| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| gastrointestinal or colorectal adenocarcinoma, which includes cancers of the esophagus, stomach, colon, or rectum. |
| Adenocarcinoma gastrointestinal o colorrectal, que incluye cánceres de esófago, estómago, colon o recto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| cancers of the esophagus, stomach, colon, or rectum |
| Cáncer de esófago, estómago, colon o recto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052360 |
| E.1.2 | Term | Colorectal adenocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053548 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of romiplostim for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia (CIT) in patients receiving chemotherapy for the treatment of gastrointestinal or colorectal cancer, measured by the ability to administer on-time, full-dose chemotherapy |
| Evaluar la eficacia de romiplostim para el tratamiento de la trombocitopenia inducida por quimioterapia (TIQ) en pacientes que reciben quimioterapia para el tratamiento del cáncer gastrointestinal o colorrectal, determinada por la capacidad de administrar puntualmente la dosis completa de la quimioterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to compare the treatment effect of romiplostim with that of placebo on the depth of platelet nadir
- to compare the treatment effect of romiplostim with that of placebo on the time to first platelet response
- to compare the treatment effect of romiplostim with that of placebo on the incidence of ≥ grade 2 bleeding events
-to compare the treatment effect of romiplostim with that of placebo on overall survival
- to compare the treatment effect of romiplostim with that of placebo on the incidence of platelet transfusions
-to compare the treatment effect of romiplostim with that of placebo on the proportion of patients achieving platelet response
-overall safety of romiplostim |
- Comparar el efecto del tratamiento de romiplostim con el de placebo sobre la profundidad del nadir de plaquetas
- Comparar el efecto del tratamiento de romiplostim con el de placebo sobre el tiempo hasta la primera respuesta plaquetaria
- Comparar el efecto del tratamiento con romiplostim con el de placebo sobre la incidencia de los acontecimientos hemorrágicos de grado ≥ 2
- Comparar el efecto del tratamiento con romiplostim con el de placebo sobre la supervivencia global
- Comparar el efecto del tratamiento con romiplostim con el de placebo sobre la incidencia de transfusiones de
plaquetas
- Comparar el efecto del tratamiento con romiplostim con el de placebo sobre la proporción de pacientes que alcanzan
la respuesta plaquetaria
- La seguridad global de romiplostim |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject has provided informed consent prior to initiation of any study specific activities/procedures or subject’s legally acceptable representative has provided informed consent prior to any study-specific activities/procedures being initiated when the subject has any kind of condition that, in the opinion of the investigator, may compromise the ability of the subject to give written informed consent.
2. Males or females ≥ 18 years of age at signing of the informed consent.
3. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of gastrointestinal or colorectal adenocarcinoma, defined as cancers of the esophagus, stomach, colon, or rectum. Tumor stage will not affect eligibility.
4. Subjects must be receiving a FOLFOX-based chemotherapy regimen, containing 5-FU and oxaliplatin, on a 14-day schedule.
Note: Use of a FOLFOX-based combination regimen is permitted with (1)
anti-angiogenic agents (such as bevacizumab) or (2) targeted therapy (such as anti-epidermal growth factor receptor agents). FOLFOXIRI-based regimens will not be allowed.
5. Subjects must have a platelet count < 75 x 109/L on study day 1.
6. Subjects must be at least 14 days removed from the start of the chemotherapy cycle immediately prior to study day 1.
7. Subjects must have at least 3 remaining planned cycles of chemotherapy at study enrollment.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2. |
1. El sujeto ha proporcionado su consentimiento informado antes de iniciar cualquier actividad/procedimiento específico del estudio o el representante legalmente aceptable del sujeto ha proporcionado el consentimiento informado antes de iniciar cualquier actividad/procedimiento específico del estudio en caso de que el sujeto padezca algún tipo de trastorno que, según el criterio del investigador, pueda comprometer su capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito.
2. Hombres o mujeres de edad ≥ 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
3. Diagnóstico histológica o citológicamente confirmado de adenocarcinoma gastrointestinal o colorrectal, definido como cáncer de esófago, estómago, colon o recto. El estadio tumoral no afectará a la elegibilidad.
4. Los sujetos deben estar recibiendo un régimen de quimioterapia basado en FOLFOX que contenga 5-FU y oxaliplatino en una pauta de 14 días. Nota: el uso de un régimen combinado basado en FOLFOX está permitido con (1) agentes antiangiogénicos (como bevacizumab) o (2) tratamiento dirigido (como los agentes antirreceptor del factor de crecimiento epidérmico). No se permitirán los regímenes basados en FOLFOXIRI.
5. Los sujetos deben presentar un recuento plaquetario < 75 × 109/l el día 1 del estudio.
6. Deben haber transcurrido al menos 14 días desde el inicio del ciclo de quimioterapia inmediatamente antes del día 1 del estudio.
7. En el momento de la inclusión en el estudio, los sujetos deben tener pendientes al menos 3 ciclos de quimioterapia previstos.
8. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 o 2. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Acute lymphoblastic leukemia.
2.Acute myeloid leukemia.
3.Any myeloid malignancy.
4.Myelodysplastic syndrome.
5.Myeloproliferative disease.
6.Multiple myeloma.
7.Within 4 months prior to enrollment, any history of active congestive heart failure
8.Major surgery ≤ 28 days or minor surgery ≤ 3 days prior to enrollment.
9.New or uncontrolled venous thromboembolism or thrombotic events within 3 months prior to screening.
10.History of arterial thrombosis (eg, stroke or transient ischemic attack) within 6 months of screening.
11.Evidence of active infection within 2 weeks prior to first dose of study treatment.
12.Known human immunodeficiency virus infection.
13.Known active chronic hepatitis B or C infection.
14.In addition to the conditions listed in exclusion criteria 1 through 6,
secondary malignancy within the past 5 years except:
• Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease.
• Adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease.
• Adequately treated breast ductal carcinoma in situ without evidence of disease.
• Prostatic intraepithelial neoplasia without evidence of prostate cancer.
• Adequately treated urothelial papillary noninvasive carcinoma or carcinoma in situ.
• Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for ≥ 3 years before enrollment and felt to be at low risk for recurrence by the treating physician (excluding malignancies listed in exclusion criteria 1 – 6).
15.Thrombocytopenia due to another etiology other than CIT (eg, chronic liver disease, prior history of immune thrombocytopenia purpura).
Prior/Concomitant Therapy
16.Previous use of romiplostim, pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor, eltrombopag, recombinant human TPO, any other TPO receptor agonist, or any investigational platelet producing agent.
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
17.Currently receiving treatment in another investigational device or drug study, or less than 28 days since ending treatment on another investigational device or drug study(ies). Other investigational procedures while participating in this study
are excluded.
Diagnostic Assessments
18.Anemia (hemoglobin < 8 g/dL)
19.Neutropenia (absolute neutrophil count < 1 x 109/L)
20.Abnormal renal function with creatinine clearance < 30 mL/min using the Cockcroft-Gault estimated creatinine clearance
21.Abnormal liver function (total bilirubin > 3X ULN; alanine aminotransferase [ALT] or aspartate aminotransferase [AST] > 3X ULN for subjects without liver metastases or ≥ 5X ULN for subjects with liver metastases)
Other Exclusions
22.Females who are pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant or breastfeed during treatment and for an additional 6 months after treatment (and chemotherapy) discontinuation (females of childbearing potential should only be included after a confirmed menstrual period and a negative highly sensitive urine pregnancy test)
23. Females of childbearing potential unwilling to use a highly effective method of contraception during treatment and for an additional 6 months after treatment (and chemotherapy) discontinuation.
24. Males unwilling to use contraception* (male condom or sexual abstinence) or their female partner(s) of childbearing potential who are unwilling to use a highly effective method of contraception during treatment (and chemotherapy) and for an additional 6 months after treatment (and chemotherapy) discontinuation.
*If the male's sole partner is of non-childbearing potential, he is not required to use additional forms of contraception during the study.
25. Subject has known sensitivity to any of the products to be administered during dosing.
26.Subject likely to not be available to complete all protocol-required study visits or procedures, and/or to comply with all required study procedures (eg, COAs) to the best of the subject and investigator's knowledge.
27.History or evidence of any other clinically significant disorder, condition or disease (with the exception of those outlined above) that, in the opinion of the investigator or Amgen physician, if consulted, would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures or completion.
28. Male subjects with a pregnant partner who are unwilling to practice abstinence or use a condom during treatment (and chemotherapy) and for an additional period of 6 months after treatment (and chemotherapy) discontinuation.
29. Male subjects unwilling to abstain from donating sperm during treatment (and chemotherapy) and for an additional 6 months after treatment (and chemotherapy) discontinuation. |
1Leucemia linfoblástica aguda
2Leucemia mieloide aguda
3Cualquier neoplasia maligna de estirpe mieloide
4Síndrome mielodisplásico
5Enfermedad mieloproliferativa
6Mieloma múltiple
7Cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva activa durante los 4meses(m) previos a la inclusión
8Cirugía mayor≤28días(d) o cirugía menor≤3d antes de la inclusión
9Tromboembolismo venoso o acontecimientos trombóticos nuevos o no controlados en los 3m previos a la selección
10Antecedentes de trombosis arterial(p. ej. ictus o accidente isquémico transitorio) en los 6m previos a la selección
11Evidencia de infección activa en las 2semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio
12Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana
13Infección conocida activa o crónica por hepatitisBoC
14Además de las enfermedades enumeradas en los criterios de exclusión1 a 6, neoplasias malignas secundarias en los últimos 5años, excepto:
•Cáncer de piel no melanomatoso o lentigo maligno tratados adecuadamente sin evidencia de enfermedad
•Carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
•Carcinoma ductal in situ de mama tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
•Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata
•Carcinoma urotelial papilar no invasivo o carcinoma in situ tratados adecuadamente
•Tumor maligno tratado con intención curativa y sin presencia de enfermedad activa confirmada durante≥3años antes de la inclusión y que el médico responsable del tratamiento(trto) considere de bajo riesgo de recurrencia(excluidas las neoplasias malignas enumeradas en los criterios de exclusión 1-6)
15Trombocitopenia por causas distintas a las de la TIQ(p. ej.hepatopatía crónica, antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune)
16Uso previo de romiplostim, factor de crecimiento y desarrollo de megacariocito humano recombinante pegilado, eltrombopag, TPO humana recombinante, cualquier otro agonista de los receptores de TPO o cualquier agente productor de plaquetas en investigación
17Estar recibiendo actualmente trto en otro estudio de un fármaco o producto sanitario en investigación o que hayan transcurrido menos de 28d desde el fin del trto en otro estudio de un fármaco o producto sanitario en investigación. Queda excluido cualquier otro procedimiento de investigación durante la participación en este estudio.
18Anemia(hemoglobina<8 g/dl)
19Neutropenia(recuento absoluto de neutrófilos<1x109/l)
20Alteración de la función renal con un aclaramiento de creatinina<30 ml/min según la estimación de Cockcroft-Gault
21Alteración de la función hepática(bilirrubina total>3xLSN; alanina aminotransferasa[ALT]o aspartato aminotransferasa [AST]>3xLSN en sujetos sin metástasis hepáticas o≥5xLSN en sujetos con metástasis hepáticas)
22Mujeres embarazadas o que den el pecho o que planeen quedarse embarazadas o dar el pecho durante el trto y durante los 6m posteriores a la interrupción del trto(y la quimioterapia[QT])(las mujeres en edad fértil solo deben incluirse después de un período menstrual confirmado y un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina altamente sensible)
23Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el trto y durante los 6m posteriores a la interrupción del trto(y la QT).Consulte el apéndice 5 para obtener más información sobre métodos anticonceptivos
24Varones que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo*(preservativo masculino o abstinencia sexual) o cuyas parejas femeninas en edad fértil o estén dispuestas a utilizar unmétodo anticonceptivo altamente eficaz durante el trto(y la QT)y durante los 6ms posteriores a la interrupción del trto(y la QT)*Si su única pareja es una mujer estéril, el hombre no estará obligado a utilizar otros métodos anticonceptivos durante el estudio
25El sujeto presenta una sensibilidad conocida a alguno de los productos que se administrarán durante la dosificación
26Según informan el sujeto y el investigador, es posible que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo (p.ej.ERC)y/o cumplir todos los procedimientos
requeridos por el estudio
27Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativos(excepto los indicados anteriormente)que, en opinión del investigador o del médico de Amgen, si se le consulta, pudieran
suponer un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir en la evaluación, los procedimientos o la realización del estudio
28Varones con una pareja embarazada que no estén dispuestos a practicar la abstinencia o utilizar un preservativo durante el trto(y la QT)y durante los 6m posteriores a la interrupción del trto(y la QT)
29Varones que no estén dispuestos a abstenerse de donar esperma durante el trto(y la QT)y durante los 6m posteriores a la interrupción del trto(y la QT) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
no thrombocytopenia-induced modification of any myelosuppressive treatment agent in the second and third cycles of the planned on-study chemotherapy regimen. Thrombocytopenia-induced modifications include chemotherapy dose reduction, delay, omission, or chemotherapy treatment
discontinuation due to platelet counts below 100 x 109/L |
| Ausencia de modificación inducida por la trombocitopenia de cualquier agente terapéutico mielosupresor en los ciclos segundo y tercero del régimen de quimioterapia previsto en el estudio. Las modificaciones inducidas por trombocitopenia incluyen la reducción, el retraso y la omisión de la dosis de quimioterapia o la interrupción del tratamiento con quimioterapia debido a recuentos plaquetarios inferiores a 100 x 109/l. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis will be performed at the primary completion date. The primary completion date is defined as the date when the last subject is assessed or receives an intervention for the final collection of data for the primary endpoint. |
| El análisis primario se realizará en la fecha de finalización primaria. La fecha de finalización primaria se define como la fecha en la que los sujetos son evaluados o se someten a la última intervención para la recogida de datos necesarios para la variable primaria. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• the depth of the platelet count nadir from the start of the first on-study chemotherapy cycle through the end of the treatment period
• the time to first platelet response, defined by platelet count ≥ 100 x 109/L in the absence of platelet transfusions during the preceding 7 days
• the duration-adjusted event rate of ≥ grade 2 bleeding events, as assessed by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0
grading scale
• overall survival
• platelet transfusion(s) during the treatment period
• achieving a platelet count ≥ 100 x 109/L at any time after study day 1 to week 4 (ie, 7 days after the planned third dose of investigational product) and in the absence of platelet transfusions during the preceding 7 days
• adverse events, including treatment-emergent adverse events, fatal adverse events, serious adverse events, and clinically significant changes in
laboratory values.
• anti-romiplostim antibodies and antibodies to thrombopoietin (TPO)
• myelodysplastic syndromes and secondary malignancies |
• La profundidad del nadir del recuento de plaquetas desde el inicio del primer ciclo de quimioterapia durante el estudio hasta el final del período de tratamiento.
• El tiempo hasta la primera respuesta plaquetaria, definido por un recuento plaquetario de ≥ 100 x 109/l en ausencia
de transfusiones de plaquetas durante los 7 días previos.
• La tasa de acontecimientos ajustados por duración de acontecimientos hemorrágicos de grado ≥ 2, evaluados
mediante la escala de clasificación de los criterios terminológicos comunes de acontecimientos adversos (CTCAE), versión 5.0.
• La supervivencia global.
• Transfusión/es de plaquetas durante el periodo de tratamiento.
• Alcanzar un recuento plaquetario de ≥ 100 x 109/l en cualquier momento después del día 1 del estudio hasta la semana 4 (es decir, 7 días después de la tercera dosis prevista del producto en investigación) y en ausencia de transfusión de plaquetas durante los 7 días anteriores.
• Acontecimientos adversos, incluidos acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento, acontecimientos
adversos mortales, acontecimientos adversos graves y cambios clínicamente significativos en los valores de
laboratorio.
• Anticuerpos antiromiplostim y anticuerpos frente a la trombopoyetina (TPO).
• Síndromes mielodisplásicos y tumores malignos secundarios. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-The primary analysis will be performed at the primary completion date. The primary completion date is defined as the date when the last subject is assessed or receives an intervention for the final collection of data for the primary endpoint.
-When the last subject in the trial completes LTFU at 1 year after the last dose of investigational product, the final database will be locked for the final analysis. In the final analysis, the secondary endpoints assessment, and all the exploratory endpoints will be evaluated |
-El análisis primario se realizará en la fecha de finalización primaria. La fecha de finalización primaria se define como la fecha en la que los sujetos son evaluados o se someten a la última intervención para la recogida de datos necesarios para la variable primaria.
-Cuando el ultimo paciente del estudio completa el seguimiento a largo plazo (LTFU) 1 año después de la última dosis del producto en investigación, la base de datos final se bloqueará para el análisis final. En el análisis final, se evaluaran las variables secundarias y exploratorias. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| France |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study date is defined as the date when the last subject across all sites is assessed or receives an intervention for evaluation in the study (i.e. last subject last visit), following any additional parts in the study (eg, LTFU), as applicable. Based on the definition above, the EOS date is the date when the last subject in the trial has completed his/her EOS visit |
| la fecha de fin de ensayo se define como la fecha de la ultima evaluación o intervención del ultimo paciente del ultimo centro del estudio (p.ej. ultimo paciente ultima visita), siguiendo con cualquier parte adicional del estudio (p.ej. seguimiento a largo plazo [LTFU]) segun corresponda. en base a la definición anterior, la fecha de fin de ensayo es la fecha en la que el ultimo paciente del estudio finaliza su visita de fin de ensayo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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