| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) |
| hyalinose segmentaire et focale (HSF) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A type of glomerular disease (disease damaging the glomeruli, the filtering units inside the kidney where blood is cleaned) that causes scarring (sclerosis) in kidney. |
| Un type de maladie glomérulaire (maladie qui endommage les glomérules, les unités de filtration à l'intérieur du rein où le sang est nettoyé) qui provoque des cicatrices (sclérose) dans les reins. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067757 |
| E.1.2 | Term | Focal segmental glomerulosclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• The primary safety objective of this study is to evaluate the safety and tolerability of CCX140-B in subjects with FSGS with proteinuria.
• The primary efficacy objective of this study is to evaluate the effect of CCX140-B treatment on urinary protein excretion in subjects with FSGS, as assessed by change from baseline in the urine protein to creatinine ratio (UPCR). |
• L’objectif de sécurité principal de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du CCX140-B chez les sujets atteints de HSF avec protéinurie.
• L’objectif d’efficacité principal de cette étude est d’évaluer l’effet du traitement par CCX140-B sur l’excrétion urinaire des protéines chez les sujets atteints de HSF, déterminé par la variation par rapport aux valeurs de référence du rapport protéinurie/créatininurie (P/C).
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of CCX140-B on renal function, as assessed by estimated glomerular filtration rate (eGFR);
• To evaluate the pharmacokinetic (PK) profile of CCX140-B in subjects with FSGS. |
• Évaluer l’effet du CCX140-B sur la fonction rénale, déterminé par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe)
• Évaluer le profil pharmacocinétique (PK) du CCX140-B chez les sujets atteints de HSF
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects aged 18-75 years inclusive
2. Urinary total protein:creatinine ration (UPCR) ≥ 1 g protein/g creatinine at screening (or UPCR at 113 mg/mmol).
3. Diagnosis of FSGS based on at least one of the following:
o Renal biopsy demonstrating the FSGS lesion and characteristic clinical presentation and course
o High risk genetic variant and characteristic clinical presentation and course
4. Diagnosis of one of the following subtypes of FSGS:
o Primary FSGS based on characteristic histopathology, medical history, and clinical course, or
o FSGS secondary to a genetic variant associated with increased risk or severity, which may include NPHS1, NPHS2, WT-1, LAMB2, CD2AP, TRPC6, ACTN4 or INF2
5. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) >30 mL/min/1.73m2, with eGFR calculated
using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation (using creatinine or cystatin C)
6. The typical blood pressure of the patient should be clinically stable prior to enrollment and not exceed 145/95 mmHg.
7. If using RAAS blockers, dose must be stable for a minimum of 4 weeks prior to Screening, and projected to remain stable through Study Week 12, unless adjustment is required for management of hypertension. Blood pressure should be clinically stable prior to enrollment.
8. If using immunosuppressive or immunomodulatory therapy, dose must be stable for a
minimum of 4 weeks prior to Screening, and projected to remain stable through Study
Week 12
9. If using glucocorticoids, dose must be stable for a minimum of 4 weeks prior to Screening and projected to remain stable through Study Week 12
10. Female subjects of childbearing potential may participate if adequate contraception is used during, and for at least 5 half-lives after last dose of study drug. Male subjects with partners of childbearing potential may participate in the study if they had a vasectomy at least 6 months prior to randomization or if adequate contraception is used during, and for at least one month after the last dose of study drug. Adequate contraception is defined as resulting in a failure rate of less than 1% per year (combined estrogen and progestogen [oral, intravaginal, or transdermal], or progestogen-only hormonal contraception (oral, injectable, or implantable), intra-uterine device, intra-uterine hormone releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner, or sexual abstinence). In addition, a barrier method (i.e. cervical cap, diaphragm or condom) must be used during intercourse between a male subject and a female of child-bearing potential.
11. Willing and able to give written Informed Consent and to comply with the requirements
of the study protocol
12. Judged to be otherwise fit for the study by the Investigator, based on medical history,
physical examination, and clinical laboratory assessments. Subjects with clinical laboratory values that are outside of normal limits (other than those specified in the Exclusion Criteria) and/or with other abnormal clinical findings that are judged by the Investigator not to be of clinical significance, may be entered into the study. |
1. Hommes ou femmes âgés de 18 à 75 ans inclus
2. Rapport total protéinurie/créatininurie (P/C) ≥ 1 g de protéines/g de créatinine lors de la sélection (ou P/C à 113 mg/mmol)
3. Diagnostic de HSF fondé sur au moins un des éléments suivants :
o Biopsie rénale montrant les lésions de HSF, et le tableau et l’évolution cliniques caractéristiques
o Variant génétique à haut risque, et tableau et évolution cliniques caractéristiques
4. Diagnostic de l’un des sous-types de HSF suivants :
o HSF primitive caractérisée par une histopathologie, des antécédents médicaux et une évolution clinique caractéristiques ; ou
o HSF secondaire due à un variant génétique associé à une élévation du risque ou de la gravité, pouvant inclure les gènes NPHS1, NPHS2, WT-1, LAMB2, CD2AP, TRPC6, ACTN4 ou INF2
5. Débit de filtration glomérulaire estimé (DGFe) > 30 ml/min/1,73m2, calculé selon la formule CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (en utilisant la créatinine ou la cystatine C)
6. La tension artérielle habituelle du patient doit être cliniquement stable avant le recrutement et ne doit pas dépasser 145/95 mmHg
7. En cas de prise de bloqueurs du SRAA, la dose devra être stable pendant au moins 4 semaines avant la Sélection, et il devra être prévu qu’elle reste stable jusqu’à la Semaine 12, à moins qu’un ajustement soit nécessaire pour traiter l’hypertension
8. En cas de prise d’un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur, la dose devra être stable pendant au moins 4 semaines avant la Sélection, et il devra être prévu qu’elle reste stable jusqu’à la Semaine 12
9. En cas de prise de glucocorticoïdes, la dose devra être stable pendant au moins 4 semaines avant la Sélection, et il devra être prévu qu’elle reste stable jusqu’à la Semaine 12
10. Les femmes en âge de procréer pourront participer si une contraception adaptée est utilisée pendant la période de traitement et pendant au moins 5 demi-vies après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer peuvent participer à l’étude s’ils ont subi une vasectomie au moins 6 mois avant la randomisation ou si une contraception adaptée est utilisée pendant la période de traitement et pendant au moins 1 mois après la prise de la dernière dose du produit à l’étude. On entend par contraception adaptée les méthodes présentant un taux d’échec inférieur à 1 % par an (contraception hormonale associant œstrogène et progestérone [par voie orale, intravaginale ou transdermique] ou progestative [par voie orale, par injection ou par implant], dispositif intra-utérin, système intra-utérin hormonal, ligature bilatérale des trompes, vasectomie du partenaire ou abstinence sexuelle). Par ailleurs, une méthode barrière (c.-à-d. cape cervicale, diaphragme ou préservatif) doit être utilisée en cas de rapports sexuels entre un sujet homme et une femme en âge de procréer
11. Être disposé à fournir son consentement éclairé écrit et à respecter les exigences du protocole de l’étude
12. Être considéré par l’investigateur comme étant apte à participer à l’étude, sur la base des antécédents médicaux, de l’examen clinique et des analyses biologiques. Les sujets dont les valeurs biologiques se trouvent en dehors des limites de la normale (autres que celles indiquées dans les critères d’exclusion) et/ou présentant des résultats cliniques anormaux considérés par l’investigateur comme n’étant pas cliniquement significatifs peuvent être inclus dans l’étude.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or nursing
2. History of organ transplantation
3. Currently on an organ transplant waiting list or there’s a reasonable possibility of getting an organ transplant within 6 months of screening
4. Subjects that use of rituximab or other anti-CD20 monoclonal antibodies within 20 weeks prior to screening are excluded while subjects that used rituximab or other anti-CD20 monoclonal antibodies prior to 20 week of screening are allowed with confirmed recovery of CD20+ B cell population to within normal range
5. Plasmapheresis within 12 weeks prior to screening
6. Body mass index (BMI) ≥40
7. Participated in any clinical study of an investigational product within 12 weeks prior to
screening, or within 5 half-lives after taking the last dose of investigational product
8. Currently on dialysis or likely to require dialysis during the projected blinded treatment
period of 12 weeks
9. History or presence of any form of cancer within the 5 years prior to screening, with the
exception of excised basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ
such as cervical or breast carcinoma in situ that has been excised or resected completely and
is without evidence of local recurrence or metastasis
10. Positive HBV, HCV, or HIV viral screening test. Subjects who have received highly effective therapy for HCV demonstrated to have negative viral titers for at least 6 months
following discontinuation of treatment, will be considered to have a negative HCV screening test
11. Renal disease associated with disorders other than FSGS (e.g. lupus nephritis, C3 glomerulopathy, proliferative glomerulonephritis, IgA nephropathy, reflux nephropathy,
surgical segmental renal ablation, sickle cell disease ) that is active, or has significant risk of
progressing during the course of the study
12. Disorders other than those listed in Inclusion Criterion 4 that are associated with FSGS
lesion (e.g. single kidney, surgical segmental renal ablation, sickle cell disease, diabetic
nephropathy; others)
13. Evidence of tuberculosis based on interferon γ release assay (IGRA), tuberculin purified
protein derivative (PPD) skin test, or chest radiography done during screening or within 6
weeks prior to screening
14. Evidence of hepatic disease; AST, ALT, alkaline phosphatase >3x ULN, or total bilirubin > 2x ULN or INR > 1.5 x ULN at baseline prior to dosing with the exception that isolated INR elevation in the absence of other significant liver enzyme abnormalities is explained by anticoagulant therapy, (e.g. warfarin).
15. Clinically significant peripheral neuropathy.
16. Hematologic abnormalities as follows: Hb < 8 g/dL, platelets < 50,000, ANC < 1000
cells/μL) at baseline
17. Clinically significant abnormal ECG during screening, e.g., QTcF greater than 450 msec
18. History of alcohol or illicit drug abuse or of lithium, pamidronate and interferon. Recreational use of cannabis is not excluded where legal.
19. History of gastrointestinal conditions that may interfere with study medication compliance, e.g., severe gastroparesis, with regurgitation of food or oral medication
20. Known hypersensitivity to CCX140-B or inactive ingredients of the CCX140-B tablets
(including microcrystalline cellulose, starch, crospovidone, magnesium stearate, or silicon
dioxide)
21. History or presence of systemic disorder other than FSGS that requires, or is expected to
require, systemic glucocorticoids or immune modulators during the study; topical or inhaled
glucocorticoids and immune modulators are not excluded
22. History or presence of any medical condition or disease which, in the opinion of the
Investigator, may place the subject at unacceptable risk for study participation
23. Subjects taking strong CYP3A4 inducers or strong CYP3A4 inhibitors (e.g., boceprevir, clarithromycin, conivaptan, grapefruit juice, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, and voriconazole) within two weeks prior to screening
24. Subjects taking lithium or interferon; subjects taking non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDS) chronically (intermittent, i.e., occasional NSAIDS for pain or fever is discouraged, but is not excluded) |
1. Femme enceinte ou allaitante
2. Antécédents de transplantation d’organe
3. Présence sur une liste d’attente de transplantation d’organe ou possibilité raisonnable de subir une transplantation d’organe au cours des 6 mois suivant la sélection
4. Les sujets qui ont pris du rituximab ou d’autres anticorps monoclonaux anti-CD20 au cours des 20 semaines précédant la sélection sont exclus, tandis que ceux qui ont pris du rituximab ou d’autres anticorps monoclonaux anti-CD20 avant les 20 semaines précédant la sélection, avec rétablissement confirmé de la population de protéines CD20+ dans les limites de la normale, sont autorisés
5. Plasmaphérèse au cours des 12 semaines précédant la sélection
6. Indice de masse corporelle ≥ 40
7. Avoir participé à une étude clinique portant sur un médicament expérimental au cours des 12 semaines précédant la sélection ou des 5 demi-vies suivant la prise de la dernière dose du produit expérimental
8. Être actuellement sous dialyse ou être susceptible de nécessiter une dialyse pendant les 12 semaines de la période de traitement en aveugle prévue
9. Antécédents ou présence de toute forme de cancer au cours des 5 années précédant la sélection, à l’exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau ayant fait l’objet d’une ablation, et des cancers in situ, tels que cancer in situ du col utérin ou du sein, ayant fait l’objet d’une ablation ou d’une résection totale, et ne présentant aucun signe de récidive locale ou de métastase
10. Test de dépistage des virus VHB, VHC ou VIH positif. Les sujets ayant reçu un traitement hautement efficace du VHC et dont la charge virale a été négative pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement, seront considérés comme présentant un test de dépistage du VHC négatif
11. Maladie rénale associée à des troubles autres que la HSF (ex. néphropathie lupique, glomérulopathie à dépôts de C3, glomérulonéphrite proliférative, néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA, néphropathie de reflux, ablation chirurgicale segmentaire du rein, drépanocytose) étant active ou présentant un risque significatif de progression pendant l’étude
12. Troubles autres que ceux indiqués dans le critère d’inclusion 4 et associés aux lésions de HSF (ex. rein unique, ablation chirurgicale segmentaire du rein, drépanocytose, néphropathie diabétique, autres)
13. Tuberculose confirmée par un test de détection de l’interféron γ, un test d’intradermoréaction à la tuberculine avec dérivé protéinique purifié (DPP) ou une radiographie des poumons, réalisés lors de la sélection ou au cours des 6 semaines précédant la sélection
14. Maladie hépatique confirmée : taux d’ASAT, d’ALAT, de phosphatase alcaline > 3 × LSN, ou de bilirubine totale > 2 × LSN, ou INR > 1,5 × LSN lors de la mesure des valeurs de référence, avant l’administration, sauf si le traitement anticoagulant (ex. warfarine) explique l’élévation isolée de l’INR en l’absence d’autres anomalies importantes relatives aux enzymes hépatiques
15. Neuropathie périphérique cliniquement significative
16. Anomalies hématologiques : Hb < 8 g/dl, plaquettes < 50 000, NAN < 1000 cellules/μL lors de la mesure des valeurs de référence
17. ECG présentant des anomalies cliniquement significatives lors de la sélection (ex. intervalle QTcF supérieur à 450 ms)
18. Antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie, ou prise antérieure de lithium, pamidronate et interféron. L’usage récréatif de cannabis n’est pas exclu dans le cadre d’une consommation légale
19. Antécédents d’affections gastro-intestinales susceptibles d’interférer avec l’observance du traitement avec le médicament à l’étude (ex. gastroparésie sévère avec régurgitation des aliments ou des médicaments oraux)
20. Hypersensibilité connue au CCX140-B ou à des excipients des comprimés de CCX140-B (notamment cellulose microcristalline, amidon, crospovidone, stéarate de magnésium ou dioxyde de silicium)
21. Antécédents ou présence de troubles systémiques autres que la HSF nécessitant, ou risquant de nécessiter, la prise de glucocorticoïdes ou d’immunomodulateurs systémiques pendant l’étude ; la prise de glucocorticoïdes et d’immunomodulateurs à usage local ou en inhalation n’est pas exclue
22. Antécédents ou présence d’une maladie ou d’une affection médicale susceptible, selon l’investigateur, de faire courir au sujet un risque inacceptable s’il participe à l’étude
23. Prise d’inducteurs puissants du CYP3A4 ou d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex. bocéprévir, clarithromycine, conivaptan, indinavir, itraconazole, jus de pamplemousse, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine et voriconazole) au cours des deux semaines précédant la sélection
24. Prise de lithium ou d’interféron ; prise chronique d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (la prise intermittente d’AINS pour traiter les douleurs ou la fièvre est déconseillée, mais pas exclue) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy:
Change from baseline in urine protein:creatinine ratio (UPCR) at week 12
Safety:
• Subject incidence of treatment-emergent adverse events, adverse events leading to study
withdrawal, and serious adverse events;
• Change from baseline and shifts from baseline in all safety laboratory parameters;
• Change from baseline in vital signs;
• Change form baseline in score on the ACTG BPNST
• Clinically significant abnormal ECG findings
• Physical examinations |
Efficacité:
Variation par rapport aux valeurs de référence du rapport protéinurie/créatininurie (P/C) en semaine 12
Sécurité:
• Fréquence chez les sujets des événements indésirables apparus sous traitement, des événements indésirables entraînant le retrait de l’étude et des événements indésirables graves ;
• Variation et changements par rapport aux valeurs de référence de tous les paramètres biologiques de sécurité ;
• Variation par rapport aux valeurs de référence des paramètres vitaux ;
• Variation par rapport aux valeurs de référence du score de l’ACTG- BPNST ;
• Résultats des ECG traduisant une anomalie cliniquement significative ;
• Examens cliniques.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy:
Week 12, Week 24
Safety:
Day1, Week12, Week16, Week24, Week28 |
Efficacité:
Semaine 12, Semaine 14
Sécurité:
Jour 1, Semaine 12, Semaine 16, Semaine 24, Semaine 28 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
• Change from baseline in eGFR calculated by the CKD-EPI Cystatin C equation, CKD-EPI Creatinine equation, CKD-EPI Creatinine-Cystatin C equation and MDRD Creatinine equation assessed at Weeks 12 and 24
• Proportion of subjects achieving complete renal remission (UPCR 0.3 g/g: eGFR normal or not less than 20% below baseline) or partial remission (UPCR decreased by 50% from baseline; UPCR <3.5g/g; and eGFR normal or not less than 20% below baseline), assessed at Weeks 12 and 24. |
Efficacité:
• Variation par rapport aux valeurs de référence du DGFe calculé selon les équations CKD-EPI cystatine C, CKD-EPI créatinine, CKD-EPI créatinine-cystatine C et MDRD créatinine, les Semaines 12 et 24
• Proportion de sujets obtenant une rémission rénale complète (P/C 0,3 g/g ; DGFe normal ou étant inférieur aux valeurs de référence de 20 % minimum) ou une rémission partielle (baisse du P/C de 50 % par rapport aux valeurs de référence ; P/C < 3,5 g/g ; et DGFe normal ou étant inférieur aux valeurs de référence de 20 % minimum), évaluée les Semaines 12 et 24
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy: Weeks 12, Week 24 |
| Efficacité: Semaine 12, Semaine 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| New Zealand |
| Poland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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