adverse events: number of adverse events.
6. Pharmacokinetic: serum concentrations of sarilumab. |
1. Componenti della remissione sostenuta (misura composita): Riassunto dei componenti della misura composita della remissione sostenuta alla Settimana 52.
2. Dose cumulativa di corticosteroidi: totale cumulativo di corticosteroidi (incluso prednisone) nell’arco di 52 settimane
3. Tempo alla prima riacutizzazione della polimialgia reumatica (PMR): durata della prima riacutizzazione della PMR dalla remissione clinica alla Settimana 52.
4. Variazione nell'indice di tossicità dei glucocorticoidi: variazioni dal basale nell'indice di tossicità dei glucocorticoidi e nei suoi componenti fino alla Settimana 52.
5. Eventi avversi: numero di eventi avversi
6. Farmacocinetica: concentrazioni sieriche di sarilumab. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At Week 52
2. Up to Week 52
3. Up to Week 52
4. Up to Week 52
5. Up to Week 58
6. Up to Week 58 |
1.Alla settimana 52
2. Fino alla settimana 52
3. Fino alla settimana 52
4. Fino alla settimana 52
5. Fino alla settimana 58
6. FIno alla settimana 58 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Russian Federation |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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